Uus avastus: keha-aju telg, mis reguleerib kehas põletikuprotsesse

Teadlaste väitel on nad hiirtel leidnud reguleerimiskeskuse ajus, mis kontrollib põletikku ja organismi immuunvastust. Tegemist on täiesti uue kihiga imetajate bioloogias, millest varem ei teatud ja süsteemi avastamist nimetatakse lausa musta luige laadseks sündmuseks („must luik“ on metafoor sündmuse kohta, mis on üllatav ja omab olulist mõju või muudab asjade kulgu ettenägematus suunas).

Põletik on üks keskseid organismi kaitsemehhanisme, immuunsüsteemi hästi koordineeritud töö aitab tagada organismi tervise ja ellujäämise. Aju on kogu organismi talitluse keskne juht, kuid selle roll põletiku ja immuunsüsteemi töö reguleerimises on seni olnud väga ähmane. Varasematest töödest on teada, et uitnärvi elektristimulatsioon võib leevendada põletikureaktsiooni ja on veel teada mitmeid potentsiaalseid radasid, mis seostavad aju immuunrakkudega.

Nüüd leiti uus närvivõrgustik ajus, mis saab alguse ajutüves paiknevast solitraartrakti kaudaalsest tuumast (STKT). Kui sealt lähtuvad neuronid aktiveeruvad või aktiveeruvad mittekoordineeritult, tagab see tasakaalustatud või düsreguleeritud immuunvastuse ja põletikureaktsiooni. STKT on esimene oluline peatuspunkt ajus, kuhu jõuab südame-veresoonkonnast ja seedetraktist uitnärvi kaudu saabuv info. Kui immuunrakud kuskil kehas aktiveeruvad, olgu siis põletiku või vigastuse tõttu, viib uitnärv sellekohase info STKT-sse. STKT-s töödeldakse infot ja seejärel saadetakse kehasse tagasi juhised, kuidas edasi talitada ja millise intensiivsusega põletikureaktsioon järgnema peaks.

Eksperimentaalses uuringus manustati hiirtele intraperitoneaalse süstena lipopolüsahhariidi (LPS), gramnegatiivsete bakterite välismembraani molekuli, mis on klassikaline kaasasündinud immuunsüsteemi vahendatud põletikureaktsiooni käivitaja. Kontrollhiirtele süstiti kõhuõõnde füsioloogilist lahust. Hiirtele LPS süstimise tagajärjel käivitus ootuspäraselt immuunvastus ja seejärel aktiveeriti STKT neuronid.

Järgmiseks oletati, et STKT neuronite blokeerimine nii, et need ei saaks uitnärvi vahendusel infot kehas toimuva põletikureaktsiooni kohta, mõjutaks immuunvastust. Tõepoolest oligi nii, et neuronite inhibeerimine tõi kaasa põletikuliste tsütokiinide taseme dramaatilise suurenemise ja samaaegselt põletikuvastaste reaktsioonide vähenemise. Põletikku soodustavate tsütokiinide tase blokeeritud STKT neuronitega loomadel oli kolm korda (300%) kõrgem võrreldes hiirtega, kellel oli küll põletik esile kutsutud, kuid kelle STKT neuronitel lasti normaalselt töötada. Samal ajal oli inhibeeritud närviülekandega hiirtel 140 korda madalam põletikuvastast mõju omavate tsütokiinide tase. Teisisõnu – kui aju ei saanud uitnärvi kaudu infot kehas toimuvate immuunreaktsioonide kohta, tõi see kaasa täiesti kontrollimatu amokki jooksva põletikureaktsiooni.

Näib, et solitaartrakti kaudaalne tuum toimib kui perifeersete immuunreaktsoonide homöostaasi neuraalne kontrollikeskus. Uitnärvi on pikalt immuunsüsteemi tööks kriitilise tähtsusega komponendiks peetud. Uitnärvi kaudu info edastamise blokeerimine ja sellele järgnev kontrollimatu põletikureaktsioon kinnitab uitnärvi olulist rolli immuunsüsteemi töö reguleerimisel.

Järgmises eksperimendis püüti STKT neuroneid kunstlikult aktiveerida, et teada saada selle mõju immuunsüsteemile. Vastupidiselt eeltoodule tõi nende neuronite aktivatsioon kaasa 70% võrra väiksema proinflammatoorsete ja kümme korda kontrollidest suuremad põletikuvastaste tsütokiinide tasemed. Seega on STKT mõju immuunsüsteemile kahesuunaline. Põletikku soodustavad ja põletikku vaigistavad tsütokiinid aktiveerivad uitnärvis kaks erinevat sensoorsete neuronite populatsiooni, mis omavahel ei kattu.

On oluline märkida, et käesolevas uuringus keskenduti kaasasündinud immuunsüsteemile ja adaptiivne immuunsüsteem jäeti puutumata. Kaasasündinud immuunsüsteem loob eeldused selleks, et omandatud immuunsüsteemi komponendid saaksid normaalselt töötada, patogeeni ära tunda ja spetsiifilise immuunvastuse ja immuunmälu kujundada.

Teadlased ei piirdunud ainult neuronite sisse-välja lülitamisega, vaid püüdsid seda erineval viisil moduleerida. Seeläbi õnnestus hiirtel düsreguleeritud immuunsüsteemi töö uuesti tasakaalu viia.

Ühes katses hiirte STKT neuronid kunstlikult aktiveeriti ja seejärel süstiti loomadele letaalne LPS doos. Intensiivsest immuunsüsteemi proovilepanekust hoolimata jäi 90% loomadest ellu.

Ühes katses süstiti hiirtele dekstraansulfaatnaatriumi, et indutseerida loomadel põletikulisele soolehaigusele sarnase koliidi teke. Kui tavalistel kontrollgrupi hiirtel ootuspäraselt kujuneski koliit, siis kunstlikult aktiveeritud STKT neuronitega loomad olid haiguse kujunemise eest kaitstud, neil ei tekkinud olulist soolekahjustust, peitverd ega põletikuliste tsütokiinide taseme tõusu.

Keha-aju telje täpsema funktsioneerimise kirjeldamiseks viidi läbi veel rida erinevaid katseid, näiteks erinevate tsütokiinide tootmise suhtes geenmuundatud hiirtega, vagotoomia läbi teinud hiirtega jpm. Kõigi eksperimentide kokkuvõttena selgus, et just immuunsüsteemi poolt toodetud tsütokiinid vahendavad uitnärvi ja aju aktivatsiooni, mitte näiteks LPS kuidagi otse. Kirjeldatud võrgustik moduleerib erinevate neuronipopulatsioonide vahendusel nii põletikku soodustavate kui vaigistavate tsütokiinide tootmise intensiivsust, tagades seeläbi immuunsüsteemi tasakaalustatud töö. Selle süsteemi vaigistamine toob kaasa kontrollimatult üles reguleeritud põletikuvastuse ja vaigistatud põletikuvastaste tsütokiinide töö. Sama süsteemi intensiivsuse kunstlik suurendamine osutus aga võimsaks põletiku pärssijaks ja põletikuvastaste tsütokiinide tootmise suurendajaks. Võib oletada, et proinflammatoorseid ja põletikuvastaseid tsütokiine reguleerivad neuronite liinid STKT tasemel kuidagi omavahel suhtlevad ja oma tegevust koordineerivad, kuid seda käesolevas uuringus välja ei selgitatud.

Tuleb muidugi arvestada, et uuringud tehti kõik hiirtel, mitte inimestel, ja erinevate loomaliikide ajud on erinevad. Käesoleva töö tulemusi on vaja korrata ja täpsustada juba teistes uuringutes, samuti on huvitav teada saada, kuidas sama süsteem inimestel toimib. Avastuse potentsiaal on aga väga suur näiteks erinevate autoimmuunhaiguste või viirusjärgsete immuunsüsteemi düsregulatsiooniga kulgevate seisundite puhul.

Jin H, et al. A body–brain circuit that regulates body inflammatory responses. Nature. 2024 May 1. doi: 10.1038/s41586-024-07469-y.