ÜLEVAADE | Mida teame SARS-CoV-2 omikroni variandi kohta?

Võtan omikroni kohta käiva info kokku kahes osas. Käesolevas esimeses osas vaatan variandi geneetikat ja immuunkaitsest läbi murdmise võimet. Järgnevas teises osas vaatan veidi lähemalt päriselust saadud andmeid viiruse leviku ja selle tekitatud haiguse kohta.

Esimesed märgid võimaliku uue variandi kohta avaldusid Lõuna-Aafrika Vabariigi (LAV) Gautengi provintsis, kui novembri lõpus juhtude arv üheksa päevaga neljakordistus alla 300-lt 1200-ni (1). 23. novembril laadisid LAV teadlased omikroni geeniandmed üles ja 24. novembril tegid selle kohta ettekande WHO-le. Esimene omikroniga proov koguti teadaolevalt 9. novembril Botswanas, tõenäoliselt on omikron tekkinud sellest umbes kuu aega varem, umbes oktoobri alguses (2).

Pango nomenklatuuri järgi kannab variant nime B.1.1.592. 26. novembril pani WHO uuele variandile nimeks omikron ja märkis selle murettekitavaks variandiks (variant of concern) (3).

Omikroni päritolu

Kuidas omikron tekkis, ei ole täpselt teada. Kõige tõenäolisemalt kujunes see immuunpuudulikkusega patsiendi organismis, kelle immuunsüsteem ei suutnud viirust elimineerida. Maailmas on kirjeldatud kroonilist mitu kuud kestvat COVID-19 haigust AIDS-i põdeval patsiendil (4) ja CAR-T vähiravi saanud patsiendil (5). Mõlemal puhul toimus kroonilise nakkuse ajal viiruse evolutsioon ja esile kerkisid samad mutatsioonid, mis on teadlastele juba varasematest murettekitavatest variantidest tuttavad.

S-geeni defekt

PCR-testid ei määra kogu SARS-CoV-2 genoomi täispikkuses, vaid otsivad reeglina koroonaviiruse genoomi kaht või kolme regiooni, näiteks üks tavalisemaid on kombinatsioon ogavalgust (S), nukleokapsiidi valgust (N) ja ORF1ab geenist (6). Omikroni ogavalku kodeeriv genoomijupp on nii palju muteerunud (69-70del deletsioon), et varasemaid viiruseid tuvastama mõeldud PCR-testid S-geeni enam ära ei tunne. Kuna N ja ORF1ab on jätkuvalt leitavad, annavad PCR-testid ka omikroni korral positiivse tulemuse, kuid äratuntava S-geeni puudumise mustriga (7, 8). S-geeni defektiga positiivsete PCR-testide osakaal annab juba enne sekveneerimist kiire võimaluse omikroniga juhtude osakaalu laias laastus hinnata.

Praeguseks jaguneb omikron kolme geneetilisse alaliini. Neist BA.1 vastutab suurema osa juhtude eest, BA.2 ja BA.3 on kirjeldatud LAV-s ja väikestes kogustes ka sealt väljaspool, näiteks Ühendkuningriigis. BA.2 liinil ei ole S-geeni deletsiooni (S:69/70 positiivne) ja seega ei ole seda võimalik SARS-CoV-2 muudest variantidest eristada muul viisil kui ainult sekveneerimisega (9).

Omikroni geneetika

Geneetiliselt erineb omikron Wuhanist tulnud originaalviirusest enam kui 50 mutatsiooni võrra, kuid omikron erineb palju ka kõigist teistest murettekitavatest variantidest. Ärevaks teeb suur mutatsioonide arv ogavalku kodeerivas geenilõigus – võrreldes varasemate variantide 7-10 mutatsiooniga on omikroni ogavalgus 30-40 mutatsiooni ja nendest kümmet pole varem kunagi kirjeldatud (10). Viisteist mutatsiooni on ogavalgu retseptoriga seonduvat domeeni (RBD – receptor binding domain) kodeerivas regioonis (11). Just RBD on see osa, mis vahetult inimese AKE2-retseptoriga seondub, et viirus saaks inimese rakku siseneda. Mõned RBD mutatsioonidest on juba varem kirjeldatud kui olemasolevast immuunkaitsest läbi murdmist kergendavad mutatsioonid, osad on aga täiesti uued ja seni kirjeldamata (8).

Mutatsioonide puhul ei tähenda kvantiteet alati kvaliteeti. Praegu ei osata veel pelgalt mutatsioonidele peale vaatamisega öelda, milliseid viiruse omadusi need muudavad (12). Mõned mutatsioonid võivad teineteise mõju vastastikku ära nullida – näiteks, kui üks aminohappe vahetus muudab valgu elektrilist laengut ühes suunas ja teine mutatsioon vastassuunas, on nende kahe omavaheline summa neutraalne ja viiruse omadused ei pruugi muutuda.

Olulisemate varasemast tuntud mutatsioonide hulka kuuluvad E484A, K417N ja N440K, mis võimaldavad antikehade kaitse alt välja libiseda, muutes nende sihtmärkvalkude kuju. Samuti varasemast tuttav N501Y mutatsioon aitab viirusel tihedamini inimese raku pinnaretseptoritega seonduda ja seega kiirendab viiruse levikut (7, 13).

Vaktsiinide kaitse alt välja libisemine

Praeguseks on avaldatud üle kümne uuringu, mis käsitlevad omikroni võimet vaktsineerimisega saavutatud immuunkaitsest läbi murda. Katseklaasiuuringutes on vaadeldud Pfizer/BioNTechi vaktsiini 2. doosi, Moderna vaktsiini 2. doosi, AstraZeneca/Oxfordi ülikooli vaktsiini 2. doosi, AstraZeneca/Oxfordi ühte doosi, millele järgneb Pfizer/BioNTechi vaktsiini üks doos, ning Janssen/Johnson & Johnsoni vaktsiini ainsat doosi – kõiki vaktsiine, mis on ka Eestis kasutusel.

Paljudel juhtudel ei ole kahe (või Jansseni ühe) doosiga vaktsineeritute antikehadel üldse mingit omikroni neutraliseerivat aktiivsust leitud (14-18) või on näha umbes kolmandikul vaktsineeritutest (19, 20). Teistes uuringutes on leitud 7-50-kordne neutraliseeriva aktiivsuse langus võrreldes originaalviirusega (14, 15, 18, 21, 22). Elusviiruse neutraliseerimisel on kahe doosiga vaktsineeritutel leitud oluliselt langenud umbes 40-kordne langus antikehade võimes viirust blokeerida (23-27). Ka Venemaa Sputnik V ning Hiina Sinopharm BBIBP-CorV ja Sinovac vaktsiinid on katseklaasiuuringutes omikroni vastu väga lahjadeks osutunud (15, 27).

Katseklaasiuuringud ei ennusta üks-ühele seda, kuidas immuunsüsteem päriselus viirust tõrjub, kuna immuunsüsteemil on mitmeid muid komponente peale antikehade. Antikehade võime viirust katseklaasis 40 korda vähem neutraliseerida ei tähenda, et vaktsineerimisest saadav kaitse oleks 40 korda nõrgem.

Päriselus tekkinud läbimurdenakkusi analüüsides on leitud, et kahe doosiga vaktsineeritutel on vaktsiini tõhusus omikroni-nakkuse ärahoidmisel 0-56%, keskmiselt umbes 40% ja see langeb ajapikku (28-34), kusjuures kaitse omikroni eest väheneb kiiremini kui kaitse delta eest (32, 34).

Haiglaravi vajava omikroniga haigestumise eest olid LAV-s kahe doosi Pfizeri vaktsiiniga vaktsineeritud inimesed üldiselt hästi kaitstud, kuigi vähem kui deltaga (kaitse deltaga hospitaliseerimise eest 93% ja omikroniga hospitaliseerimise eest 70%). Kaitse oli vanemates vanusegruppides mõnevõrra väiksem (60-70%) kui nooremates vanusegruppides (75-92%), kuid püsis ühtlasena erinevate krooniliste haiguste korral, sealhulgas diabeet, hüpertensioon, hüperkolesteroleemia ja teised südame-veresoonkonnahaigused (28, 29). Ka Inglismaal on leitud, et vaktsineerimine kaitseb haiglaravi vajavate omikronijuhtude eest kenasti (35).

Kolmas doos taastab kaitse

Kui kaks vaktsiinidoosi ei anna omikroni eest kuigi head kaitset, siis kolmas doos suudab olukorda märkimisväärselt muuta. Pärast kolmandat doosi suureneb antikehade omikroni neutraliseeriv aktiivsus 25-100-kordselt, kuigi erinevus delta või originaalviiruse neutraliseerimisega jääb erinevate metoodikatega hinnates ikka veel 3-12-kordseks (16, 18, 20-22, 24, 26, 32, 36, 37, 38-41).

Tõhustusdoosid mitte ainult ei suurenda antikehade hulka, vaid aitavad luua erinevaid antikehi, mis suudavad tunda ära rohkem erinevaid ogavalgu piirkondi. Tõhustusdoosi järgselt tekivad parema kvaliteediga erinevad antikehad, kusjuures rohkem tekib selliseid antikehi, mis suudavad neutraliseerida laia spektrit erinevaid koroonaviiruseid (16, 18, 36).

Ka nendel, kes on COVID-19 põdenud ja saanud pärast seda vähemalt ühe vaktsiinidoosi või kes on vaktsineeritud ja kellel seejärel on tekkinud läbimurdenakkus (nn hübriidimmuunsus), on omikroni neutraliseerimise võime hea (20, 22, 25, 26, 40). Pärast läbimurdenakkust on immuunkaitse vähenemine ka aeglasem kui ainult põdenutel või ainult vaktsineeritutel (15).

Pool doosi Moderna vaktsiini (0,25 mg ehk 50 μg mRNA-d) suurendas omikroniga reageerivate antikehade taset 37 korda, seevastu täisdoos Moderna vaktsiini (0,5 mg ehk 100 μg mRNA-d) tõstis antikehade taseme 83-kordseks. Tõenäoliselt sobiks täisannus vaktsiini teatud kõrge riskiga inimeste immuunkaitse tõhustamiseks. Suurem mRNA doos toob kaasa ka mõnevõrra suurema süstijärgsete reaktsioonide esinemissageduse. Moderna on juba läbi viinud katsed ka multivalentse vaktsiiniga, mis sisaldab beeta- ja deltavariandile iseloomulikke mutatsioone, paljud neist mutatsioonidest on olemas ka omikronil. Multivalentse vaktsiini 50 ja 100 μg annused suurendasid antikehade taset sarnaselt tavalisele Moderna vaktsiinile (42-43).

Päriselu nakatumiste analüüs näitab samuti kolme doosi head efektiivsust. Võrreldes deltaga on kolme doosiga vaktsineeritud omikroni eest kaitstud umbes 57-80%-lise efektiivsusega (30, 33, 34, 44).

Varasem põdemine ei anna piisavat kaitset

Varem COVID-19 põdenute antikehade võime omikroni neutraliseerida on kordades vähenenud võrreldes varasemate variantidega, kusjuures osadel puhkudel pole üldse mingit neutraliseerivat aktiivsust näha ja osadel varem põdenutel oli omikroni neutraliseerimise võime võrdlemisi hea (9, 15, 18, 20, 23, 25, 26, 40, 45). Korduvnakkuste analüüsimisel on leitud, et korduv nakatumine omikroniga on umbes kolm korda (2,4-10 korda) tõenäolisem kui korduv nakatumine teiste murettekitavate variantidega (33, 41, 44, 46). Ühendkuningriigis on vähemalt 69 inimese jaoks omikroniga nakatumine olnud kolmas COVID-19 episood (34).

Korduvnakkused on enamasti kergema kuluga kui esmakordsed nakatumised (47). Varasem nakkusepisood vähendab haiglasse pöördumise tõenäosust umbes poole võrra ja üle ühe päeva kestva hospitaliseerimise tõenäosust 60-70% võrra (35). Kui esmasest nakkusest möödub pikem aeg, siis mõnede inimeste jaoks toob see kaasa omikroni neutraliseerivate antikehade aktiivsuse kerge suurenemise. Oletatavasti hoiavad immuunrakud SARS-CoV-2 viiruse osi alles ja neid paremini tundma õppides küpseb immuunkaitse ja suudab pakkuda laiemat kaitset ka erinevate variantide vastu (20).

T-rakuline immuunsus

Õnneks ei ole antikehad ainus immuunkaitse, mis vaktsineerimisega tekib. T-rakud erinevad antikehadest, sest nad ei reageeri mitte ogavalgu väiksele kitsale regioonile, vaid „näevad“ kogu ogavalku tervikuna ja sedasi häirivad üksikud mutatsioonid nende tööd vähem (31, 48).

Omikroni ogavalgul on keskmiselt 86% CD8+ ja 72% CD4+ epitoopidest täielikult konserveerunud. Nii vaktsineerimise kui varasema põdemisega tekkinud CD8+-rakuline kaitse väheneb umbes 20% ja CD4+-rakuline kaitse väheneb umbes 30%. Varasem põdemine koos vaktsineerimisega annab natuke tugevama T-rakulise kaitse, samuti suurendab CD8+ T-rakulist kaitset kolme doosiga vaktsineerimine (22u, 49-51, 52).

Kokkuvõte

Omikron on varasemate SARS-CoV-2 murettekitavate variantidega võrreldes väga palju muutunud. Sellel on rekordarv mutatsioone, rekordarv mutatsioone ogavalgus ning rekordarv mutatsioone ogavalgu RBD piirkonnas. Kõigi muutuste tähendus ei ole teada, aga esindatud on lai spekter varasemast tuttavaid kiiremat levikut ja olemasolevast immuunkaitsest mööda minekut võimaldavaid mutatsioone.

Kahe doosiga vaktsineerimine ei ole omikroni vältimisel tõhus, kolmandad doosid parandavad immuunvastuse tugevust ja kvaliteeti. Ka varasem põdemine ei väldi omikroniga nakatumist, kuid põdenute vaktsineerimine vähemalt ühe doosiga tugevdab immuunkaitset. Kuigi omikroniga nakatumine näib läbi tulevat igast immuunkaitse seinast, mille oleme ehitanud, on vaktsineeritud inimesed hästi kaitstud haiglaravi vajava omikroniga haigestumise eest.

T-rakkude pakutav kaitse on ka omikroni puhul suures osas säilinud. Koroonaviirusega võib nakatuda korduvalt, kümnetel patsientidel on juba kirjeldatud isegi kolm korda nakatumist, kuid õnneks on korduvnakkused enamasti kergemad.

Lisaks põdemisele ja vaktsineerimisele ei maksa unustada teisi koroonaviiruse levikut tõkestavaid vahendeid: kontaktide vähendamine, distantsi hoidmine, kvaliteetse maski kandmine, haigena kodus püsimine ning haigustunnuste tekkel testimas käimine. Inimlik faktor mängib siin võrrandis suurt rolli ja kogu vaktsineerimisest saadava kaitse ümber käiva arutelu valguses ei tohi teisi haigestumise vältimise võimalusi unustada.

Viited

1. Countries are scrambling to stop a new covid variant. Economist. 2021 Nov 26. https://www.economist.com/science-and-technology/2021/11/26/a-new-covid-...
2. Trevor Bedford @trvrb. Twitter. https://twitter.com/trvrb/status/1464353262119776258
3. Classification of Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Variant of Concern. WHO Statement. 2021 Nov 26. https://www.who.int/news/item/26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of-concern
4. Karim F, et al. Persistent SARS-CoV-2 infection and intra-host evolution in association with advanced HIV infection. medRxiv. 2021 Jun 4. doi: 10.1101/2021.06.03.21258228. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.03.21258228v1
5. Nussenblatt V, et al. Year-long COVID-19 infection reveals within-host evolution of SARS-CoV-2 in a patient with B cell depletion. J Infect Dis. 2021 Dec 23;jiab622. doi: 10.1093/infdis/jiab622. https://academic.oup.com/jid/advance-article/doi/10.1093/infdis/jiab622/6481528
6. Volz E, et al. Assessing transmissibility of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Nature. 2021 May;593(7858):266-269. doi: 10.1038/s41586-021-03470-x. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03470-x
7. Kupferschmidt K. ‘Patience is crucial’: Why we won’t know for weeks how dangerous Omicron is. Science. 2021 Nov 27;374(6572). doi: 10.1126/science.acx9721. https://www.science.org/content/article/patience-crucial-why-we-won-t-know-weeks-how-dangerous-omicron
8. Callaway E. Heavily mutated Omicron variant puts scientists on alert. Nature. 2021 Dec;600(7887):21. doi: 10.1038/d41586-021-03552-w. https://www.nature.com/articles/d41586-021-03552-w
9. UK Health Security Agency. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 32. 2021 Dec 17. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1042688/RA_Technical_Briefing_32_DRAFT_17_December_2021_2021_12_17.pdf
10. Omicron looks ominous. How bad is it likely to be? Economist. 2021 Dec 4. https://www.economist.com/briefing/2021/12/04/omicron-looks-ominous-how-bad-is-it-likely-to-be
11. Cookson C, et al. Omicron: What we know about Covid strain prompting fresh global restrictions. Financial Times. 2021 Dec 20. https://www.ft.com/content/42c5ff3d-e676-4076-9b9f-7243a00cba5e
12. Karim SSA, et al. Omicron SARS-CoV-2 variant: a new chapter in the COVID-19 pandemic. Lancet. 2021 Dec 11;398(10317):2126-2128. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02758-6. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02758-6/fulltext
13. Berkowitz B, et al. Understanding omicron’s many mutations. Washington Post. 2021 Dec 16. https://www.washingtonpost.com/health/2021/12/16/omicron-variant-mutations-covid/
14. Sheward DJ, et al. Quantification of the neutralization resistance of the Omicron Variant of Concern. Publitseerimata andmed. https://drive.google.com/file/d/1CuxmNYj5cpIuxWXhjjVmuDqntxXwlfXQ/view
15. Cameroni E, et al. Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV-2 Omicron antigenic shift. bioRxiv. 2021 Dec 14;2021.12.12.472269. doi: 10.1101/2021.12.12.472269. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.12.472269v2
16. Garcia-Beltran WF, et al. mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant. medRxiv. 2021 Dec 14. doi: 10.1101/2021.12.14.21267755. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.14.21267755v1
17. HKUMed finds Omicron SARS-CoV-2 can infect faster and better than Delta in human bronchus but with less severe infection in lung. HKUMed. 2021 Dec 15. https://www.med.hku.hk/en/news/press/20211215-omicron-sars-cov-2-infection
18. Zeng C, et al. Neutralization and Stability of SARS-CoV-2 Omicron Variant. bioRxiv. 2021 Dec 20. doi: 10.1101/2021.12.16.472934. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.16.472934v1
19. Cao Y, et al. Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. bioRxiv. 2021 Dec 22. doi: 10.1101/2021.12.07.470392. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.470392v2
20. Gruell H, et al. mRNA booster immunization elicits potent neutralizing serum activity against the SARS-CoV-2 Omicron variant. medRxiv. 2021 Dec 14. doi: 10.1101/2021.12.14.21267769. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.14.21267769v1
21. Doria-Rose NA, et al. Booster of mRNA-1273 Strengthens SARS-CoV-2 Omicron Neutralization. MedRxiv. 2021 Dec 20. doi: 10.1101/2021.12.15.21267805. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.15.21267805v2
22. Pfizer and BioNTech Provide Update on Omicron Variant. Pressiteade. 2021 Dec 08. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-provide-update-omicron-variant
23. Cele S, et al. SARS-CoV-2 Omicron has extensive but incomplete escape of Pfizer BNT162b2 elicited neutralization and requires ACE2 for infection. medRxiv. 2021 Dec 11;2021.12.08.21267417. doi: 10.1101/2021.12.08.21267417. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.08.21267417v3
24. Wilhelm A, et al. Reduced Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Variant by Vaccine Sera and Monoclonal Antibodies. medRxiv. 2021 Dec 13. doi: 10.1101/2021.12.07.21267432. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.21267432v4
25. Rössler A, et al. SARS-CoV-2 B.1.1.529 variant (Omicron) evades neutralization by sera from vaccinated and convalescent individuals. medRxiv. 2021 Dec 11. doi: 10.1101/2021.12.08.21267491. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.08.21267491v1
26. Planas D, et al. Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization. Nature. 2021 Dec 23. https://www.nature.com/articles/d41586-021-03827-2
27. Lu L, et al. Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron variant by sera from BNT162b2 or Coronavac vaccine recipients. Clin Infect Dis. 2021 Dec 16;ciab1041. doi: 10.1093/cid/ciab1041. https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciab1041/6463504
28. Discovery Health, South Africa’s largest private health insurance administrator, releases at-scale, real-world analysis of Omicron outbreak based on 211 000 COVID-19 test results in South Africa, including collaboration with the South Africa. Pressiteade. 2021 Dec 14. https://www.discovery.co.za/corporate/news-room#/documents/press-release-dot-pdf-417948
29. Collie S, et al. Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron Variant in South Africa. N Engl J Med. 2021 Dec 29. doi: 10.1056/NEJMc2119270. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2119270
30. Andrews N, et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against the Omicron (B.1.1.529) variant of concern. medRxiv. 2021 Dec 14. doi: 10.1101/2021.12.14.21267615. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.14.21267615v1
31. Burki TK. Omicron variant and booster COVID-19 vaccines. Lancet Respir Med. 2021 Dec 17;S2213-2600(21)00559-2. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00559-2. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00559-2/fulltext
32. Holm C, et al. Vaccine effectiveness against SARS-CoV-2 infection with the Omicron or Delta variants following a two-dose or booster BNT162b2 or mRNA-1273 vaccination series: A Danish cohort study. medRxiv. 2021 Dec 23. doi: 10.1101/2021.12.20.21267966. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.20.21267966v3
33. Ferguson N, et al. Report 49 - Growth, population distribution and immune escape of Omicron in England. Imperial College London. 2021 Dec 20. https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/report-49-Omicron/
34. UK Health Security Agency. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 33. 2021 Dec 23. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1043807/technical-briefing-33.pdf
35. Ferguson N, et al. Report 50 - Hospitalisation risk for Omicron cases in England. Imperial College London. 2021 Dec 22. https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/report-50-severity-omicron/
36. Wang K, et al. A subset of Memory B-derived antibody repertoire from 3-dose vaccinees is ultrapotent against diverse and highly transmissible SARS-CoV-2 variants, including Omicron. bioRxiv. 2021 Dec 26. doi: 10.1101/2021.12.24.474084. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.24.474084v1
37. Update. Omicron variant (B.1.1.529). Pfizer/BioNTech. 2021 Dec 08. https://investors.biontech.de/static-files/47b4131a-0545-4a0b-a353-49b3a1d01789
38. Nemet I, et al. Third BNT162b2 vaccination neutralization of SARS-CoV-2 Omicron infection. N Engl J Med. 2021 Dec 29. doi: 10.1056/NEJMc2119358. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2119358
39. Basile K, et al. Improved neutralization of the SARS-CoV-2 Omicron variant after Pfizer-BioNTech BNT162b2 COVID-19 vaccine boosting. bioRxiv. 2021 Dec 13. doi: 10.1101/2021.12.12.472252. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.12.472252v1
40. Dejnirattisai W, et al. Omicron-B.1.1.529 leads to widespread escape from neutralizing antibody responses. bioRxiv. 2021 Dec 22. doi: 10.1101/2021.12.03.471045. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.03.471045v2
41. UK Health Security Agency. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 31. 2021 Dec 10. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1042367/technical_briefing-31-10-december-2021.pdf
42. Moderna announces preliminary booster data and updates strategy to address omicron variant. Pressiteade. 2021 Dec 20. https://investors.modernatx.com/news/news-details/2021/Moderna-Announces-Preliminary-Booster-Data-and-Updates-Strategy-to-Address-Omicron-Variant/default.aspx
43. Pietsch B. Moderna booster shot should provide ‘good level of protection’ against omicron, vaccine maker says. Washington Post. 2021 Dec 20. https://www.washingtonpost.com/health/2021/12/20/moderna-covid-booster-omicron-protection/
44. Sheikh A, et al. Severity of Omicron variant of concern and vaccine effectiveness against symptomatic disease: national cohort with nested test negative design study in Scotland. 2021 Dec 22. https://www.research.ed.ac.uk/en/publications/severity-of-omicron-variant-of-concern-and-vaccine-effectiveness-
45. Zhang L, et al. The significant immune escape of pseudotyped SARS-CoV-2 variant Omicron. Emerg Microbes Infect. 2022 Dec;11(1):1-5. Doi: 10.1080/22221751.2021.2017757. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2021.2017757
46. Pulliam JRC, et al. medRxiv. 2021 Dec 02. doi: 10.1101/2021.11.11.21266068. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.11.21266068v2
47. SAGE 101 minutes: Coronavirus (COVID-19) response, 23 December 2021. https://www.gov.uk/government/publications/sage-101-minutes-coronavirus-covid-19-response-23-december-2021/sage-101-minutes-coronavirus-covid-19-response-23-december-2021
48. Grifoni A, et al. SARS-CoV-2 human T cell epitopes: Adaptive immune response against COVID-19. Cell Host Microbe. 2021 Jul 14;29(7):1076-1092. doi: 10.1016/j.chom.2021.05.010. https://www.cell.com/cell-host-microbe/pdf/S1931-3128(21)00238-9.pdf
49. Alessandro Sette @SetteLab. Twitter. https://twitter.com/SetteLab/status/1469007640076296193
50. Burgers W, et al. Preliminary experimental data on T cell cross-reactivity to Omicron. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/blue-print/wendy-burgers_c19_whoconsulation_15dec2021.pdf?sfvrsn=2a2a7479_7
51. Tarke A, et al. SARS-CoV-2 vaccination induces immunological memory able to cross-recognize variants from Alpha to Omicron. bioRxiv. 2021 Dec 28. doi: 10.1101/2021.12.28.474333. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.28.474333v1
52. Redd AD, et al. Minimal cross-over between mutations associated with Omicron variant of SARS-CoV-2 and CD8+ T cell epitopes identified in COVID-19 convalescent individuals. bioRxiv. 2021 Dec 9;2021.12.06.471446. doi: 10.1101/2021.12.06.471446. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.06.471446v1