Uuring: kuidas on skisofreenia seotud autoimmuunsusega?

Skisofreenia on elukestev haigus, mille tuumaks on reaalsuse tunnetamise häirumine. Skisofreenia korral võivad esineda hallutsinatsioonid, meelepetted, äärmiselt korrastamatu mõtlemine ja käitumine, mis häirib igapäevast toimetulekut. Skisofreenia sümptomid on väga varieeruvad ja ravivastus niisamuti. Paljudel patsientidel esineb tänapäevase ravi suhtes resistentseid sümptomeid, seega on haiguse mehhanismide täpsem mõistmine ja uute ravivõimaluste leidmine väga oluline.

Skisofreeniaga patsientide genoomianalüüsidega on leitud skisofreeniaga seotud geenid ja nende kodeeritud riskimolekulid. Üks neist on neureksiin 1α. Varasemates katsetes neureksiin 1α knockout hiirtega (hiired, kellel neureksiin 1α valku kodeeriv geen on välja lülitatud) on leitud muutusi ajurakkude elektrilises aktiivsuses, muutusi sotsiaalses käitumises ja kognitiivsete funktsioonide halvenemist (1). Seosed skisofreenia ja autoimmuunsuse vahel on veel ebaselged.

Sünaptilised valgud on neuronite ühenduskohtades ehk sünapsites paiknevad valgud, mille peamisteks ülesanneteks on neurotransmitterite vabanemise regulatsioon ja osalemine neuronite varases arengus. Koos traditsiooniliste sünaptilise ülekande mehhanismidega on sünaptilistel adhesioonivalkudel oluline roll rakkudevahelises kommunikatsioonis. Sünapsivalkude ja nende retseptorite uurimine võib aidata mõista närvisüsteemi arengut, plastilisust ja haigusi. Praeguseks on leitud muutusi sünapsivalkude ekspressioonis selliste haiguste korral nagu ajuisheemia ja hüpoksia, Alzheimeri tõbi, prioonhaigused ja epilepsia. Neureksiin 1α on sage adhesioonivalk, mida ekspresseerib presünaptiline rakk ja mis seondub postsünaptilise raku neuroligiinidega.

Jaapanis (2) leiti 387 skisofreeniaga patsiendist 2% seerumis neureksiin 1α vastu suunatud autoantikehi. Samu autoantikehi ei leitud mitte ühelgi 362 kontrollil. Kaheksast autoantikehadega patsiendist kuuel olid samad antikehad ka liikvoris, ülejäänute liikvorit analüüsideks ei saadud.

Seejärel võeti skisofreeniaga patsientidelt kogutud autoantikehi ja süstiti neid hiirte liikvorisse. Hiirtel neureksiin 1α ja neuroligiinide seondumise takistamine autoantikehade poolt põhjustas ajus väiksema arvu sünapsite teket ja skisofreeniaga seotud käitumisi nagu vähenenud võõraste hiirtega suhtlemine ja halvemad kognitiivsed funktsioonid. Autoantikehad vähendasid hiire frontaalkorteksis postsünaptilist elektrilist erutussignaali. Pärast autoantikehade süstimist ei muutunud hiirte motoorne aktiivsus, ärevus (seda peegeldab hiirte käitumine suures avatud ruumis), haistmismeel ja nad ei olnud kuidagi silmapaistvalt agressiivsed.

Seega näib, et osal skisofreeniaga patsientidest esinevad neureksiin 1α vastu suunatud autoantikehad ja need võivad põhjustada skisofreeniaga seotud muutusi hiirte käitumises. Antikehade suhtes positiivsetelt patsientidelt autoantikehade eemaldamine võib tulevikus olla üks terapeutiline sihtmärk.

Uuring omandab veel huvitavamad toonid koos 1. juunil ajalehes The Washington Post ilmunud looga (3), kus kirjeldatakse kaht edukat skisofreenia sümptomite paranemist pärast autoimmuunsete protsesside vaigistamist. Üks patsientidest oli katatoonilises seisundis olnud 20 aastat, teine haigestus auditoorsete meelepetete ja luuludega üheksa-aastaselt ja oli diagnoosi saamise hetkeks 20-aastane. Mõlemal ei allunud sümtomid konventsionaalsele ravile ja mõlemal diagnoositi lõpuks luupusest tingitud neuropsühhiaatriline haigestumine.

Pärast ravi kortikosteroidide, tsüklofosfamiidi ja rituksimabiga tekkis mõlema patsiendi seisundis märkimisväärne paranemine, esimene elab rehabilitatsiooniasutuses ja teine elab kodus tavalist elu ja püüab oma kaotatud aastaid tasa teha.

Allikad:

1. Etherton MR, et al. Mouse neurexin-1alpha deletion causes correlated electrophysiological and behavioral changes consistent with cognitive impairments. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Oct 20;106(42):17998-8003. doi: 10.1073/pnas.0910297106.
2. Shiwaku H, et al. Analyzing schizophrenia-related phenotypes in mice caused by autoantibodies against NRXN1α in schizophrenia. Brain Behav Immun. 2023 Mar 31;111:32-45. doi: 10.1016/j.bbi.2023.03.028.
3. Sima R. A catatonic woman awakened after 20 years. Her story may change psychiatry. The Washington Post. 2023 Jun 1.