VASTULAUSE | Rinnavähi polügeenne riskiskoor on hea haigestumusriski hindava võimega ja kliiniliselt kasulik

Autorid: Peeter Padrik, onkoloog; Siim Sõber, PhD, molekulaarne biomeditsiin

Kommentaar Med24-s ilmunud artiklile “Polügeensed riskiskoorid ei ole haigestumuse ennustamisel kuigi täpsed”. Originaalartikkel: Hingorani AD, et al. Performance of polygenic risk scores in screening, prediction, and risk stratification: secondary analysis of data in the Polygenic Score Catalog. BMJ Med. 2023 Oct 17;2(1):e000554. doi: 10.1136/bmjmed-2023-000554.

Kokkuvõte:

• Nimetatud artikli analüüsi põhjal välja toodud järelduste üldistus pole õige, sest on analüüsinud ühest küljest kõiki polügeenseid riskiskoore korraga, teisalt konkreetsete näidete korral teinud seda aga ebakorrektse loogikaga.
• Rinnavähi polügeenne riskiskoor omab ka artiklis avaldatud numbriliste riskieristusvõimete korral kliinilist kasulikkust.
• Erinevate polügeensete riskiskooride toimivust ja kliinilist kasulikkust on vajalik vaadelda iga haiguse kontekstis eraldi.

Viidatud artiklis toodud käsitlus pole uus, kuivõrd see on avaldatud MedRxiv-s juba detsembris 2022: doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.18.22271049. Artikkel on saanud tõsist kriitikat mitmetelt valdkonna ekspertidelt ja ka meie oleme kirjutanud sellele vastuse, mis on samas ajakirjas ka publitseeritud (https://bmjmedicine.bmj.com/content/2/1/e000554.responses). Oluline on ka, et praegu meedias välja toodud info ei põhine mitte otseselt artiklil, kuivõrd artiklit saatval pressiteatel.

Artikli autorid analüüsisid Polügeensete Skooride Kataloogi (PGS kataloog) andmete põhjal korraga 926 polügeense riskiskoori (PRS) jõudluse näitajaid 310 haiguse kohta (1). PRS-de potentsiaalse kliinilise mõju hindamiseks on vajalik analüüsida aga iga haigust eraldi selle spetsiifilises kliinilises kontekstis. Autorid vaatlevad südame-veresoonkonna haigust ja rinnavähki illustreerivate näidetena, kuid mitte praeguste reaalsete ennetus- ja sõeluuringute näitajate kontekstis.

Prof Michael Inouye ja kaasprofessor Sam Lambert, Cambridge'i Ülikoolist (mõlemad on PGS kataloogi juhtautorid, mida käesolevas uuringus kasutati), on toonud välja (https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-on-polygenic-risk-scores-and-their-performance-in-screening-prediction-and-risk-stratification/):

"Üks asi on PGS kataloogist selge: polügeensetel skooridel on potentsiaalsed kasutegurid mitmesugustes kliinilistes kasutusjuhtudes, seda on näidanud sajad uurimisrühmade artiklid üle kogu maailma. Praegune artikkel käsitleb üldiselt PRS kasutamist kitsalt, näiteks hinnates PRS piiratud kasu rinnavähi korral kahetasemelises sõeluuringus, kus sõeluuring toimub üks kord. Paljud teised uuringud kasutavad PRS paindlikumalt, näiteks need, mis varieerivad vähisõeluuringute intervalli ja sõeluuringute alustamise vanust, näitavad potentsiaalseid rahvatervise eeliseid ja tõepoolest ka PRS kulutõhusust. Sarnaseid tulemusi on nähtud ka südame-veresoonkonna haiguste puhul. Arvestades ulatuslikku kirjandust PRS kohta, tundub nüüd, et on piisavalt tõenduspõhisust PRS translatsiooniuuringute, sealhulgas pragmaatiliste uuringute laiendamiseks."

Toome välja peamised artikli andmete interpretatsiooni probleemid. Üks peamisi on asjaolu, et autorid hindavad PRS juba tekkinud haiguste diagnostikaks mõeldud meetodite parameetrite järgi lähtudes diagnostilistele testidele kehtivatest ootustest. PRS ei ole mõeldud aga olemasolevate haiguste diagnoosimiseks, vaid tulevaste haigusriskide täpsustamiseks. PRS ei määratle kunagi, kas konkreetne indiviid haigestub kindlasti või ei haigestu kindlasti. Lihtsustatult, näiteks kui haiguse tekkimise tõenäosuseks PRS-i abil hinnatakse tulevikus 10% (mis võib olla keskmise riskiga võrreldes väga kõrge) on ilmne, et traditsiooniliste diagnostilisetele testidele kehtivate toimivusparameetrite alusel oleks sellise hinnangu valepositiivsuse määr 90%. Ometi on paljude haiguste puhul tegemist kliiniliselt olulise riskiga, mis vajaks tuvastamise korral kindlasti ennetavat sekkumist. PRS hindabki tõenäosusi selleks, et neid kasutada diagnostiliste ennetusuuringute (näiteks mammograafia rinnavähi korral) teostamise efektiivsuse suurendamiseks koos teiste riskifaktoritega. Seetõttu on ka artikli pressiteates sisalduv hinnang oluliselt eksitav (“Leiti, et keskmiselt suudavad riskiskoorid üles leida vaid 11% inimestest, kes haigestuvad, samas kui 5% haigestunutest jäävad riskiskoori põhjal tähelepanuta”). Selgitamata, et PRS ei diagnoosi juba esinevat haigust, vaid eristavad haigestumise riske.

Toome välja tausta rinnavähi ja selle sõeluuringu näitel. Enamik riike teostab praegu rinnavähi sõeluuringut 50-70 aastastele naistele, kasutades seega riskifaktoritena vaid sugu (naine) ja vanust. Üks praeguste sõeluuringute alusanalüüse, Ühendkuningriigi sõltumatu ekspertpaneel rinnavähi sõeluuringuks tõi enda analüüsi põhjal välja, et sõeluuringust tulenev suhteline suremusriski vähenemine oli 20% (2). Alates vanuses 50 sõeluuringule kutsutud 10 000 naise puhul diagnoositakse 20 aasta jooksul 681 vähijuhtu, millest 129 on ülediagnoosid (kasvajad, mis ei avalduks kliiniliselt) ja 43 rinnavähi surma ennetatakse (2). Seega, analoogiana pahatahtlikult interpreteerides võiksime öelda, et suur enamik naisi sõelutakse ilma igasuguse kasuta, kuid kahjudega (ülediagnostika, valepositiivsus, sõeluuringu kulud). Teisest küljest diagnoositakse 18% rinnavähi juhtudest naistel, kes on nooremad kui 50 aastat, need naised ei jõuagi praegu kunagi rinnavähi suremust vähendavale sõeluuringule (3). Lahendusena sellele dilemmale ongi välja pakutud individuaalsetel riskidel põhinev sõeluuring, milles aga on PRS-il riskifaktorina oluline roll (4, 5).

Artikli autorid mudeldavad rinnavähi sõeluuringuks geneerilist 313 üksiknukleotiidi sisaldavat PRS, tuues samas välja PRS selge riski eristava võime. Polügeenne riskiskoor ei jaga indiviide kindlatesse riskigruppidesse, vaid jagab nad riski alusel nn. normaaljaotuse ehk Gaussi kõverale, kus hinnangute andmiseks kasutatakse protsentiile riskitaseme alusel.

Autorite andmed artiklist, mis tegelikult näitavad väga selgeid riskierisusi: keskmine 50 aastase naise risk haigestuda rinnavähki järgmise 10 aasta jooksul on 1:41, samas PRS alusel erinevatel riskitasemetel on see 2,5-ndal, 25-ndal, 75-ndal ja 97,5-ndal riskiprotsentiilil vastavalt 1:91, 1:56, 1:34 ja 1:21 (1). 40-aastastel naistel on sama riskjaotus vastavalt: 1:142, 1:88, 1:53 ja 1:33. Siit on selgelt näha, et osadel 40 aastastel naistel ületab rinnavähi risk 50 aastaste naiste keskmise riski. Miks ei peaks neile võimaldama võrdsusprintsiibi alusel rinnavähi sõeluuringut?

Või teisiti, jagades naised rinnavähi riski alusel viide võrdsesse gruppi, kirjeldavad autorid järgmisi riskierisusi gruppide kaupa, tõenäosus rinnavähi tekkeks 10-aasta jooksul: 1:72, 1:53, 1:44, 1:36 ja 1:26 (1). Seega, selged riskieristused on olemas, aga tõesti ei saa öelda, et osadel naistel oleks risk null ja teistel 1:1 või nende lähedane.

Edasi on autorid mudeldanud PRS toimimist sõeluuringus, tehes seda aga ainult kõrgeima riskiga 2,5% naiste jaoks, rõhutades, et selles rühmas avastatakse ainult väike osa vähijuhtudest (6%). Tegelikult ei ole see valik adekvaatne, sest rinnavähi PRS tuvastab 40-aastaselt 16% naistest, kellel on selles vanuses kõrgem vähirisk kui on keskmine risk 50-aastaselt (6). Ja 45-aastaselt on 40%-l naistest PRS risk kõrgem kui keskmine 10-aasta tõenäosus 50-aastaselt. See laiem riski stratifitseerimine sõeluuringute jaoks annab palju laialdasema kliinilise mõju varasemaks avastamiseks kui ainult modelleeritud 2,5% naiste kaasamise korral.

Autorid väidavad edasi, et mammograafia vanuse alampiiri vähendamine kõigile naistele ilma nende PRS-i määramata võib olla mõistlikum. See lähenemine muudab aga sõeluuringud veelgi ebatäpsemaks, kaasa arvatud oluliselt tõusnud sõeluuringutega seotud kulud ja negatiivsed mõjud. Põhjalikult on modelleeritud antud aspekti Ameerika Ühendriikide andmete põhjal, kus on näidatud, et sõeluuringu laiendamine ühtlaselt kõigile alla 50 aastastele naistele alates vanusest 40 suurendab küll diagnoositud vähijuhtude arvu, kuid suureneb märkimisväärselt ka vajalike mammograafiate arv koos kuludega, ülediagnostika ja valepositiivsete leidude hulk (7). Analüüs näitab, et efektiivne on sõeluuringut laiendada noorematele naistel just riskihinnangute põhjal, kasutades selleks PRS ja perekondlikku vähianamneesi (7).

Eestis on rinnavähi riskipõhise sõeluuringu mõju ja kulutõhusus avaldatud estPerMed I kliinilise juhtprojekti tulemustes ning käimas on EIT Health BRIGHT projekti Eesti haru lõppanalüüs (8).

Lisaks sõeluuringule on tänaseks paljud uuringud näidanud rinnavähi PRS riskihinnangute mõju perekondliku vähianamneesiga naiste nõustamisel, parandades riskide hindamise täpsust ja ennetusmeetmete planeerimist neil naistel, kel ei esine pärilikke üksikgeenide haigusseoselisi variante kui ka neil, kel need on diagnoositud (9-18).

Rinnavähi PRS-l on selge võime eristada individuaalseid rinnavähi riske ja teostada stratifitseerimist populatsioonides, omades kliinilist kasulikkust riskipõhise rinnavähi ennetamise ja sõeluuringute jaoks. PRS toimivust teiste haiguste korral tuleb käsitleda nende ennetuse ja teiste riskifaktorite kliinilises kontekstis.

Kirjanduse viited:

1. Hingorani AD, Gratton J, Finan C, Schmidt AF, Patel R, Sofat R, et al. Performance of polygenic risk scores in screening, prediction, and risk stratification: secondary analysis of data in the Polygenic Score Catalog. BMJ Medicine. 2023;2(1):e000554.

2. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet (London, England). 2012.

3. Cancer Research UK. Breast cancer statistics. [Available from: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/breast-cancer/incidence.

4. Pashayan N, Antoniou AC, Ivanus U, Esserman LJ, Easton DF, French D, et al. Personalized early detection and prevention of breast cancer: ENVISION consensus statement. Nature reviews Clinical oncology. 2020;17(11):687-705.

5. Wolfson M, Gribble S, Pashayan N, Easton DF, Antoniou AC, Lee A, et al. Potential of polygenic risk scores for improving population estimates of women's breast cancer genetic risks. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2021;23(11):2114-21.

6. Padrik P, Puustusmaa M, Tõnisson N, Kolk B, Saar R, Padrik A, et al. Implementation of Risk-Stratified Breast Cancer Prevention With a Polygenic Risk Score Test in Clinical Practice. Breast Cancer (Auckl). 2023;17:11782234231205700.

7. van den Broek JJ, Schechter CB, van Ravesteyn NT, Janssens A, Wolfson MC, Trentham-Dietz A, et al. Personalizing Breast Cancer Screening Based on Polygenic Risk and Family History. J Natl Cancer Inst. 2021;113(4):434-42.

8. Personaalmeditsiini kliinilised juhtprojektid rinnavähi ja südame-veresoonkonnahaiguste täppisennetuses. https://www.etag.ee/wp-content/uploads/2021/07/Lõpparuanne.pdf [

9. Sawyer S, Mitchell G, McKinley J, Chenevix-Trench G, Beesley J, Chen XQ, et al. A role for common genomic variants in the assessment of familial breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(35):4330-6.

10. Lakeman IMM, Rodriguez-Girondo MDM, Lee A, Celosse N, Braspenning ME, van Engelen K, et al. Clinical applicability of the Polygenic Risk Score for breast cancer risk prediction in familial cases. J Med Genet. 2022.

11. Dite GS, MacInnis RJ, Bickerstaffe A, Dowty JG, Allman R, Apicella C, et al. Breast Cancer Risk Prediction Using Clinical Models and 77 Independent Risk-Associated SNPs for Women Aged Under 50 Years: Australian Breast Cancer Family Registry. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(2):359-65.

12. Bahcall O. Common variation and heritability estimates for breast, ovarian and prostate cancers. Nature genetics. 2013.

13. Evans DG, Brentnall A, Byers H, Harkness E, Stavrinos P, Howell A, et al. The impact of a panel of 18 SNPs on breast cancer risk in women attending a UK familial screening clinic: a case-control study. J Med Genet. 2017;54(2):111-3.

14. Stiller S, Drukewitz S, Lehmann K, Hentschel J, Strehlow V. Clinical Impact of Polygenic Risk Score for Breast Cancer Risk Prediction in 382 Individuals with Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. Cancers (Basel). 2023;15(15).

15. Kuchenbaecker KB, McGuffog L, Barrowdale D, Lee A, Soucy P, Dennis J, et al. Evaluation of Polygenic Risk Scores for Breast and Ovarian Cancer Risk Prediction in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. J Natl Cancer Inst. 2017;109(7).

16. Fahed AC, Wang M, Homburger JR, Patel AP, Bick AG, Neben CL, et al. Polygenic background modifies penetrance of monogenic variants for tier 1 genomic conditions. Nat Commun. 2020;11(1):3635.

17. Gallagher S, Hughes E, Wagner S, Tshiaba P, Rosenthal E, Roa BB, et al. Association of a Polygenic Risk Score With Breast Cancer Among Women Carriers of High- and Moderate-Risk Breast Cancer Genes. JAMA Netw Open. 2020;3(7):e208501.

18. Gao C, Polley EC, Hart SN, Huang H, Hu C, Gnanaolivu R, et al. Risk of Breast Cancer Among Carriers of Pathogenic Variants in Breast Cancer Predisposition Genes Varies by Polygenic Risk Score. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2021;39(23):2564-73.