ÜLEVAADE | Millised COVID-19 vaktsiinid võivad Eestisse jõuda? (2)

Sotsiaalministeeriumi 1. detsembri pressiteates on kirjas: „Eesti on praeguseks ühinenud ravimitootjate AstraZeneca, Jannsen Pharmaceutica NV, Pfizer/BioNTech, CureVac ja Moderna lepingutega. Euroopa Liidu ühishankes on Euroopa Komisjonil sõlmitud leping ka vaktsiinitootjaga Sanofi, millega Eestil on võimalik liituda hiljem. Läbirääkimised on käimas veel ka vaktsiinitootjaga Novavax.“ (1) Millised vaktsiinid need on? Ülevaate vaktsiinide tehnoloogiatest saab eraldi artiklist.

Mittepaljunevad viirusvektoril baseeruvad vaktsiinid

AstraZeneca-Oxford (AZD-1222 ehk ChAdOx1 nCoV-19)

Vajab säilitamiseks külmkapitemperatuuri. Annustamine: kaks doosi 28-päevase vahega. Uuringutes kasutatud platseebo: meningokoki vaktsiin MenACWY

Kasutab vektorina šimpansi adenoviirust (ChAds). Pärast AZD-1222 vaktsiiniga immuniseerimist järgneb koroonaviiruse ogavalgu süntees inimese rakkudes ja immuunvastuse kujunemine. Kuna eelmisel aastal olid toimunud ravimiuuringud teise koroonaviiruse suhtes, läks tänavu AZD-1222 arendamini kiiremini kui teistel viirusvektorit kasutavatel vaktsiinidel.

Prekliinilistes uuringutes oli vaktsiin immunogeenne nii hiirtel kui reesusmakaakidel, tekitades neutraliseerivad antikehad kõigil vaktsineeritud loomadel. Rakulises immuunvastuses domineerisid Th1-rakud. Pärast SARS-CoV-2-ga nakatamist oli vaktsineeritud loomade hingamisteedes oluliselt madalam viiruskoormus kui kontroll-loomadel ja mitte ühelgi vaktsineeritud loomal ei tekkinud kopsupõletikku (2).

I/II faasi uuringus osales 1077 inimest. Esialgsed andmed näitasid neutraliseerivate antikehade olemasolu 91%-l uuritavatest pärast esimest ja 100%-l pärast teist vaktsiini annust. T-rakuline vastus saavutas maksimumi 14. päeval ja tõusis uuesti pärast vaktsiini teist doosi. Kõrvaltoimetest esinesid vaktsineeritutel süstekoha valulikkus, väsimus, peavalu külmavärinad ja lihasvalu; paratsetamool vähendas süsteemseid kõrvaltoimeid. Tõsiseid kõrvaltoimeid ei tekkinud (3).

II faasi ravimiuuringus (N=560) näitas vaktsiin sarnast immunogeensust kolmes erinevas vanusegrupis (18-55, 56-69 ning 70-aastased ja vanemad uuritavad), kõik uuritavad said kaks doosi vaktsiini. Nii lokaalsed kui süsteemsed reaktsioonid olid AZD-1222 vaktsiiniga sagedasemad võrreldes MenACWY vaktsiiniga, kuid neid esines vähem 56-aastaste ja vanemate hulgas võrreldes nooremate osalejatega (4).

AZD-1222 III faasi uuring peatati 6. septembril pärast seda, kui Ühendkuningriigis ühel osalejal tekkis transversaalne müeliit (seljaajupõletik); 23. oktoobrist sai uuring jätkuda. Uuringusse on plaanis haarata ~32 000 osalejat, et hinnata vaktsiini efektiivsust COVID-19 nakkuse ära hoidmisel.

III faasi uuringus Ühendkuningriigist ja Brasiiliast kogutud andmete vaheanalüüs kokku ligi 12 000 osalejaga näitas efektiivsust kuni 90%, sõltuvalt vaktsiini doosist. Vaheanalüüsi ajaks oli uuritavate hulgas tekkinud 131 COVID-19 juhtu; vaktsiini saanute hulgas raskeid haigestumisi ega haiglaravi vajavaid juhtusid ei esinenud. Erinevad doosid kokku andsid efektiivsuse 70%, kusjuures kui esimesena manustada pool annust ja 28 päeva pärast täisannus (N=2741), on efektiivsus 90%, aga kahe täisannuse 28-päevase intervalliga manustamise puhul (N=8895) vaid 62% (5). Hiljaaegu on tõstatud probleem, et pooliku annuse manustamine ei olnud heaks kiidetud uuringudisaini sisse planeeritud (6, 7) – nähtavasti said osad uuritavad pool annust mingi vea tõttu, mis avastati pärast seda, kui osal uuritavatest tekkis teistest vähem kõrvaltoimeid (8). Seda võtavad täpsemalt vaatluse alla ravimiametid ja eks peab ootama uuringuandmete avaldamist.

Janssen/Johnson & Johnson (Ad26.COV2.S)

Vajab säilitamiseks külmkapitemperatuuri. Annustamine: üks doos. Uuringutes kasutatud platseebo: füsioloogiline lahus.

Vaktsiinis kasutatakse vektorina adenoviiruse 26. serotüüpi (Ad26).

Esimeses prekliinilises uuringus hiirtega kasutati seitset erinevat rekombinantset viirust, mis ekspresseerisid täispikkuses kogu SARS-CoV-2 S-valku koos erinevate mutatsioonide või asendustega, et välja selgitada, milline vektor oleks parim vaktsiinikandidaat. Selgus üks, mis kutsus esile kõige tugevama neutraliseerivate ja mitteneutraliseerivate antikehade tiitri ja tugeva Th1-rakulise vastuse koos minimaalse Th2 reaktsiooniga (9). Järgmises prekliinilises uuringus kasutati üht seitsmest vaktsiinikandidaadist reesusmakaakidel, kusjuures vektori variandist sõltumatuna tekkis kõigil loomadel mõõdetavalt RBD-vastaseid (receptor binding domain, retseptoriga seonduv domään, osa koroonaviiruse ogavalgust) antikehi, parim vastus saadi sama kandidaadiga nagu hiirtel. Pärast SARS-CoV-2-ga nakatamist tekkis jälle parim kaitse sama kandidaadiga, sellega nakatatud loomadest vaid ühel tekkis madal viiruskoormus, ülejäänutel üldse mitte (10). Korraldati ka kolmas prekliiniline uuring Süüria kuldhamstritega, kus võrreldi kaht vaktsiinikandidaati ja jälle osutus seesama üks variant paremaks kui teine nii immuunvastuse laboratoorsete näitajate kui nakatamisele järgneva kaalu languse ja kopsupõletikku tekkimise osas (11). Selle kolmes prekliinilises uuringus teistest paremana esile tõusnud vaktsiinikandidaadiga liiguti edasi kliinilistesse uuringutesse.

I/II faasi kliiniliste uuringute vaheanalüüsis võeti kokku andmed 402 18-55-aastase ja 394 >65-aastase isiku kohta. Nooremas kohordis leiti SARS-CoV-2 vastased antikehad 99%-l uuritavatest, neutraliseerivad antikehad olid tekkinud 98%-l uuritavatest, samuti kutsus vaktsiin esile tugeva T-rakulise ja Th1-rakulise immuunvastuse. Sarnane immunogeensuse profiil leiti ka >65-aastaste hulgas, kuigi andmed olid vaheanalüüsi ajaks vaid 15 vanemaealise osaleja kohta. Kõrvaltoimetest esinesid süstekoha valulikkus, väsimus, pea- ja lihasevalu. Palavik tekkis mõlema vanusegrupi uuritavatel, aga see oli enamasti kerge või mõõdukas ja piirdus 1-2 päevaga (12).

III faasi uuringut (ENSEMBLE) alustati septembris, selle eesmärgiks on koguda 60 000 täiskasvanud osalejat USA-s, Lõuna-Aafrikas ja Lõuna-Ameerikas (NCT04505722). Teisest III faasi kliinilisest uuringust teatati novembri keskel, seal on plaanis koguda 30 000 osalejat ning jälgida kahe doosi mõju võrreldes ühe doosiga (NCT04614948).

mRNA vaktsiinid

Pfizer/BioNTech (BNT-162b2)

Vajab säilitamiseks ultrakülma temperatuuri -70ºC, pärast sulatamist püsib tavalisel külmkapitemperatuuril stabiilsena kuni viis päeva, toatemperatuuril kuni kaks tundi. Vaktsiin vajab lahustamist. Annustamine: kaks doosi 21-päevase vahega. Uuringutes kasutatud platseebo: füsioloogiline lahus.

Koostöös Pfizeriga ja Fosun Pharmaga alustati uuringuid modifitseeritud mRNA-l baseeruvate vaktsiinikandidaatidega, millest üks kodeeris SARS-CoV-2 retseptoriga seonduvat domääni (RBD) ja teine kodeeris kogu SARS-CoV-2 ogavalku. Prekliiniliste ja I faasi kliiniliste uuringute põhjal otsustati edasi liikuda vaid selle vaktsiinikandidaadiga, mis kodeerib tervet SARS-CoV-2 ogavalku.

Prekliinilistes uuringutes on nii hiirte kui reesusmakaakide vaktsineerimisel saadud märkimisväärsed neutraliseerivate antikehade tiitrid koos tugeva T-rakulise, Th1-rakulise ja IFNγ+ vastusega. Kahest annusest koosnev immuniseerimisskeem tõi reesusmakaakidele täieliku kopsukoe kaitse SARS-CoV-2 eest (13).

Kliinilised uuringud inimestel algasid mai algul. Esialgsed I/II faasi tulemused näitasid, et kahe doosina manustatud vaktsiin oli hästi talutav ja tekitas doosist sõltuva immuunvastuse. RBD-spetsiifiliste antikehade kontsentratsioon oli umbes 8-50 korda kõrgem ja neutraliseerivate antikehade tase 2-3 korda kõrgem võrreldes COVID-19-st paranenud inimeste seerumitega. Kõikidel kahe vaktsiinidoosi saanud osalejatel peale kahe kõige väiksema doosi saajate tekkis CD4+ T-rakkude vastused (14, 15). T-rakuline immuunvastus võib tähendada ühetaolist immuunvastust erinevates populatsioonides, seal hulgas eakatel. Edasisteks uuringuteks valiti 30 mcg doos, kuna see tekitas muude doosidega võrreldes sama immunogeensuse juures vähem kõrvaltoimeid, eriti vanematel inimestel. Süsteemsete kõrvaltoimete hulka kuulusid peavalu, väsimus, palavik, külmavärinad lihase- ja liigesevalu (16).

II/III faasi kliiniline uuring (NCT04368728) algas juuli lõpus ja seal oli novembri lõpus ligi 44 000 osalejat vanuses 56-85 aastat. Pressiteate kohaselt kaitses esmases tõhususanalüüsis vaktsiin kliiniliselt väljendunud COVID-19 infektsiooni eest 90%-lise efektiivsusega. Uuritavate hulgas tekkis 170 kinnitatud COVID-19 juhtu, neist 162 platseebogrupis ja kaheksa vaktsiini saanute hulgas. Raskeid COVID-19 juhtusid oli kümme, neist üheksa platseebogrupis ja üks vaktsiini saanud osalejal. Asümptomaatilise COVID-19 infektsiooni või viiruse kandluse suhtes uuritavaid ei hinnatud. Vaktsiini efektiivsus oli ühetaoline erinevas vanuses, soost, rassist ja rahvusest inimeste hulgas. Efektiivsus 65-aastaste ja vanemate osalejate hulgas oli üle 94% (17).

Vaktsiin oli hästi talutav, tõsiseid ohutussignaale ei leitud. Ainsana esines kolmanda raskusastme kõrvaltoimetena väsimust (3,8% osalejatest) ja peavalu (2% osalejatest). Oktoobri keskel lubas USA Toidu- ja Ravimiamet III faasi kliinilist uuringut laiendada noorukitele alates 12. eluaastast (17)

Moderna (mRNA-1273)

Säilib -20°C juures kuus kuud, pärast sulatamist püsib tavalisel külmkapitemperatuuril (2-8°C) 30 päeva, toatemperatuuril kuni 12 tundi. Annustamine: kaks doosi 28-päevase vahega. Uuringutes kasutatud platseebo: füsioloogiline lahus.

mRNA-1273 on LNP-sse (lipid-based nanoparticles, lipiididel põhinevad nanoosakesed) pakitud modifitseeritud mRNA, mis kodeerib SARS-CoV-2 stabiliseeritud ogavalku.

Prekliinilistes uuringutes hiirte ja reesusmakaakidega on mRNA-1273 näidanud doosist sõltuvat ogavalku siduvate antikehade teket kõigil loomadel pärast esmast ja teist vaktsineerimist. Erinevaid annuseid kasutades leiti märkimisväärne seos vaktsiinidoosi ja neutraliseerivate antikehade tiitri vahel. Leiti ka T-rakulist immuunvastust ogavalgu suhtes, kus domineeris Th1-rakuline vastus. Vaktsineerimine kaitses nii hiiri kui reesusmakaake SARS-CoV-2 tekitatud kopsukahjustuse eest (18, 19).

I faasi kliinilist uuringut alustati märtsi keskpaigas, seal osales 45 tervet vabatahtlikku vanuses 18-55 aastat. Võrreldi kolme doosi (25, 100 ja 250 mcg) kaheannuselisena 28-päevase intervalliga. Pärast esimest vaktsiini annust oli antikehade tiiter sõltuv vaktsiini doosist; pärast teist vaktsiinidoosi leiti viirust neutraliseerivaid antikehi kõigi osalejate seerumitest sarnases tasemes nagu haigusest paranenud patsientidel. Kõrvaltoimed olid sagedasemad pärast teist vaktsiini annust ja suurema doosi grupis, kus igal viiendal osalejal oli mõni tõsine kõrvaltoime. Sagedasemad kõrvaltoimed olid külmavärinad, pea- või lihasevalu, väsimus ja süstekoha valulikkus (20).

Seejärel laiendati I faasi uuringut ja haarati 40 üle 55-aastast osalejat (neist pooled kuni 70-aastased ja pooled 71-aastased ja vanemad). Vaktsiini kõrvaltoimed olid kerged-mõõdukad ja samasugused nagu noorematel osalejatel esimeses uuringus. Neutraliseerivad antikehad olid tekkinud sarnases tasemes nagu nooremas vanusegrupis korraldatud uuringus ja pisut kõrgemad kui pärast paranemist seerumit annetanud kontrollisikute mediaantase (21). Edasise jälgimise käigus on selgunud, et kolm kuud pärast teist vaktsiini annust on antikehade tiiter küll veidi langenud kõigis vanusegruppides, aga kaitse siiski püsib (22).

II faasi platseebokontrollitud uuringus said 18-55-aastased (N=300) ja üle 55-aastased (N=50) osalejad 28-päevase vahega kaks doosi 50 või 100 mcg vaktsiini või platseebot. See uuring lõppes suvel (NCT04405076).

USA III faasi uuring algas juuli lõpus. Üle 30 000 osaleja said 1. ja 28. päeval kaks 100 mcg doosi vaktsiini või platseebot. 30. novembril pressiteatena avaldatud esmastes efektiivsusanalüüsides oli 196 uuritavat, kes olid saanud SARS-CoV-2 suhtes positiivse testi, neist 185 olid platseebogrupis ja 11 vaktsiinigrupis. Raskelt haigeid oli 30 ja üks suri, need olid kõik platseebogrupis. Vaktsiin oli ohutu ja hästi talutav, arvutuslik vaktsiini efektiivsus on 94,1%. Uuringus osalejatest 7000 olid üle 65-aastased, nooremate hulgas oli 5000 krooniliste haigustega inimest, kes olid raske COVID-19 riskigrupis (nt diabeediga, raske rasvumisega, südamehaigustega patsiendid). Need kõrge riskiga patsiendid moodustasid kokku 42% uuritavatest (23).

CureVac (CVnCoV)

Säilib külmkapitemperatuuril kolm kuud, toatemperatuuril 24 tundi. Annustamine: kaks doosi 28-päevase vahega. Uuringutes kasutatud platseebo: A-hepatiidi vaktsiin

Curevaci vaktsiin on LNP-sse pakitud mittemodifitseeritud mRNA vaktsiin, mis kodeerib täispikkuses SARS-CoV-2 ogavalku.

Loomkatses hiirte ja hamstritega tekitas CVnCoV tugeva antikehade reaktsiooni, samuti selge CD4+ ja CD8+ T-rakulise reaktsiooni. Vaktsiin kaitses näriliste kopsusid SARS-CoV-2 eest. Huvitava lisaeksperimendina vaktsineeriti hamstreid suboptimaalse vaktsiinidoosiga, mille järgselt nakatati loomi SARS-CoV-2-ga. Sellisel juhul küll järgnes madalas tasemes koroonaviiruse replikatsioon, kuid ei leitud märke sellest, et madal antikehade tase aitaks viiruse kiiremale paljunemisele või rohkemate rakkude nakatamisele või tõsisemale põletikule ja organkahjustusele kuidagi kaasa. See annab tugeva tõenduse CVnCoV ohutusprofiilile (24).

I faasi uuringus osalesid 18-60-aastased täiskasvanud. Doosi leidmise uuringu esialgsed tulemused näitavad, et 12 mcg annusega saavutati sarnane IgG-tüüpi antikehade tase kui COVID-19 põdenute plasmas, tugev vastus saavutati nii ogavalguga seonduvate kui neutraliseerivate antikehade osas, samuti on esimesed viited T-rakkude aktivatsioonile. Vaktsiini annused 2-12 mcg olid hästi talutavad, tõsiseid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Esialgsed tulemused inimestelt, kes olid juba uuringusse registreerudes SARS-CoV-2 suhtes seropositiivsed näitavad, et ka selles populatsioonis oli vaktsiin hästi talutav ja isegi väike vaktsiini kogus võimendas eelnevat immuunvastust varasemast tugevamaks (25).

IIa faasi uuring algas septembris (NCT04515147). IIb/III faasi uuringuid plaanitakse alustada veel käesoleva aasta lõpus, sinna plaanitakse haarata 40 500 erinevas vanuses osalejat ja loodetavasti jõuab uuring lõpule järgmise aasta märtsis-aprillis (NCT04652102).

Valgulise alaühiku vaktsiinid

Novavax (NVX-CoV2373)

Annustamine: 2 doosi 21-päevase vahega. Uuringutes kasutatud platseebo: füsioloogiline lahus.

NVX-CoV2373 kasutab rekombinantset nanoosakeste tehnoloogiat SARS-CoV-2 geneetilisest järjestusest, et luua selle põhjal koroonaviiruse ogavalk. Seda kombineeritakse adjuvandiga (Matrix-M). Sama adjuvanti on varem kasutatud SARS-CoV-1, MERS-CoV ja NanoFluTM vaktsiinides.

Prekliinilises uuringus kasutati hiirtel ja oliivipaavianidel kolme annust kas ühest või kahest doosist koosneva vaktsineerimisskeemiga. Kõrgeim doos tekitas suurima neutraliseerivate antikehade tiitri pärast ühekordset immuniseerimist. Adjuvandi kasutamine tõi kaasa oluliselt tugevama immuunvastuse võrreldes ükskõik millise vaktsiinidoosiga, kus adjuvanti polnud kasutatud. Saavutati ka CD4+ ja CD8+ T-rakuline immuunvastus, mis adjuvanti kasutades kaldus Th1-rakulise immuunvastuse poole. Pärast SARS-CoV-2-ga nakatamist tekkis platseebot ja ilma adjuvandita vaktsiini saanud hiirtel kopsukoes oluliselt kõrgem viiruskoormus, samas kui adjuvandiga vaktsiini saanud hiirte kopsudest leiti viirust vähe või üldse mitte (26).

I/II faasi uuringud algasid mais. I faasi uuring 131 tervel täiskasvanutel näitas, et vaktsineerimise tagajärjel tekkisid neutraliseerivad antikehad kõrgemas tiitris kui COVID-19 põdenud patsientide seerumis. Tõsiseid kõrvaltoimeid ei esinenud. Paiksed kõrvaltoimed nagu süstekoha, valu, turse ja punetus tekkisid >88%-l osalejatest ja seda ka platseebogrupis. Süsteemsetest kõrvaltoimetest esinesid väsimus, iiveldus, peavalu ja väsimus >89%-l uuritavatest, palavikku 68%-l. Tugevat väsimust ja peavalu esines pärast esimest doosi vaid 2%-l ja pärast teist doosi umbes kahel kolmandikul uuritavatest. Nagu loomkatses, oli ka siin tugevam immuunvastus adjuvandiga vaktsiini saanutel. Adjuvandiga vaktsiini saanutel tekkis CD4+ T-rakuline immuunvastus, Th1-rakulise ülekaalu ja minimaalse Th2-rakulise reaktsiooniga (27).

II faasi uuringus osaleb 2904 erinevas vanuses uuritavat. IIb faasi kliiniline uuring on käimas hindamaks vaktsiini immunogeensust, efektiivsust ja ohutust HIV-positiivsetel või -negatiivsetel isikutel (NCT04533399).

III faasi uuringut plaanitakse alustada USA-s käesoleva aasta lõpus ja plaanis on uuringusse registreerida kuni 30 000 osalejat (NCT04611802). Ühendkuningriigi III faasi uuringusse planeeritakse 15 000 osalejat vanuses 18-84 aastat (NCT04583995).

Sanofi

Annustamine: I faasi uuringus võrreldi ühest ja kahest vaktsiinidoosist koosnevat skeemi. Uuringutes kasutatav platseebo: füsioloogiline lahus.

Vaktsiin kasutab antigeenina SARS-CoV-2 ogavalku, mille tootmises kasutatakse sama rekombinatntsete valkude tootmise tehnoloogiat nagu Sanofi gripivaktsiini tootmiseks. Adjuvant on GlaxoSmithKline'i oma, mis on juba varem teadaoleva tehnoloogiaga.

Hiirtega korraldatud katses suutis vaktsiin pärast kolme doosi esile kutsuda kõrges tiitris neutraliseerivate antikehade tekke, kusjuures adjuvanti kasutades on võimalik immuunvastus saada juba väikse antigeeni kogusega. Suurem kogus antigeeni koos adjuvandiga tekitas loomadel neutraliseerivate antikehade tiitri, mis oli 40 korda kõrgem kui COVID-19 põdenud inimestel (28).

I/II faasi kliiniline uuring algas septembris ja seal osales umbes 440 inimest (NCT04537208). Uuringu tulemusi pole veel avaldatud, aga väidetavalt on tulemused piisavalt head, et saab edasi liikuda järgmistesse faasidesse. Tulemusi oodatakse detsembri alguses.

III faasi uuring peaks järgnema käesoleva aasta lõpul. Kui kõik läheb hästi, loodetakse vaktsiin kättesaadavaks muuta 2021. aasta teises pooles (29).

Kokkuvõte

Eesti on liitunud viie vaktsiinitootja eellepingutega ja õhus on veel kaks võimalikku. Kõigil neist vaktsiinidest on oma iseärasused, näiteks säilitamistingimused, annustamine, mõnel on paremini näidatud head immuunvastust eakatel, mõned planeerivad uuringuid HIV-positiivsete inimestega, mõned on teinud loomkatsetes erinevaid ohutusprofiili täpsustavaid eksperimente (nt alalävises annuses vaktsineerimine, et leida viiteid võimalikule antikehade poolt võimendatud haigusele). Millised vaktsiinidest kasutusloa saab ja millised reaalselt Eestisse jõuavad, pole praegu veel teada.

Enne kasutusse lubamist on kõiki vaktsiine uuritud III faasi uuringutes kümnetel tuhandetel patsientidel. Linnulennult kalkuleerides on praeguseks erinevates SARS-CoV-2 vastu suunatud vaktsiinide kliinilistes uuringutes osalenud üle 100 000 inimese – ja siin on ainult seitsme kiirema vaktsiinikandidaadi andmed. Kõik uuringud raporteerivad head immunogeensust nii antikehade kui rakulise immuunvastuse kujunemise mõttes, samuti soodsat ohutusprofiili. Alates 08.12. peaks Ühendkuningriigis algama vaktsineerimine Pfizeri/BioNTechi mRNA-põhise vaktsiiniga.

Viited

1. Eesti valmistub alustama COVID-19 vaktsineerimisega jaanuaris. Pressiteade. detsember 2020. https://www.sm.ee/et/uudised/eesti-valmistub-alustama-covid-19-vaktsineerimisega-jaanuaris
2. van Doremalen N, et al. ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques. bioRxiv. 2020 May 13;2020.05.13.093195. doi: 10.1101/2020.05.13.093195. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7241103/
3. Folegatti PM, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020 Aug 15;396(10249):467-478. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31604-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7445431/
4. Ramasamy MN, et al. Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial. Lancet. 2020 Nov 18;S0140-6736(20)32466-1. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32466-1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7674972/
5. Oxford University breakthrough on global COVID-19 vaccine. University of Oxford. 2020 Nov 23. https://www.ox.ac.uk/news/2020-11-23-oxford-university-breakthrough-global-covid-19-vaccine
6. Robbins R, Mueller B. After Admitting Mistake, AstraZeneca Faces Difficult Questions about Its Vaccine. The New York Times. 2020 Nov 25. https://www.nytimes.com/2020/11/25/business/coronavirus-vaccine-astrazeneca-oxford.html
7. Bastian H. The AstraZeneca Covid Vaccine Data Isn’t Up to Snuff. Wired. 2020 Nov 25. https://www.wired.com/story/the-astrazeneca-covid-vaccine-data-isnt-up-to-snuff/amp
8. Burger L, Kelland K. Dosing error turns into lucky punch for AstraZeneca and Oxford. Reuters. 2020 Nov 23. https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-astrazeneca-dosing/dosing-error-turns-into-lucky-punch-for-astrazeneca-and-oxford-idUSKBN28327Q
9. Bos R, et al. Ad26 vector-based COVID-19 vaccine encoding a prefusion-stabilized SARS-CoV-2 Spike immunogen induces potent humoral and cellular immune responses. NPJ Vaccines. 2020 Sep 28;5:91. doi: 10.1038/s41541-020-00243-x. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7522255/
10. Mercado NB, et al. Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature. 2020 Oct;586(7830):583-588. doi: 1038/s41586-020-2607-z. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2607-z
11. Tostanoski LH, et al. Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 severe clinical disease in hamsters. Nat Med. 2020 Nov;26(11):1694-1700. doi: 10.1038/s41591-020-1070-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7671939/
12. Sadoff J, et al. Safety and immunogenicity of the Ad26.COV2.S COVID-19 vaccine candidate: interim results of a phase 1/2a, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. MedRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.09.23.20199604. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.23.20199604v1
13. Vogel AB, et al. A prefusion SARS-CoV-2 spike RNA vaccine is highly immunogenic and prevents lung infection in non-human primates. BioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.09.08.280818. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.08.280818v1
14. Mulligan MJ, et al. Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature. 2020 Oct;586(7830):589-593. doi: 10.1038/s41586-020-2639-4. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2639-4
15. Sahin U, et al. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and T H 1 T cell responses. Nature. 2020 Oct;586(7830):594-599. doi: 10.1038/s41586-020-2814-7. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2814-7
16. Walsh EE, et al. Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med. 2020 Oct 14;NEJMoa2027906. doi: 10.1056/NEJMoa2027906. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7583697/
17. Pfizer and BioNTech conclude phase 3 study of COVID-19 vaccine candidate, meeting all primary efficacy endpoints. Pfizer. 2020 Nov 18. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-covid-19-vaccine
18. Corbett KS, et al. SARS-CoV-2 mRNA Vaccine Development Enabled by Prototype Pathogen Preparedness. bioRxiv. 2020 Jun 11;2020.06.11.145920. doi: 10.1101/2020.06.11.145920. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7301911/
19. Corbett KS, et al. Evaluation of the mRNA-1273 Vaccine against SARS-CoV-2 in Nonhuman Primates. N Engl J Med. 2020 Oct 15;383(16):1544-1555. doi: 10.1056/NEJMoa2024671. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7449230/
20. Jackson LA, et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 - Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 Nov 12;383(20):1920-1931. doi: 10.1056/NEJMoa2022483. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7377258/
21. Anderson EJ, et al. Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults. N Engl J Med. 2020 Sep 29;NEJMoa2028436. doi: 10.1056/NEJMoa2028436. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7556339/
22. Widge AT, et al. Durability of Responses after SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccination. N Engl J Med. 2020 Dec 3. doi: 10.1056/NEJMc2032195. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2032195
23. Moderna Announces Primary Efficacy Analysis in Phase 3 COVE Study for Its COVID-19 Vaccine Candidate and Filing Today with U.S. FDA for Emergency Use Authorization. 2020 Nov 30. https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-primary-efficacy-analysis-phase-3-cove-study
24. Rauch S, et al. mRNA based SARS-CoV-2 vaccine candidate CVnCoV induces high levels of virus neutralizing antibodies and mediates protection in rodents. BioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.10.23.351775. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.10.23.351775v1
25. Kremsner P, et al. Phase 1 Assessment of the Safety and Immunogenicity of an mRNA- Lipid Nanoparticle Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 in Human Volunteers. MedRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.11.09.20228551. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.09.20228551v1
26. Tian JH, et al. SARS-CoV-2 spike glycoprotein vaccine candidate NVX-CoV2373 elicits immunogenicity in baboons and protection in mice. BioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.06.29.178509. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.178509v1
27. Keech C, et al. Phase 1-2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. N Engl J Med. 2020 Sep 2;NEJMoa2026920. doi: 10.1056/NEJMoa2026920. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7494251/
28. Li T, et al. SARS-CoV-2 spike produced in insect cells elicits high neutralization titres in non-human primates. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):2076-2090. Doi: 10.1080/22221751.2020.1821583. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7534368/
29. Sanofi and GSK will provide up to 300 million doses of COVID-19 vaccine to the European Union. Pressiteade. 2020 Nov 18. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-09-18-12-52-46