Suur ülevaade: RSV eest kaitsmise kiirelt muutuv maastik

RSV ehk respiratoor-süntsütiaalne viirus on sage ülemiste hingamisteede haiguste tekitaja, mis enamasti põhjustab kergeid „külmetushaiguse“ sümptomeid. Suurem osa patsientidest saavad nädala-paariga terveks, kuid RS-viirushaiguse kulg võib olla tõsine, eriti imikutel ja eakatel. RSV on imikute hospitaliseerimise üks juhtivaid põhjuseid, probleemiks on just alumiste hingamisteede infektsioonid nagu bronhioliit ja pneumoonia. Eakatel võib RSV lisaks pneumooniale põhjustada ka krooniliste foonhaiguste raskeid ägenemisi. RSV vastu ei ole praegu kasutusel vaktsiini, kuigi esimesed kasetused selles vallas tehti juba 1960ndatel.

Passiivne immuniseerimine

Seni on ainus preventsioonivõimalus olnud palivizumab (brändinimega Synagis), mis on juba mitu aastat kasutusel ka Eestis. Palivizumab on RS-viiruse fusioonvalgu A-antigeense lõigu epitoobiga seonduv monoklonaalne antikeha, mida kasutatakse raske RSV-nakkuse ennetamiseks riskilastel. Antikeharavimite põhimõte on, et organismi viiakse valmis antikehad, patsiendi enda immuunsüsteem viiruse eest kaitse saavutamiseks tööd ei tee. Organismi viidud antikehad aga ajapikku kaovad ja saadud kaitse ei jää püsima.

Pavilizumab on näidustatud raske RS-viirushaiguse ennetamiseks 35. rasedusnädalal või varem sündinud enneaegsetel, kes on RSV hooaja alguses alla 6 kuu vanused; alla 2-aastased lapsed, kes on viimase kuue kuu jooksul vajanud bronhopulmonaalse düsplaasia ravi ning alla 2-aastased lapsed hemodünaamiliselt olulise kaasasündinud südamehaigusega. Pavilizumabi süstitakse üks kord kuus kogu RSV hooaja vältel (enamasti viis korda).

Uus väljavaade RSV passiivses ennetuses on Sanofi ja AstraZeneca koostöös välja töötatud monoklonaalne antikeha nirsevimab (brändinimega Beyfortus), mis on palivizumabist stabiilsem. Kui Palivizumabi poolväärtusaeg on kolm nädalat, siis nirsevimabil 100 päeva, seega võiks ühekordne süst kaitsta terve RSV hooaja vältel. Nirsevimab sai Euroopa Ravimiameti heakskiidu 2022. aasta oktoobris; Eestis ravimit veel ei turustata.

Nirsevimabi III faasi kliinilises uuringus (1) osalesid terved ajalised (>35. gestatsiooninädala sündinud) imikud. Ravim näitas tervetel imikutel 75%-list kaitset meditsiinilist sekkumist vajava alumiste hingamisteede RSV-nakkuse eest (1,2%-l nirsevimabi saanud ja 5%-l platseebot saanud imikutest). Tõsiseid kõrvalnähtusid tekkis 6,8%-l imikutest nirsevimabi ja 7,3%-l platseebogrupis, mitte ükski neist ei olnud seotud ravimi ega platseeboga. Ravimivastaseid antikehi tekkis 6%-l nirsevimabi ja 1%-l platseebot saanutest ja need ei mõjutanud nirsevimabi farmakokineetikat RSV hooaja jooksul. Kas osadel lastel võib antikehade tõttu vaja minna nirsevimabi täiendavaid annuseid, pole teada.

Eraldiseisvas II/III faasi uuringus (2) hinnati nirsevimabi ohutust kaasasündinud südamehaiguse, krooniliste hingamisteedehaiguste ja enneaegsusega imikutel. Ka nendel haigetel või enneaegsetel imikutel näitas nirsevimab sarnast ohutuse ja taluvusprofiili võrreldes palivizumabiga.

Lisaks valmis antikehade ülekandele on võimalik imikuid passiivselt kaitsta ka rasedaid vaktsineerides. Raseduse ajal emal tekkivad antikehad läbivad platsentaarbarjääri ja kaitsevad vastsündinut – samamoodi kaitstakse vastsündinuid näiteks gripi, difteeria, teetanuse ja läkaköha eest. Kui GlaxoSmithKline (GSK) pani oma kolm vastavasisulist kliinilist uuringut juba üle aasta tagasi pausile (3), siis Pfizeri uuring peatati selgelt heade tulemuste tõttu enneaegselt.

Pfizeri MATISSE uuringus osales 7400 rasedat kogu maailmast, keda vaktsineeriti teise trimestri lõpul või kolmanda jooksul. Naisi jälgiti ohutuse suhtes kogu järgneva raseduse jooksul ja kuue kuu jooksul pärast sünnitust. Imikuid jälgiti vaktsineerimise efektiivsuse ja ohutuse suhtes vähemalt ühe aasta vältel, pooli lapsi jälgiti kaks aastat. Rasedate vaktsineerimine kaitses imikuid raske RSV põhjustatud haigestumise eest esimese 90 elupäeva jooksul ja mõõdetav kaitse oli näha kuni kuue kuu vanuseni. Uuring ei ole veel publitseeritud, tulemused on teada pressiteate tasemel (4); avaldused vaktsiinile kasutusloa saamiseks on sees nii Euroopa Ravimiametis kui ka USA Toidu- ja Ravimiametis (FDA).

Vaktsiinid

Üle 60-aastaste kaitsmiseks mõeldud vaktsiinidele taotlevad kasutusluba kaks firmat, Pfizer ja GlaxoSmithKline. Mõlemad on välja töötanud RSV vaktsiini üle 60-aastastele eakatele, mõlemad on ühest doosist koosnevad vaktsiinid manustamiseks enne talvehooaega.

Mõlemad vaktsiinid kasutavad RS-viiruse fusioonivalku (F-valku), mida viirus inimese rakkudesse sisse pääsemiseks kasutab (sarnane ogavalgule koroonaviirustel). Seni on probleemiks olnud, et F-valk on äärmiselt ebastabiilne, vahetades kahte kuju: prefusiooni konformatsioon ja postfusiooni konformatsioon. Kui postfusiooni kuju on valgul üsna stabiilne, siis prefusiooni konformatsiooni nimetatakse metastabiilseks, see püsib ainult hetke. Huvitaval kombel ei ole postfusiooni konformatsiooni epitoobid kuigi immunogeensed, seevastu prefusiooni epitoopide vastu suunatud antikehad omavad kõrget neutraliseerivat aktiivsust. F-valgu prefusiooni kuju stabiliseerimine on olnud uute efektiivsete vaktsiinikandidaatide väljatöötamise eelduseks.

Pfizeri vaktsiinikandidaat (PF-06928316 või RSVpreF, brändinimi Abrysvo) kasutab ära asjaolu, et kõik eakad on elus juba RS-viirusnakkust põdenud ja vaktsiiniga F-valgu immuunsüsteemile näitamine aktiveerib varasematest infektsioonidest jäänud mälurakud. Uuringud ei ole veel publitseeritud, kuid andmed on kaalumisel nii Euroopa Ravimiametis kui ka USA Toidu- ja Ravimiametis (5).

Vaktsiini efektiivsus oli 86% raskete haigusjuhtude vältimisel (alumiste hingamisteede sümptomid nagu vilistav hingamine, tahhüpnoe, lisahapniku vajadus). Rasket haigust tekkis kahel patsiendil vaktsineeritutest ja 12-l platseebogrupist. Mitteraske haiguse vältimisel oli vaktsiini efektiivsus 66% (11 juhtu vaktsineeritutel ja 33 platseebogrupis).

Vaktsiini kõrvaltoimed ei olnud sagedased. Rasked kõrvaltoimed olid haruldased ja neid esines vaktsiini ja platseebo saanutel ühepalju. Guillain-Barré sündroomi (GBS) tekkis kahel juhul (esmashaigestumus vaktsineeritutel umbes üks juht 9000 kohta). GBS foonsagedus on 1,5-3 juhtu 100 000 inimese kohta aastas.

GSK vaktsiinikandidaat (RSVPreF3 OA, brändinimi Arexvy) kasutab lisaks F-valgule ka adjuvanti (AS01E), et tekkiv immuunvastus oleks tugevam ja uuringutes näitas adjuvandi kasutamine ka pikemaajalist immuunkaitset.

Uuriti (6) eakaid vanuses 60+, keskmine vanus oli 69,5 aastat. Ligi 25 000 osalejast 12 467 said ühe annuse vaktsiini ja 12 499 said ühe annuse platseebot. Kummaski grupis olid umbes 40%-l osalejatest RSV raske haiguse riski suurendavad foonhaigused, näiteks KOK, astma, krooniline südamepuudulikkus, diabeet või oluline maksa- või neeruhaigus. Haprussündroomiga ja üle 80-aastaseid uuritavaid oli siiski vähe. Uuringu keskmine jälgimisperiood oli 7 kuud.

Vaktsiini efektiivsus kinnitatud RSV juhtude vältimisel oli 82%. Kaitse alumiste hingamisteede RSV-tekkese haiguse eest oli hea – 94% (alumiste hingamisteede haigus tekkis ühel vaktsineeritul ja 17 platseebot saanud inimesel). Kaitse ägeda RSV-infektsiooni eest oli 71%. Efektiivsus oli ühetaoline sõltumata viiruse alatüübist, patsiendi kaasuvatest haigustest ja haprussündroomist.

Vaktsiini kõrvaltoimed ei olnud sagedased. Rasked kõrvaltoimed olid haruldased ja neid esines vaktsiini ja platseebo saanutel ühepalju. GSK vaktsiiniga tekkis kahel inimesel 890-st akuutne disemineerunud entsefalomüeliit (ADEM) – neuroloogiline seisund, kus põletiku tõttu tekib turse pea- või seljaajus. ADEM-i foonsagedus on 1-2 juhtu 250 000 inimese kohta aastas. Guillain-Barré sündroomi tekkis ühel vaktsineeritul (üks juht 15 000 vaktsineeritu kohta).

Kokkuvõte

RSV eest kaitsmise maastik on kiirelt muutumas. Seni ainult riskibeebide kaitsmiseks mõeldud üks kord kuus süstitava palivizumabi asemele on oodata uut üks kord hooajal süstitavat antikeharavimit. Imikute kaitsmiseks on mõeldud ka Pfizeri rasedusaegne vaktsiin, mis on näidanud häid efektiivsuse ja ohutuse andmeid ja saab loodetavasti õige pea kasutusloa.

Lisaks on käega katsutavas läheduses kaks enam-vähem sarnast RSV vaktsiinikandidaati eakatel kasutamiseks. Peamine murekoht on vaktsiinide neuroloogilised kõrvaltoimed (ADEM ja GBS), kuid kuna juhtude arv oli väike, pole päris kindel, kas tegemist oli juhuslike sündmuste või tõeliste kõrvaltoimetega. Kui kaua vaktsiinidest saadav kaitse kestab, pole teada.

Viited

1. Hammitt LL, et al. Nirsevimab for Prevention of RSV in Healthy Late-Preterm and Term Infants. N Engl J Med. 2022 Mar 3;386(9):837-846. doi: 10.1056/NEJMoa2110275.
2. Domachowske J, et al. Safety of Nirsevimab for RSV in Infants with Heart or Lung Disease or Prematurity. N Engl J Med. 2022 Mar 3;386(9):892-894. doi: 10.1056/NEJMc2112186.
3. GSK provides update on phase III RSV maternal vaccine candidate programme. Pressiteade. 28 Feb 2022.
4. Pfizer Announces Positive Top-Line Data of Phase 3 Global Maternal Immunization Trial for its Bivalent Respiratory Syncytial Virus (RSV) Vaccine Candidate. Pressiteade. Nov 1 2022.
5. Pfizer’s RSV Vaccine Found 86% Effective For Older Adults. KNH Morning Briefing. Aug 26 2022.
6. Papi A, et al. Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine in Older Adults. N Engl J Med. 2023 Feb 16;388(7):595-608. doi: 10.1056/NEJMoa2209604.