Uued suunad psühhiaatrilises ravis – psühhedeelikumide kasutamise võimalused psühhiaatrias

Autor: Viljar Veede, psühhiaater, Põhja-Eesti Regionaalhaigla, Confido Meditsiinikeskus

Klassikaliste psühhedeelsete (hallutsinogeensete) ainete, eelkõige lüsergiinhappe dietüülamiidi (LSD), psilotsübiini ja meskaliini kasutamise võimalusi psühhiaatrilise ravi kontekstis uuriti 1950.–1960. aastatel laiaulatuslikult kuni ajani, mil need ained liigitati 1967. aastal ÜRO psühhotroopsete ainete konventsiooni otsusega keelatud ainete nimekirja. Psühhedeelikumide teaduslik uurimine katkes pea täielikult mitmeks aastakümneks, aga sajandivahetusest alates on uuringute arv tasapisi, kuid pidevalt kasvanud.

Praeguseks on juba aastaid nii psühhiaatriaalases teaduskirjanduses kui ka meedias räägitud „psühhedeelikumide renessansist“ ja nende võimalikust revolutsioonilisest mõjust psühhiaatrilisele ravile (1). Artikkel annab lühiülevaate psühhedeelikumide kasutamise ajaloost ja tänapäevastest uurimissuundadest.

Ajaloost

Taimset päritolu hallutsinogeenide, nagu meskaliini sisaldavate kaktuste (nt Lophophora williamsii ehkpeyote ja Echinopsis pachanoi ehk San Pedro kaktus), psilotsübiini sisaldavate seente (nt Psilocybe cubensis ja Psilocybe semilanceata) ja ayahuasca (Banisteriopsis caapi ja Psychotria viridis’etaimede segu) traditsiooniline meditsiiniline kasutamine ulatub aastatuhandete taha (2). Läänemaailmale said n-ö klassikalised psühhedeelikumid tuntuks esimest korda 1897. aastal, mil Saksamaa farmakoloog Arthur Heffter isoleeris peyote kaktusest meskaliini. Tõenäoliselt kõige tuntuma psühhedeelikumi, lüsergiinhappe dietüülamiidi ehk LSD sünteesis esmakordselt 1938. aastal Šveitsi keemik Albert Hofmann Claviceps’i perekonna hallitusseenelt pärinevast alkaloidist ergotamiinist. Hofmann avastas LSD tugeva teadvusseisundit muutva mõju 1943. aastal, manustades seda endale esialgu kogemata ja mõni päev hiljem juba teadlikult. Seejärel tutvustas ta LSD-d laiemale teadusringkonnale, mis kiiresti tekitas psühhiaatrias selle ühendi vastu sensatsioonilise huvi (2).

1947. aastal tõi ravimifirma Sandoz LSD turule Delysidi-nimelise preparaadina ning sellega eksperimenteerimine levis üle maailma. LSD mõju kirjeldati esialgu kui „mööduva psühhoosi mudelit“, millega prooviti aimu saada skisofreenilise patsiendi seisundist. Üpris kiiresti ilmnes, et LSD-l näis olevat võime muuta kättesaadavaks erinevad n-ö alateadvuse elemendid, eeskätt mitteteadvustatud mälestused, sealhulgas väga varase lapsepõlve ja isegi sünnitusega seotud kogemused (3). Esialgsed katsetused LSD manustamisega skisofreeniaspektriga patsientidele ebaõnnestusid, kuna reeglina psühhootilised sümptomid ravimi toimel hoopis süvenesid. Seevastu LSD manustamine meeleolu-, ärevus- ja sõltuvushäiretega patsientidele andis tunduvalt julgustavamaid tulemusi. Leiti, et paljudel juhtudel aitas LSD tavapärast psühhoteraapiaprotsessi efektiivsemaks ja lühemaks muuta (2). Sealjuures selgus, et oluline on ravimi manustamise kontekst. Töötati välja mõisted set ja setting, mis hõlmasid endas psühhedeelse psühhoteraapia põhiprintsiipe: enne ravimi manustamist peab patsient olema kogemuseks psühholoogiliselt ettevalmistatud, teraapiasessioon peab toimuma rahulikus ja turvalises keskkonnas ning patsient peab psühhedeelse kogemuse ajal suunama oma tähelepanu väliskeskkonnast enda sisekogemusele. Teraapiaprotsessi toetava vahendina hakati laialdaselt kasutama muusikat.

Rohkem kui 20-aastase perioodi vältel avaldati üle 1000 kliinilise uuringu raporti ja mitukümmend raamatut LSD mõjust, samuti peeti kokku kuus ülemaailmset konverentsi. Mõningat tähelepanu pälvisid LSD kõrval ka psilotsübiin, mille isoleeris ja sünteesis 1958. aastal samuti Albert Hofmanni, ning meskaliin. Paralleelselt teadustööga levis ka psühhedeelikumide omaalgatuslik tarvitamine (sh kuritarvitamine) ühiskonnas ning kõik uuringud nende ühenditega hääbusid 1970. aastate alguseks regulatiivsete piirangute olulise karmistumise tõttu.

Ketamiin sünteesiti esmakordselt 1962. aastal, kui otsiti sarnaseid, kuid ohutumaid alternatiive anesteetikumile fentsüklidiinile (PCP), ning see võeti kasutusele 1970. aastal (4). Ketamiin erineb teistest anesteetikumidest selle poolest, et see ei pärsi hingamist, kõrireflekse ega kardiovaskulaarsüsteemi tööd, tehes sellest asendamatu ravimi erakorralises ja lahingumeditsiinis. Samuti eristab ketamiini selle tugev, dissotsiatiivset laadi hallutsinogeenne mõju, seepärast hakati seda 1970. aastatel kasutama lisaks nii muutunud teadvusseisundite uuringuteks kui ka meelelahutuslikel eesmärkidel (4).

3,4-metüleendioksümetamfetamiin ehk MDMA sünteesiti esmakordselt juba 1912. aastal, kuid selle psühholoogilised efektid olid pikka aega tundmata (5). Tegemist on hallutsinogeense amfetamiiniga, millel on omapärased emotsionaalset lähedust ja empaatiat suurendavad ning ärevust vähendavad omadused. USA psühhofarmakoloog Alexander Shulgin oli esimene, kes 1970. aastate keskel katsetas MDMA-d enda peal ja kirjeldas selle teoreetilist potentsiaali psühhoterapeutilise vahendina. Taaskord levis paralleelselt ka MDMA omaalgatuslik kasutamine väljaspool meditsiinilist konteksti. MDMA-d jõuti lühikest aega katsetada näiteks paariteraapias ning depressiooni ja uimastite kuritarvitamise ravis, kuni selle uurimine lõppes 1985. aastal pärast selle ühendi klassifitseerimist keelatud ainete I nimekirja (5).

Psühhedeelikumide uurimine ja kasutus tänapäeval

Farmakodünaamilises mõttes toimivad kõik klassikalised psühhedeelikumid (LSD, psilotsübiin ja meskaliin) peamiselt serotoniin 2A retseptori (5-HT2AR) partsiaalagonistidena (6, 7). Ketamiin toimib NMDA-retseptori antagonistina ja AMPA-retseptori aktiivsuse suurendajana (8). Samuti näib selle antidepressiivsel efektil olevat oluline mõju läbi opioidsüsteemi aktivatsiooni (9). MDMA omab toimeefekti peamiselt presünaptilise serotoniini, vähemal määral ka norepinefriini ja dopamiini vabastamise läbi (10). Samuti tõstab see hormoonide oksütotsiini ja prolaktiini plasmataset (10).

Psühhedeelikumide uurimine tänapäevaste meetoditega algas 1990. aastatel üksikute väiksemate uuringutega USA-s ja Šveitsis, milles kaardistati dimetüültrüptamiini (DMT) (11) ja psilotsübiini (12) efekte inimestel. Esimene tänapäevane uuring psühhiaatrilistel patsientidel avaldati 2006. aastal USA-s, milles ravimresistentsetele obsessiiv-kompulsiivse häirega patsientidele manustati psilotsübiini (13). Samal aastal avaldati uuring väikses doosis aeglase intravenoosse infusioonina manustatava ketamiiniga ravimresistentse depressiooni ravis (14), mis tekitas psühhiaatrias selle ühendi suhtes sensatsioonilise huvi. Kuna ketamiini eristab tavalistest antidepressantidest teistsugune toimemehhanism ja oluliselt kiirem efekt, hakati sellest rääkima kui võimalikust uuest läbimurdest depressiooni ravis pärast aastakümneid kestnud psühhofarmakoloogilist seisakut.

2010. aastatel hakkas ka muude psühhedeelikumidega seotud kliiniliste uuringute publikatsioonide hulk nii tervetel vabatahtlikel kui ka psühhiaatrilistel populatsioonidel järk-järgult suurenema. Üheks oluliseks fookuseks on kahtlemata olnud uuringud erinevate ajukuvamismeetoditega, eelkõige funktsionaalse magnetresonantstomograafiaga (fMRI), mis on aidanud sügavamalt mõista psühhedeelsete ainete toimet ajule ja neuroplastilisusele (1). Kliinilistest uurimissuundadest on ketamiini ja esketamiini kõrval kõige rohkem tähelepanu saanud MDMA kasutamine posttraumaatilise stressihäire ja psilotsübiini kasutamine ravimresistentse depressiooni raviks.

Ketamiin

Nagu eelnevalt mainitud, sai üheks kõige olulisemaks suunaks kahtlemata ketamiini uurimise jätkumine, mis tipnes 2019. aastal sellega, et Janssen Pharmaceuticals tõi turule ketamiini S-enantiomeeri ehk esketamiini sisaldava ninasprei ametliku näidustusega ravimresistentse depressiooni raviks täiskasvanutel (15). Samuti on esketamiini ninaspreil näidustus kasutamiseks sellist tüüpi depressiivsete seisundite raviks, mis vajavad erakorralist sekkumist (see tähendab psühhiaatrias eelkõige suitsidaalset kriisi). Eestis on esketamiini ninasprei olnud kättesaadav alates 2021. aastast ning käesoleva aasta algusest on see kantud ka haigekassa soodusravimite nimekirja, kuigi selle laiemat kasutuselevõttu ei ole praegu veel toimunud.

Intravenoosset infusioonravi ketamiini ja esketamiiniga on Eesti psühhiaatriakliinikute statsionaarides mõningal määral kasutatud juba mitmeid aastaid ning viimase paari aasta jooksul on lisandunud ka mõned erakliinikud, kes pakuvad tasulist ambulatoorset infusioonravi. Siinkohal tuleb täpsustuseks ära mainida, et nii tavapäraste ketamiini infusioonide kui ka esketamiini ninasprei puhul ei ole tegemist eelkirjeldatud psühhedeelse psühhoteraapiaga. Mõlemat ravimit manustatakse väikses annuses, mille puhul hallutsinogeensed efektid on viidud miinimumini ning patsiendiga ei viida manustamisele eelnevalt läbi ka märkimisväärset psühholoogilist ettevalmistust, kuna selle järele puudub nende metoodikate puhul vajadus.

Kuigi ketamiini ja esketamiini levinumad kasutamisvõimalused on psühhiaatritele praeguseks juba suhteliselt hästi teada, on oluliselt vähem tähelepanu saanud ketamiin-assisteeritud psühhoteraapia. Esimesed katsetused seda tüüpi lähenemisega psühhiaatriliste häirete ravis toimusid juba 1970.–1980. aastatel, mil ketamiini prooviti kasutada näiteks depressiooni, alkoholisõltuvuse ja heroiinisõltuvuse raviks. USA-s hakkas 2000. aastatel välja kujunema ketamiiniga toetatud psühhoteraapiat pakkuvate erapsühhiaatrite võrgustik.

Ketamiin-assisteeritud psühhoteraapia lähtub eelkirjeldatud psühhedeelse psühhoteraapia põhiprintsiipidest. Erinevalt laiemalt levinud praktikatest kasutatakse sel puhul suuremaid annuseid, mida tüüpiliselt manustatakse intramuskulaarselt või sublingvaalselt. Psühhiaatrilised seisundid, mida sellist tüüpi lähenemisega ravida proovitakse, hõlmavad muuhulgas meeleoluhäireid (sh bipolaarne depressioon), obsessiiv-kompulsiivset häiret, ärevushäireid ja posttraumaatilist stressihäiret (4). Tuleb mainida, et ketamiin-assisteeritud psühhoteraapia tõenduspõhisus on vaatamata tasapisi laienevale kasutamisele praeguse seisuga veel äärmiselt nõrk.

MDMA

Uuematest, seni veel kliinilisse praktikasse mittejõudnud uurimissuundadest tuleks esimesena ära mainida MDMA-assisteeritud psühhoteraapia kasutamist posttraumaatilise stressihäire (PTSH) ravis. Seda kliinilist suunda hakati esmakordselt uurima juba 2000. aastal, kuid prooviuuringud kulgesid aeglaselt nii suhteliselt karmide seaduspiirangute kui ka rahanappuse tõttu. Katseuuring MDMA kasutamisest tavapärasele ravile mittealluva PTSH puhul avaldati 2010. aastal ning kuigi uuringugrupp oli väike, olid tulemused märkimisväärselt head (16). Praegu on MDMA-assisteeritud psühhoteraapia uuringud jõudnud 3. faasi ning esimesed tulemused avaldati möödunud aastal, mille kohaselt olid pärast teraapiaprotsessi läbimist raskekujulisest PTSH-st paranenud 67% patsientidest (võrdluseks, et platseebogrupis oli paranejaid 32%) (17). Kokku manustati MDMA-d või platseebot patsientidele rangelt struktureeritud tingimustes kolmel korral, lisaks teostati veel 12 traditsioonilist psühhoteraapia sessiooni. MDMA jõudmist kliinilisse praktikasse ennustatakse kõige varem 2023. aastal.

Psilotsübiin

Teine olulisem suund on psilotsübiiniga toetatud teraapia kasutamine ravimresistentse depressiooni puhul. Esmased väiksemad uuringud on olnud paljulubavad ning näidatud on depressiooni paranemist statistiliselt olulisel määral kuni kuus kuud pärast kahe doosi psilotsübiini manustamist (18). Praegu on käimas laiaulatuslikud 2. faasi uuringud nii USA-s kui ka Euroopas, mis hõlmavad sadu patsiente. Vaatamata sellele, et psilotsübiin on saanud laialdase tähelepanu osaliseks nii teadlaste, tavapopulatsiooni kui ka erainvestorite poolt ning mõned juhtivad eksperdid peavad seda üheks kõige suurema potentsiaaliga võimalikuks depressiooniravimiks üldse (19), ei ole praeguseks ajaks veenvaid tulemusi selle ühendi efektiivsuse kohta avaldatud.

Lisaks eelmainitutele on just viimaste aastate jooksul lisandunud palju huvipakkuvaid suundi psühhedeelikumide kasutamises. Kõige suurem hulk uurimissuundi näib olevat psilotsübiinil, mida proovitakse rakendada näiteks alkoholi-, tubaka- ja kokaiinitarvitamise häire ravis, samuti raskete kehaliste haigustega (eelkõige kasvajatega) seotud ärev-depressiivsete seisundite ja anorexia nervosa ravis.

Muudest suundadest väärivad mainimist MDMA-assisteeritud psühhoteraapia alkoholitarvitamise häire ravis, LSD kasutamine depressiooni ja ärevushäirete ravis ning väikses annuses LSD kasutamine täiskasvanute aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) ravis. Järeldusi eelnimetatud uurimissuundade kohta on praegu aga veel selgelt vara teha.

Kokkuvõtteks

Psühhedeelikumide uurimise taassünd nii neuroteaduste kui ka kliinilise kasutamise kontekstis on kahtlemata üks viimaste aastakümnete progressiivsemaid suundi psühhiaatria valdkonnas, kuid põhjapanevate järelduste tegemiseks on tänase seisuga veel vara. Vaja oleks oluliselt rohkem hästidisainitud uuringuid, mis suudaksid samaaegselt tõestada nii nende ühendite efektiivsust, ohutust kui ka kuluefektiivsust.

Artikkel ilmus aprilli Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Nutt D. Psychedelic drugs-a new era in psychiatry? Dialogues Clin Neurosci 2019; 21 (2): 139–147.
2. Rucker JJH, Iliff J, Nutt DJ. Psychiatry & the psychedelic drugs. Past, present & future. Neuropharmacology 2018 Nov; 142: 200–218.
3. Grof, Stanislav. LSD Psychotherapy (4th Edition): The Healing Potential of Psychedelic Medicine. Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies; 2008.
4. Dore J, Turnipseed B, Dwyer S. Ketamine Assisted Psychotherapy (KAP): Patient Demographics, Clinical Data and Outcomes in Three Large Practices Administering Ketamine with Psychotherapy. J Psychoactive Drugs 2019 Apr-Jun; 51 (2): 189–198.
5. Grob CS, Poland RE, Chang L. Psychobiologic effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in humans: methodological considerations and preliminary observations. Behav Brain Res 1996; 73 (1–2): 103–107.
6. Madsen MK, Fisher PM, Burmester D. Psychedelic effects of psilocybin correlate with serotonin 2A receptor occupancy and plasma psilocin levels. Neuropsychopharmacology 2019 Jun; 44 (7): 1328–1334.
7. Liechti ME. Modern Clinical Research on LSD. Neuropsychopharmacology 2017 Oct; 42 (11): 2114–212
8. Sanacora G, Schatzberg AF. Ketamine: promising path or false prophecy in the development of novel therapeutics for mood disorders? Neuropsychopharmacology 2015 Jan; 40 (2): 259–267.
9. Williams NR, Heifets BD, Blasey C. Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism. Am J Psychiatry 2018 Dec 1; 175 (12): 1205–1215.
10. Dolder PC, Müller F, Schmid Y. Direct comparison of the acute subjective, emotional, autonomic, and endocrine effects of MDMA, methylphenidate, and modafinil in healthy subjects. Psychopharmacology (Berl) 2018 Feb; 235 (2): 467–479.
11. Strassman RJ, Qualls, CR, Uhlenhuth EH. Dose response study of N,N- dimethyltryptamine in humans. I. Neuroendocrine, autonomic, and cardiovascular effects. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 85–97.
12. Vollenweider FX, Vollenweider-Scherpenhuyzen MF, Bäbler A. Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. Neuroreport 1998 Dec 1; 9 (17): 3897–3902.
13. Moreno FA, Wiegand CB, Taitano EK. Safety, tolerability, and efficacy of psilocybin in 9 patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 2006 Nov; 67 (11): 1735–1740.
14. Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006 Aug; 63 (8): 856–864.
15. Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ. Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). Int J Neuropsychopharmacol 2019 Oct 1; 22 (10): 616–630.
16. Mithoefer MC, Wagner MT, Mithoefer AT. The safety and efficacy of {+/-}3,4-methylenedioxymethamphetamine-assisted psychotherapy in subjects with chronic, treatment-resistant posttraumatic stress disorder: the first randomized controlled pilot study. J Psychopharmacol 2011 Apr; 25 (4): 439–452.
17. Mitchell JM, Bogenschutz M, Lilienstein A. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 2021 Jun; 27 (6): 1025–1033.
18. Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Day CMJ. Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: six-month follow-up. Psychopharmacology (Berl) 2018 Feb; 235 (2): 399–408.
19. Nutt D, Erritzoe D, Carhart-Harris R. Psychedelic Psychiatry's Brave New World. Cell 2020 Apr 2; 181 (1): 24–28.