Spinaalse lihasatroofia tänapäevane ravi

Autor: Eve Õiglane-Šlik, lasteneuroloog, Tartu Ülikooli Kliinikumi lastekliinik, Tartu Ülikooli lastekliinik. Artikkel ilmus augusti Lege Artises. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Kõikidele Lege Artise artiklitele, sh arhiivile saad ligipääsu tellides ajakirja siit!

SMA on siiani üks sagedasim varast surma põhjustav monogeenne haigus, mille levimus on 1 : 6000 – 1 : 10 000 vastsündinu kohta. Eestis läbi viidud uuringu kohaselt diagnoositi ajavahemikus 1996–2020 haigus 57 inimesel ning haiguse levimus oli 1 : 8286 vastsündinu kohta (1).

SMA olemus

SMA-d kui haigust iseloomustab sümmeetriline progresseeruv skeletilihaste nõrkus sellele järgneva lihaste kõhetumisega. Kliiniline klassifikatsioon põhineb haiguse esmassümptomite avaldumise ajal ning saavutatud maksimaalse motoorse võimekuse hindamisel.

Eristatakse nelja alatüüpi:

1. SMA 0 tüüp: haigussümptomid on olemas juba sünnil;
2. SMA I tüüp: haigussümptomid avalduvad enne 6. elukuud ning haigust põdev laps ei hakka kunagi iseseisvalt istuma;
3. SMA II tüüp: haigussümptomid avalduvad 6. ja 18. elukuu vahel ning patsiendid on võimelised mingi ajaperioodi vältel iseseisvalt istuma;
4. SMA III tüüp: haigustunnused avalduvad pärast 18. elukuud ja haigust põdejad on võimelised iseseisvalt kõndima;
5. SMA IV tüüp: haigus areneb täiskasvanueas, progresseerub aeglaselt ja ei mõjuta indiviidi eluiga.

Kahjuks on peaaegu pooltel selle haiguse põdejatel tegemist haiguse I tüübiga, mis on senini haiguse tavapärase kulu korral lõppenud hingamispuudulikkuse kujunemise tõttu enne 2. eluaasta lõppu surmaga.

Spinaalne lihasatroofia on autosoomne retsessiivne haigus, mis on põhjustatud SMN1 (survival of motor neuron 1) geeni defektist, mistõttu ei produtseerita piisavalt motoneuronite funktsioneerimiseks olulist SMN valku ning tulemuseks on seljaaju eessarve motoneuronite häving. Enamikul patsientidest on tegemist homosügootse SMN1 geeni 7. eksoni või 7. ja 8. eksoni deleteerumisega, umbes 5%-l on haigus põhjustatud patogeensetest variantidest SMN1 geenis. SMA kliiniliste sümptomite raskus on seotud patsientidel esineva erineva SMN2 (survival of motor neuron 2) geeni koopiate arvuga. SMN2 on SMN1 paraloogne geen ainsa ühenukleotiidse asendusega 7. eksonis, mistõttu SMN valgu produktsioonil jääb see ekson mRNA poolt enamasti lugemata ning tulemuseks on ebastabiilne kiiresti lagunev valk, vaid umbes 10% SMN2 geeni produktist on täisväärtuslik SMN valk. Tervetel inimestel SMN2 geen olulist tähtsust ei oma, kuid SMA korral on see geen kriitilise tähtsusega – mida enam on haiguse põdejal SMN2 koopiaid, seda kergem on ka haiguspilt. SMA 0 tüübi korral on haigel ainult 1 SMN2 geeni koopia, SMA I tüübiga patsientidel on tavaliselt 1–2 SMN2 koopiat, SMA II tüübiga patsientidel enamasti 2–3 koopiat, SMA III korral 3–4 SMN2 koopiat ning SMA IV tüübi puhul 4 ja enam geenikoopiat.

SMA ravivõimalused

Varasemalt on SMA ravis proovitud hüperatsetüleeriva toimega ravimeid, nagu valproehape ja fenüülbutüraat; anaboolseid preparaate, nagu albuterool, türeotropiini vabastav hormoon ja kasvuhormoon, ning neuroprotektiivseid ravimeid, nagu gabapentiin, rilusool ja olesoksiim. Ravi ühegi eelnimetatud preparaadiga ei muutnud haiguse sümptomaatikat ega kulgu, kuid need uuringud olid aluseks erinevate hindamismeetodite väljatöötamisel ja edasiste uuringute disainimisel.

Viimasel aastakümnel on SMA ravimite väljatöötamisel orienteeritud geeniteraapiale, SMN2 geeni splaissingu modifitseerimisele ja lihaste kasvu ning neuromuskulaarset ülekannet soodustavate preparaatide leidmisele. Praegu on aktsepteeritud ja kliinilises praktikas kasutusel kolm preparaati – onasemnogeen abeparvovek (SMN1 geeni asendamine), SMN2 splaissingut modifitseerivad nusinerseen ja risdiplaam. Hetkel on Eestis tervisekassa 100%-line soodustus risdiplaamile SMA I–III tüübiga patsientide raviks, kellel on kuni neli SMN2 geenikoopiat.

Nursinerseen

Esimeseks haigust modifitseeriva toimega turule jõudnud preparaadiks oli nusinerseen, mille Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (US Food and Drug Administration, FDA) registreeris tingimuslikult harvikravimina 2016. aasta detsembris ja Euroopa Ravimiamet (European Medicines Agency, EMA) 2017. aasta mais kõikide SMA alatüüpide raviks. Nusinerseen on antisenss-oligonukleotiid, mis seondub SMN2 geeni 7. intronis splaissingut vaigistavale (splice-silencing-site) kohale ning pärsib seeläbi teiste splaissingut negatiivselt mõjutavate faktorite seondumist antud piirkonnale. Tulemusena tekib enam SMN2 mRNA-d, kus sisaldub ka 7. eksoni info. Seeläbi suureneb täisväärtusliku SMN-i valgu süntees (2).

Nusinerseeni manustatakse intratekaalselt, esimesed kolm doosi manustatakse 14-päevaste intervallidega, 4. doos 30 päeva pärast 3. doosi ning edaspidi üks doos iga 4 kuu tagant.

Uuringutest. Edukad I ja II faasi uuringuid SMA II ja III tüübi patsientidega ning järgnenud III faasi kliinilised randomiseeritud kaksikpimedad petteprotseduuriga kontrollitud uuringud viisid ravimi registreerimisele. Uuring ENDEAR (3), milles osales 121 SMA I tüübiga nooremat kui 7 kuu vanust imikut ja uuring CHERISH (4), kus osales 126 SMA II tüübiga patsienti, kelle keskmine vanus oli neli aastat. Mõlemad uuringud lõpetati ennetähtaegselt ja kõik kontrollgrupi patsiendid suunati ravile uuringupreparaadiga. Nende uuringute käigus kujunes välja uus mõiste motor milestone responder – ravimi kasutamisel saavutatud motoorne areng, mida lapsed haiguse tavapärase kulu korral mitte kunagi ei olnud võimelised saavutama. Ravimi kõrvaltoimed olid seotud enamasti haiguse enda kuluga või ravimi manustamise meetodiga.

NURTURE (5) uuring, mis hõlmab 25 presümptomaatilist patsienti (15 patsienti 2 SMN2 koopiaga, 10 patsienti kolme SMN2 koopiaga) on kestnud viis aastat, kus kõik kolme SMN2 koopiaga lapsed saavutasid normaalse motoorse arengu tähised eakohase normi piires, kõik 15 last kahe SMN2 koopiaga on aga võimelised istuma ilma toeta, 14 kõnnivad abiga ja 13 on võimelised kõndima ka iseseisvalt. Andmed erinevate riikide kliinilisest praktikast on kinnitanud nusinerseeni ohutust ja efektiivsust erinevatel vanusegruppidel sõltumata SMA tüübist, ravimiga alustamise ajast ja algsest funktsionaalsest võimekusest. Kõige parem raviefekt on olnud patsientidel, kelle raviga alustati enne kuuendat elukuud, kuid oluline paranemine toimus ka nendel, kellel ravi alustati esimese eluaasta jooksul (6).

Käimasolev DEVOTE uuring analüüsib suurema annuse efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat. Hiljutine farmakokineetika/farmakodünaamika uuring viitab, et suuremad annused, kui praegu kasutusel olevad, võivad olla kliiniliselt efektiivsemad (6).

Käimasolev avatud 3b faasi uuring ASCEND uurib nusinerseeni kasutamist eelnevalt risdiplamiga ravitud patsientidel.

Onasemnogeen abeparvovek

Maailma üks kallimaid ravimeid onasemnogeen abeparvovek registreeriti FDA poolt 2019. aasta mais SMA raviks kuni kaheaastastel lastel. EMA registreeris ravimi tingimuslikult 2020. aasta mais ning tingimusteta 2022. aasta mais raviks I tüüpi SMA korral ning nende SMA-ga patsientide raviks, kellel on kuni kolm SMN2 geenikoopiat.

SMN1 geen on suhteliselt lühike geen, mistõttu saab selle organismi viimiseks kasutada viirusvektorit (self-complementary adeno-associated virus serotype 9, scAAV 9), mis on võimeline läbima hematoentsefaalset barjääri. Preparaat koosneb AAV9 viiruse kapsiidist, mis sisaldab SMN1 transgeeni koos sünteetiliste promootoritega. Tegemist on ühekordse intravenoosse manustamisega, mis tagab süsteemse SMN1 ekspressiooni. Ravimi manustamisega kaasneb kuni kahekuuline steroidravikuur.

Uuringutest. Ravimit katsetati START uuringus 15 sümptomaatilisel SMA I tüübiga imikul, kes olid nooremad kui kaheksa kuud ning kellel oli kaks SMN2 koopiat. Imikud talusid ravimit hästi, kõik uuringus osalejad elasid kauem kui 20 elukuud ilma hingamistoetuseta (tavapärase haiguskulu korral oleks see näitaja 8%), enamik lastest (9/12) omandasid iseseisva istumise ja selles uuringus osalenud lapsed olid viieaastase jälgimisperioodi lõpuks elus, ravimi manustamise järgselt saavutatud motoorne võimekus püsis või oli ajas paranenud (7, 8).

Kaks ohutuse ja efektiivsuse uuringut, STR1VE-US ja STR1VE-EU, olid multikeskuselised, kus osalejad olid alla kuue kuu vanused imikud ühe või kahe SMN2 koopiaga. Intravenoossel manustamisel kasutati annust 1,1 x 10¹⁴ vektorgenoomi/kg (9). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid seotud trombotsüütide hulga vähenemisega ja maksaensüümide tõusuga.

Järgnes kolmanda faasi uuring SPR1NT, kus ravimit manustati noorematele kui kuuenädalastele presümptoomsetele imikutele, kellel oli 1, 2 või 3 SMN2 koopiat (10, 11).

Praegu on käimas uuring SMART, kus osalevad nooremad kui 18 aastat vanad patsiendid, kes kaaluvad vähem kui 21 kg (12).

2017. aastal alustatud esimese faasi uuring STRONG, kus ravimit manustati intratekaalselt liikumisvõimetutele 6–60 kuu vanustele SMA II tüübi ning kolme geenikoopiaga patsientidele, katkestati 2019. aastal, kui selgus, et prekliinilistes uuringutes tekkis katseloomadel seljaaju dorsaalse väädi rakkude põletik. Pärast prekliinilisi ohutusuuringuid jätkati uuringut 2021. aastal. Uuringu tulemusena hinnati, et intratekaalne manustamine on ohutu ja hästi talutav ning kliiniline paranemine küll toimus, kuid iseseisvalt seista rohkem kui kolm sekundit patsiendid ei suutnud (13).

Käimas on vabatahtlik 15 aasta pikkune neljanda faasi uuring, kuhu on värvatud patsiendid kõigist eelnevatest uuringutest. Viimane ülevaade uuringust tõi välja tõsiasja, et intratekaalselt ravimit saanud patsientide grupis oli add-on ravil 50% patsientidest, samas kui intravenoosselt ravi saanud patsientidest üksnes 25% kasutasid teisi haigust modifitseerivaid ravimeid (14). Miks see nii on, ei ole veel teada, aga üks võimalikest põhjustest on, et intratekaalselt manustatud ravim on siiski tagasihoidlikuma efektiivsusega piiratud leviku tõttu üksnes kesknärvisüsteemis.

Praegu värvatakse 2–18 aasta vanuseid patsiente kolmanda faasi STEER uuringusse, mille käigus on plaanis kõigile patsientidele manustada ühesugune annus 1,2 x 10¹⁴ vektorgenoomi, seda sõltumata isiku kehakaalust (14). Paraku on kõik senised uuringud näidanud, et kõige efektiivsem on ravimi manustamine intravenoosselt enne kuuendat elunädalat ja presümptomaatilistele patsientidele.

Risdiplaam

Järgmise haigust modifitseeriva ravimina jõudis turule risdiplaam, mis registreeriti FDA poolt harvikravimina 2017. aastal ja EMA poolt 2019. aastal ning tingimusteta vastavalt 2020. aasta augustis ja 2021. märtsis. Eestis kompenseerib tervisekassa 100%-liselt ainsana risdiplaami geneetiliselt kinnitatud 5q spinaalse lihasatroofia raviks neile patsientidele, kellel on kuni kolm SMN2 geenikoopiat ja diagnoositud I, II või III tüüpi SMA, kes on ravi alustamisel alla 19-aastased ja ei vaja püsiventilatsiooni.

Sarnaselt nusinerseeniga mõjutab ka risdiplaam SMN2 mRNA splaissingut, soodustades 7. eksoni kaasamist lugemisse ja seeläbi täispika valgu tootmist. Tegemist on tillukese molekuliga, mis läbib hematoentsefaalse barjääri ning sobib seetõttu suukaudseks manustamiseks.

Uuringutest. Risdiplaami efektiivsust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus FIREFISH, mis kaasas ühe- kuni seitsmekuuseid lapsi, kellel oli kaks SMN2 koopiat ning kelle haigus avaldus 28. elupäevast kuni 3. elukuuni. Esimene uuringu tulem oli istumine, mille saavutasid 29% patsientidest – võime, mida haiguse tavapärase kulu korral kunagi ei saavutata. Elus ja ilma püsiva abistava ventilatsioonita oli esimese eluaasta lõpus 85% patsientidest. Ravi 24 kuu vältel parandas veelgi motoorset võimekust ja lapsed olid võimelised uusi motoorseid oskusi omandama.

SUNFISH uuringuga hinnati ravimi efektiivsust, ohutust, taluvust ning farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2–25-aastastel SMA II ja III tüübiga patsientidel.

Käimas on 2019. aastal alustatud RAINBOWFISH uuring, mis hõlmab presümptomaatlisi kuni kuue nädala vanuseid SMA-ga patsiente. Esialgsed tulemused: kõik lapsed istusid 12. elukuuks ilma abita ning ravim on hästi talutav (15).

JEWELFISH kaasas nii imikud, lapsed kui ka täiskasvanud, keda varasemalt oli ravitud nusinerseeni (76 patsienti), onasemnogeen abeparvoveki (14 patsienti) või olesoksiimiga (71 patsienti), kellest enamikul oli kolm SMN2 koopiat. Pärast aastast ravi oli kõigil patsientidel sõltumata varasemast kasutatud ravimist SMN valgu hulga suurenemine võrreldav eelnevalt ravimnaiivsete ja ainult risdiplaami saanud patsientidega (16).

Vaatamata kolmele haigust modifitseerivale ravimile käivad intensiivsed uuringud leidmaks täiendavaid võimalusi haiguskulu mõjutamiseks. Päevakorda on tõusnud müostatiini (lihasmassi negatiivne regulaator) inhibeerivad preparaadid, neuromuskulaarset ülekannet soodustavad ravimid jpt.

Probleemkohad

Haigust modifitseerivad ravimid on toonud kaasa ka uued probleemid. Lapsed SMA I tüübiga, kes on saanud ravi esimestest elukuudest, omandavad võime istuda, kuid neil tekivad olulised lülisamba deformatsioonid, mis vajavad kirurgilist korrigeerimist. Samas puudub praktiline kogemus selliste patsientide kirurgilise raviga.

Kliiniliste uuringute käigus on selgunud, et kasutusel olevad hindamisvahendid on mõeldud ravimata patsientide testimiseks ning ei ole alati sobivad ravitud patsientide hindamiseks.

Ülioluliseks on muutunud vastsündinute skriining SMA suhtes, sest kõigi seniste uuringute tulemusena võib kindlalt väita, et kõige efektiivsem on ravi presümptomaatilistel patsientidel. Eestis toimub vastsündinute skriining ning esimesed haigustunnusteta patsiendid on saanud raviga õigeaegselt alustada.

Praegu ei ole ükski heakskiidetud ravimitest eelistatud ning päevakorras on küsimus täiskasvanud patsientide ravimisest – millal, millega, millises annuses jne. Senised SMA ravijuhised ei käsitle ühegi eelkirjeldatud ravimi kasutamist, läheb veel aega, et kujuneksid ühtsed arusaamad uues situatsioonis toimetamiseks (17, 18). Ravimite ülikõrge hind ning nende suhteliselt piiratud kasu väljakujunenud haigusega patsientidel on tõstatanud ka uued eetilised probleemid, millele alles otsitakse vastuseid (19).

Kasutatud kirjandus

1. SarvS, KahreT, VaidlaE, et al. The birth prevalence of spinal muscular atrophy in Estonia. Front Genet 2021; 12: 796862.

2. Schorling DC, Pechmann A, Kirschner J. Advances in treatment of spinal muscular atrophy - new phenotypes, new challenges, new implications for care. J Neuromuscul Dis 2020; 7 (1): 1–13.

3. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, et al. Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 2017; 377 (18): 1723–1732.

4. Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, et al. Nusinersen versus sham control in later-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 2018; 378 (7): 625–635.

5. Crawford TO, Swoboda KJ, De Vivo DC, et al. Continued benefit of nusinersen initiated in the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: 5-year update of the NURTURE study. Muscle Nerve 2023; 68 (2): 157–170.

6. Pechmann A, Behrens M, Dörnbrack K, et al. Effect of nusinersen on motor, respiratory and bulbar function in early-onset spinal muscular atrophy. Brain 2023; 146 (2): 668–677.

7. Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 20177; 377: 1713–1722.

8. Mendell JR, Al-Zaidy SA, Lehman KJ, et al. Five-year extension results of the phase 1 START trial of onasemnogene abeparvovec in spinal muscular atrophy. JAMA Neurol 2021; 78: 834–841.

9. Mercuri E, Muntoni F, Baranello G, et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021; 20 (10): 832–841.

10. Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med 2022; 28 (7): 1381–1389.

11. Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, et al. Nat Med 2022; 28 (7): 1390–1397.

12. Antonaci L, Pera MC, Mercuri E. New therapies for spinal muscular atrophy: where we stand and what is next. Eur J Pediatr 2023; 182 (7): 2935–2942.

13. René CA, Parks RJ. Expanding the availability of onasemnogene abeparvovec to older patients: the evolving treatment landscape for spinal muscular atrophy. Pharmaceutics 2023; 15 (6): 1764.

14. Finkel RS, Darras BT, Mendell JR, et al. Intrathecal onasemnogene abeparvovec for sitting, nonambulatory patients with spinal muscular atrophy: phase I ascending-dose study (STRONG). J Neuromuscul Dis 2023; 10 (3): 389–404.

15. Markati T, Fisher G, Ramdas S, et al. Risdiplam: an investigational survival motor neuron 2 (SMN2) splicing modifier for spinal muscular atrophy (SMA). Expert Opin Investig Drugs 2022; 31 (5): 451–461.

16. Chiriboga CA, Bruno C, Duong T, et al. Risdiplam in patients previously treated with other therapies for spinal muscular atrophy: an interim analysis from the JEWELFISH study. Neurol Ther 2023; 12 (2): 543–557.

17. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018; 28 (2): 103–115.

18. Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord 2018; 28 (3): 197–207.

19. Kirschner J, Butoianu N, Goemans N, et al. European ad-hoc consensus statement on gene replacement therapy for spinal muscular atrophy. Eur J Paediatr Neurol 2020; 28: 38–43.