Vereloome tüvirakkude siirdamine lastel

Autor: Ain Kaare, hematoloog, Tartu Ülikooli Kliinikum. Artikkel ilmus märtsi Lege Artises. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Lege Artist ja teisi meditsiiniajakirju saab tellida siit.

Esimene allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine teostati Eestis 1995. aastal, lastel alustati allogeense siirdamisega 1998. aastal. Oluliselt laienesid allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise kasutusvõimalused 2005. aastal, kui koostöös Soome Punase Risti tüvirakuregistriga osutus võimalikuks kasutada doonoritena ka vabatahtlikke registridoonoreid.

Vereloome tüvirakkude siirdamise ajalugu maailmas on vähem kui 70 aasta pikkune. Esimene tänapäevases mõistes vereloome tüvirakkude siirdamine teostati 1956. aastal, kuigi kirjeldusi luuüdi veenisisesest ülekandest leiab juba 1939. aastast ja võib-olla ka varasemast ajast. Esimesed vereloome tüvirakkude siirdamised olid määratud ebaõnnestumisele, kuna puudusid teadmised inimese koesobivuse antigeenidest (HLA), mis avastati alles 1960. aastate teises pooles. See oli ka eeldus 1968. aastal teostatud maailma esimeseks edukaks luuüdi siirdamiseks HLA-identselt sugulasdoonorilt – patsient oli kaasasündinud immuunpuuudulikkusega laps, doonor aga tema üheksa-aastane õde. Ajalooliselt kujuneski nii, et allogeensete siirdamisteni jõuti enne kui autoloogsete siirdamisteni.

2022. aastal teostati EBMT (European Group of Blood and Marrow Transplantation) andmetel Euroopas 46 143 vereloome tüvirakkude siirdamist, neist 5452 alla 18-aastastel patsientidel, 4130 olid allogeensed ja 1322 autoloogsed siirdamised.

Eestis on lastel teostatud autoloogsete vereloome tüvirakkude siirdamiste arv aastas kõikunud nullist kuni viieni, allogeensete siirdmiste arv nullist kuni üheteistkümneni.

Viimase viie aasta jooksul on Tartu Ülikooli Kliinikumis tehtud lastel 9 autoloogset ja 32 allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist. Allogeensete siirdamiste korral oli viiel juhul tegemist HLA-identse sugulasdoonoriga, 14 juhul registridoonoriga ja 13 juhul haploidentse siirdamisega. Kõige nooremad patsiendid ei olnud siirdamise ajaks veel jõudnud oma esimest sünnipäevagi ära pidada.

Autoloogne ja allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine

Vereloome tüvirakkude siirdamise osas tuleb eristada autoloogset ja allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist.

Autoloogse siirdamise korral kasutatakse patsiendi enda vereloome tüvirakke. Eelkõige leiab see meetod kasutamist haiguste korral, kus luuüdi ise ei ole haigusest haaratud. Laste puhul räägime siin ajukasvajatest, neuroblastoomist, erinevat tüüpi sarkoomidest, nefroblastoomist. Autoloogse siirdamise eelselt manustatakse patsiendile keemiaravi, mille eesmärk on hävitada selleks momendiks organismi veel allesjäänud vähirakud. Tänu vereloome tüvirakkude kasutamisele on võimalik keemiaravi annuseid suurendada ning mõningate ravimite korral on nende efektiivsus seda parem, mida suuremad on annused. Paraku annuste suurendamisel kasvavad ka ravimite kõrvaltoimed. Üks selline paratamatu kaastoime on toksilisus vereloomele – ravimite suurte annuste kasutamisel hävineb patsiendi vereloome, mida on siis võimalik taastada autoloogsete vereloome tüvirakkude ülekandega.

Kuigi allogeenne siirdamine erineb autoloogsest siirdamisest esmapilgul vaid vereloome tüvirakkude päritolu poolest, siis just tänu sellele, et kasutatakse doonorilt pärinevaid rakke, lisanduvad allogeense siirdamise korral aspektid, mida autoloogse siirdamisega ei kaasne. Allogeenset siirdamist kasutatakse enamasti haiguste korral, kus tegemist on luuüdi haarava haigusega – kas siis kasvajalise haigusega, nagu erinevat tüüpi leukeemiad, või luuüdi puudulikkuse sündroomid, nagu aplastiline aneemia. Laste puhul on üks näidustus ka mitmed erinevat tüüpi kaasasündinud haigused, nagu immuupuudulikkused või ainevahetushaigused.

Sarnaselt autoloogse siirdamisega eelneb ka allogeensele siirdamisele keemiaravi või kiiritusravi või nende kombinatsioon, millel on kolm eesmärki:

1. kasvajarakkude hävitamine;
2. oma vereloome hävitamine, et luua luuüdisse ruumi doonorirakkudele;
3. immunsupressioon vältimaks nii äratõukereaktsiooni kui ka transplantaat peremehe vastast reaktsiooni.

Siirdamiseelse ravi valik sõltub nii patsiendi diagnoosist, doonorist (sugulasdoonor, registridoonor või haploidentne doonor) kui ka vereloome tüvirakkude päritolust (luuüdist, perifeersest verest või nabaväädiverest pärinevad tüvirakud). Allogeense siirdamise eelne ravi võib kesta mõnest päevast kuni kahe nädalani. Kuna allogeense siirdamise korral kasutatakse doonorilt pärinevaid vereloome tüvirakke, siis enamasti peab siirdamisprotsessi edukaks läbiviimiseks kasutama lisaks keemia- ja/või kiiritusravile nii siirdamiseelselt kui siirdamisjärgselt immuunsupressiivseid ravimeid. Doonorilt pärinev vereloome tüvirakuprodukt sisaldab lisaks doonori tüvirakkudele ka hulgaliselt doonori immuunsüsteemi rakke, mis patsiendile ülekantuna on võimelised tuvastama võimalikke allesjäänud kasvajarakke ja need hävitama. Seda nimetatakse transplantaat leukeemia (kasvaja) vastaseks reaktsiooniks (efektiks).

Koesobivuse antigeenid

Allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise juures on väga oluline doonori ja retsipiendi koesobivusantigeenide omavaheline sobivus. Inimese koesobivuse antigeenid (ingl human leukocyte antigen, HLA) ehk peamise koesobivuskompleksi (ingl major histocomatibility complex, MCH) molekulid on valgulised markerid inimese rakkude pinnal. Nende ülesandeks on organismi sattunud võõra bioloogilise materjali äratundmine, immuunmehhanismide käivitmine ja reguleerimine. Eristatakse HLA I klassi (A, B, C) ja II klassi (DP, DQ, DR) antigeene. Inimesel on HLA I klassi antigeenid kõigi tuumaga rakkude pinnal, HLA II klassi antigeenid vaid nende immuunsüsteemi rakkude pinnal, mille ülesandeks on võõra antigeeni esitamine immuunsüsteemile. Neid rakke nimetatakse antigeeni esitavateks rakkudeks (ingl antigen presenting cell, APC).

Iga antigeeni esitava raku pinnal on kuus I klassi HLA antigeeni ja kuus II klassi antigeeni. HLA antigeene kodeerivad geenid asuvad inimesel kõik 6. kromosoomi lühikeses õlas. Tänu sellele, et kõik HLA antigeene kodeerivad geenid asuvad ühes kromosoomis, päranduvad need komplektis, mida nimetatakse haplotüübiks. Iga inimene pärib pool oma HLA-antigeenidest emalt ja pool isalt ehk siis ühe haplotüübi emalt ja teise isalt.

Kui doonor ja retsipient on pärinud emalt ja isalt sarnased haplotüübid, siis sellist doonorit nimetatakse HLA-identseks sugulasdoonoriks. Ka registridoonori otsingul püütakse patsiendile leida võimalikult sobiv doonor, reeglina on kriteeriumiks sobivus HLA A, B, C, DR ja DQ lookustes, siis on nn 10/10 sobiv doonor.

Haploidentseks doonoriks nimetatakse doonorit, kellel on retsipiendiga üks haplotüüpidest sarnane, kuid teine haplotüüp erinev.

Doonori valimine ja tüvirakkude kogumine

Allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise korral on enamasti kõige parem doonor HLA-identne sugulasdoonor, reeglina patsiendi õde või vend, kuid tõenäosus, et õde või vend sobib doonoriks, on vaid 25%.

Kui sobivat HLA-identset doonorit perekonnas ei leidu, siis on järgmine valik registridoonor. Maailma erinevates doonoriregistrites on üle 41 miljoni vabatahtliku doonori, kuid ka sellest doonorite hulgast ei pruugi alati sobivat doonorit leida.

Kolmas võimalus on kasutada haploidentset doonorit, st doonorit, kes oma koesobivuselt sobib 50% ulatuses retsipiendile. Sellised doonorid on oma lastele vanemad ja vastupidi ning teataval juhtudel ka õed-vennad omavahel. Haploidentset doonorit kasutatakse juhtudel, kus HLA-identset sugulast või registridoonorit ei leita, puudub piisav ajaressurss registridoonori otsinguks või kui tegemist on kordussiirdamisega samal patsiendil.

Vereloome tüvirakkude kogumiseks on kolm erinevat võimalust: mobiliseerides neid ravimitega perifeersesse verre ning sealt neid afereesi teel kogudes (perifeerse vere vereloome tüvirakud), tagumisest ülemisest niudeluuharjast aspireerides (luuüdi tüvirakud) või platsentaar- ja nabaväädiverest kogudes.

Siirdamise meetod – kas autoloogne või allogeenne –, doonori valik ja vereloome tüvirakkude kogumise allikas sõltuvad paljudest erinevatest faktoritest, nagu patsiendi diagnoos, vanus või see, mitmenda siirdamisega on tegemist.

Vereloome tüvirakkude siirdamise tüsistused

Vereloome tüvirakkude siirdamine võimaldab tervistumise väga paljudele patsientidele, kuid paraku – nagu iga siirdamine – on ka vereloome tüvirakkude siirdamine seotud riskidega. Mida agressiivsem on ravitav haigus, seda agressiivsemaid ravimeetodeid tuleb raviks kasutada, ning mida agressiivsem on ravi, seda sagedasemad on paraku ka ravi kõrvaltoimed. Siirdamiste korral tuleb arvestada ka aspektiga, et raviks kasutatakse võõrast bioloogilist materjali.

Vereloome tüvirakkude siirdamise võimalikud tüsistused on seotud ühelt poolt haiguse raviks kasutatava keemia- ja/või kiiritusravi toksilise toimega, teiseks on suurem komplikatsioonide allikas haiguse ja ravi foonil kujunenud vastupanuvõime vähenemisest tingitud erinevad infektsioonid – nii viirus-, bakteriaalsed kui ka seeninfektsioonid. Kolmas komplikatsioonide allikas on transplantaat peremehe vastane haigus (reaktsioon), mis tuleneb doonori ja patsiendi rakkude vahelisest immunoloogilisest sobimatusest. Kuigi siirdamiseelselt püütakse patsiendile leida parim sobiv doonor, ei suuda sobivusproovid siiski kõiki probleeme ära hoida. Transplantaat peremehe vastase reaktsiooni korral tunnistavad koos vereloome tüvirakkudega ülekantavad doonori T-lümfotsüüdid patsiendi organismi võõraks ning püüavad seda kahjustada. Samas on need ülekantavad doonori T-lümfotsüüdid vajalikud võimalike keemiaravi üle elanud kasvajarakkude hävitamiseks (nn transplantaat leukeemia vastane efekt).

Kindlasti peab mainima, et vereloome tüvirakkude siirdamine ei ole imemeetod ning kahjuks on olemas tõenäosus, et haigus siirdamise järgselt retsidiveerub. Vaatamata eeltoodud kõrvaltoimetele ja retsidiveerumisvõimalusele suudetakse väga paljudel juhtudel haiguse kulgu positiivselt mõjutada ning mõnede haigustega, nagu aplastiline aneemia, on patsientide pikaajaline siirdamisjärgne elumus üle 90%, st need patsiendid on oma haigusest lõplikult paranenud. Ägedate leukeemiate korral on pikaajaline elumus 60–70% juures.

Kokkuvõtteks

Vereloome tüvirakkude siirdamine on väga kiiresti arenev valdkond. Viimastel aastatel on Tartu Ülikooli Kliinikumi ravimeetodite hulka jõudnud meetod, kus haploidentse doonori kasutamisel eemaldatakse vereloome tüvirakuproduktist αβ T-lümfotsüüdid ja B-lümfotsüüdid kui võimalikud komplikatsioonide tekitajad (vastavalt transplantaat peremehe vastane haigus ja siirdamisjärgsed lümfoproliferatiivsed haigused), kuid alles jäetakse vereloome tüvirakud, mis taastavad hävitatud vereloome, ja γδ T-lümfotsüüdid, mis taastavad organismi infektsioonide vastase immuunsuse. Teise viimase aja olulise sammuna võib nimetada kogu keha kiirituse kasutuselevõttu siirdamiseelse konditsioneeriva ravi osana.

Vereloome tüvirakkude siirdamisega on väga tihedalt seotud mitmed uued arenevad ravimeetodid, nagu rakuravi ja geeniteraapia. Paljulubavaid tulemusi saadakse CAR-T rakuravi kasutamisel ägeda lümfoblastleukeemia ravis. Ja muidugi on arenemas geeniravi, kus patsiendi enda tüvirakku sisestatakse mittefunktsioneeriva geeni asemel funktsioneeriv geenikoopia, mille tulemusel organism on võimeline tootma valku, mille süntees mittefunktsioneeriva geeni tõttu puudus.