SGLT2 inhibiitorid südamepuudulikkuse ravis

Autor: Mai Blöndal, kardioloog, Tartu Ülikooli Kliinikumi südamekliinik. Artikkel ilmus septembri Perearstis. Telli ajakiri siit!

1886. aastal kirjeldas Saksa arst von Mering florisiini glükosuurilist efekti(1). Esimene SGLT2 inhibiitori uuring 2. tüüpi diabeedi ravimina ilmus 2013. aastal(2). Paar aastat hiljem avastati üllatuslikult tänu kardiovaskulaarse turvalisusuuringu nõudele EMPA-REG OUTCOME(3) uuringus selle ravimigrupi prognoosi parandav toime diabeetikutel: esmase liittulemusnäitaja suhteline risk vähenes 14%, üldsuremuse oma 32% ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise risk 35%. See oli suur üllatus ja head ühest seletust sellele mehhanismile ei ole siiani. Igal juhul vallandas see antud ravimirühma potentsiaalselt kardio- ja nefroprotektiivsete omaduste uuringute tulva.

Praegu on SGLT2 inhibiitorid diabeedi ning ka südame- ja neerupuudulikkusega patsientide nüüdisaegse ravi lahutamatu osa. Lisaks on SGLT2 inhibiitorite uuringute tulemused pannud ümber hindama südamepuudulikkusega haigete medikamentoosse ravi põhimõtteid. Südamehaiguste grand old man Eugenie Braunwald on nimetanud SGLT2 inhibiitoreid 21. sajandi statiinideks ja hinnanud seda ravimiguppi Nobeli auhinna vääriliseks, nagu seda on olnud aspiriin, penitsilliin ja statiinid(4).

SGLT2 inhibiitorite toimemehhanism

SGLT2 inhibiitorite rühma esindajad on dapagliflosiin, empagliflosiin, kanagliflosiin, ertugliflosiin ja sotagliflosiin. Peamised südamepuudulikkusega patsiente puudutavad uuringud on tehtud dapa- ja empagliflosiiniga ning vähesel määral ka kanagliflosiini ja sotagliflosiiniga. See ravimirühm inhibeerib neeru tuubulites Na/glükoosi-kotransporterit, vähendades naatriumi ja glükoosi tagasiimendumist, tekitades osmootse diureesi ja natriureesi. Tulemuseks on plasma glükoositaseme langus. Kardio- ja nefroprotekiivsed omadused on aga glükoosikontrollist sõltumatud, mistõttu on ravimirühm osutunud prognoosi parandavaks ka mittediabeetikutel. SGLT2 inhibiitoreid peetakse kardiometaboolseks ravimiks ja arvatakse, et prognoosi parandav toime tuleb mitmest mehhanismist: natriureetiline, kardio- ja nefroskleroosi vähendav, müokardi ainevahetust parandav ja erütropoeetiline toime (5, 6). Nende mehhanismide väljundina on ravimil tagasihoidlik diureetiline ning kaalu ja vererõhku alandav toime. Suureneb hematokrit. Diabeetikutel paraneb glükoosikontroll, samas ei ole mittediabeetikutel hüpoglükeemiaid täheldatud.

SGLT2 inhibiitorid kardio- ja neforprotektiivsete ravimitena

Esimesed viited kardiovaskulaarse prognoosi parandamisele kroonilise südamepuudulikkusega (KSP) patsientidel tulid randomiseeritud uuringutest aastatel 2015–2018. Uuringute EMPA-REG OUTCOME(3), DECLARE TIMI 58 (7) ja CANVAS Program (8)põhjal vähendasid SGLT2 inhibiitorid 2. tüüpi diabeediga, aterosklerootilise südamehaigusega patsientide suhtelist riski südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks 31% (9).

Renaalsete sündmuste, nagu neerukahjustuse progressioon, neeruhaiguse lõppjärgu kujunemine või suremus renaalsel põhjusel, suhteline risk vähenes 45% võrra. Tuleb mainida, et SLGT2 inhibiitoritel ei ole seni täheldatud olulisi aterosklerootilisi sündmusi vähendavat toimet südame isheemiatõvega haigete sekundaarses preventsioonis (10).

SGLT2 inhibiitorid vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga KSP-haigetel (HFrEF)

Esimesed uuringutulemused SGLT2 inhibiitorite kasutamisest KSP-haigetel, kus kaasatud olid nii diabeetikud kui ka mittediabeetikud, ilmusid 2019. aasta sügisel uuringu DAPA-HF (11) ja 2020. aastal uuringu Emperor-Reduced (12) raames. Need kordasid varasemaid diabeetikutel tehtud uuringute tulemusi, et SGLT2 inhibiitorid vähendavad komposiittulemi (kardiovaskulaarne suremus ja hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu) suhtelist riski 25% (13). Seejuures saabus raviefekt juba esimestel nädalatel. Jällegi oli liittulemi edukus juhitud hospitaliseerimise vajaduse vähenemisest südamepuudulikkuse tõttu. Samuti ilmus uuringutes patsientide elukvaliteedi näitajate paranemine (14).

Oluline on rõhutada, et neis randomiseeritud uuringutes osalesid hästi selekteeritud ja hästi ravitud südamepuudulikkusega patsiendid. Näiteks RAAS-i (reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi) inhibeerivat ravimit sai ligi 90% ja mineralokortikoidiretseptori antagonisti (MRA) 70% patsientidest. See tähendab, et SGLT2 inhibiitorite prognoosi parandav toime avaldus lisaks olemasolevale parimale standardravile.

Läbi on viidud ka mitmeid alagrupi analüüse, millesse tuleks küll statistilisest aspektist suhtuda teatud reservatsiooniga. Siiski ei ole veenvalt leitud HFrEF alagruppi, kelle puhul SGLT2 inhibiitoritest kasu ei oleks. Need on ühtviisi efektiivsed sõltumatult soost ja rassist, diabeedi olemasolust ja neerupuudulikkuse astmest. Tõsi, suurimat kasu saavad KSP II–III klassi patsiendid ja vähem lõppstaadiumis südamepuudulikkusega haiged.

Nende uuringute põhjal on SLGT2 inhibiitorid leidnud kindla koha HFrEF-ga haigete ravis. Ja mitte ainult. Varasemad Euroopa Kardioloogide Seltsi südamepuudulikkuse ravijuhised soovitasid patsientide raviskeemi astmelist tõhustamist ühe preparaadi kaupa, enne ravimeid maksimaalse talutava annuseni tiitrides. 2021. aasta sügisel avaldatud juhistes (15) aga seisid kõrvuti neli ravimirühma: beetablokaatorid, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid / angiotensiiniretseptori neprilüsiini inhibiitor, SGLT2 inhibiitor ja mineralokortikoidiretseptori antagonistid. Põhimõte on võimalikult vara alustada kõigi nelja ravimirühma esindajaga ja hiljem ravimiannuseid üles tiitrida. See, millise ravimirühmaga alustada või millega ravi võimendada, jääb juba arstikunsti valdkonda.

SGLT2 inhibiitorid vasaku vatsakese säilinud väljutusfraktsiooniga KSP-haigetel (HFpEF)

Diabeetikuid ja HFrEF-patsiente hõlmavate uuringute tulemused ajendasid uurima ravimigruppi ka vasaku vatsakese säilinud väljutusfraktsiooniga (HFpEF) patsientidel. Täpsemalt patsientidel, kellel on KSP-le sobivad kaebused ja sümptomid ning vasaku vatsakese väljutusfraktsioon > 40%. EMPEROR-Preservedi (16) uuring näitas veenvalt, et HFpEF-haigetel väheneb liittulemi (kardiovaskulaarne surm ja hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu) suhteline risk 21%. Sarnaselt HFrEF-i uuringutega avaldusid paremad ravitulemused juba esimese kuu lõpus (17).Vastav uuring dapagliflosiiniga on lõppenud ja ootame põnevusega selle avalikustamist 2022. aasta augusti viimastel päevadel, kuid eelinfo kohaselt peaks see andma kinnitust SGLT2 inhibiitorite kindlast kohtas ka HFpEF-haigete ravis.

On oluline märkida, et kuigi HFpEF-haigetel kasutatakse nende põhihaiguste, nagu hüpertensiooni, kodade virvendusarütmia ja diabeedi tõttu ka HFrEF-patsientide ravist tuttavaid RAAS-süsteemi inhibiitoreid ja mineralokortikoidiretseptori antagoniste, siis on EMPEROR-Preserved tänase seisuga ainuke uuring, mis on veenvalt näidanud, et on olemas ravim, mis parandab HFpEF-haigete prognoosi.

Ravi jälgimine ja kõrvaltoimed

Kuigi SGLT2 inhibiitorite korral on toodud välja nende üldiselt head talutavust ja lihtsat, kord päevas manustamist, on siiski tegemist ravimiga, millel on omad näidustused, vastunäidustused ja kõrvaltoimed.

Kuna SGLT2 inhibiitorid suurendavad glükosuuriat, siis on nende kõrvaltoimed seotud eelkõige urogenitaalinfektsioonide sageduse suurenemisega (alla 6% uuritutest). Seejuures on diabeetikuid hõlmavates uuringutes nende infektsioonide esinemissagedus veidi suurem, mis on lähtuvalt suuremast glükosuuria määrast ka oodatav. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada head intiimhügieeni. Komplitseerumata uroinfektsioon ei ole iseenesest põhjus ravi katkestamiseks. Samas võiks ravi lõpetada korduvate komplitseeritud uroinfektsioonide korral.

Kuna SGLT2 inhibiitoritel on kerge diureetiline toime, siis kaasneb nendega võrreldes platseeboga suurem hüpotoonia ja vedelikupuuduse risk. Randomiseeritud uuringutes alanes vererõhk küll tagasihoidlikult – näit vähenes alla 5 mm Hg. Üldjoontes soovitatakse vähendada kaasuvat diureetilist ravi ja vältida vedeliku alatarbimist, eriti kuumadel suvepäevadel või näiteks gastroenteriidi korral.

Kui SGLT2 inhibiitorid tulid esialgu turule KSP näidustusega, siis tekkis palju küsimusi nende potentsiaalse hüpoglükeemilise ja -natreemilise riski kohta. Seda siiski uuringud näidanud ei ole. Tõsi, diabeetikutel vähendab see ravimigrupp sõltuvalt neerufunktsioonist HgbA1c väärtust umbes poole mmol/l võrra ja sellega võiks teiste antidiabeetiliste ravimite doseerimisel arvestada.

Tuleb siiski arvestada, et SGLT2 inhibiitorite vereglükoosi kontrolliv toime 2. tüüpi diabeetikutel on nõrgem väiksema eGFR-väärtuse korral. See aga ei tähenda, et nende kardio- või nefroprotektiivne toime oleks nõrgem.

SLGT2 inhibiitoreid on uuritud patsientidel kuni hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR) > 20 ml/min/1,73 m² ja need on osutunud mitte ainult turvaliseks, vaid pikemas perspektiivis ka nefroprotektiivseks. Näiteks lubab neerupuudulikkusega patsientide ravijuhiseid välja andev organisatsioon KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) (18)SGLT2 inhibiitoritega jätkata kuni dialüüsini. Siiski tuleb olla valmis, et ravi alguses eGFR väheneb, seda küll tagasihoidlikult, keskmiselt neli ühikut randomiseeritud uuringutes. Kliinilises praktikas näeme aga KSP-haigetel kreatiniini väärtuse fluktueerimist üsna palju, ja seda erinevatel põhjustel, nii et kindlat eGFR vähenemise väärtust, kui SGLT2 inhibiitorid tuleks jätta pausile, ei ole soovitatud.

Kui KSP-haigetel oleme seoses RAAS-inhibiitoritega harjunud kontrollima elektrolüütide ja kreatiniini väärtust, siis SLGT2 inhibiitorid seda tegelikult sarnasel määral ei nõua. Huvitav on ka asjaolu, et SGLT2 inhibiitorite ja MRA kooskasutamise korral on märgatud vähem hüperkaleemia riski ja ravi katkestamist selle tõttu (16).

Randomiseeritud uuringutes on täheldatud SGLT2 inhibiitorite kasutamisel hematokriti suurenemist. Selle põhjus on ravimi nõrk erütropoetiini stimuleeriv toime. Enamasti jäävad hematokriti väärtused normi piiresse, kuid kliinilises praktikas oleme kohanud üksikuid väga tundlikke patsiente, kellel reageerivad hemoglobiiniväärtused selle ravimirühma toimele väga elavalt. Vastavalt on uuringutes täheldatud väiksemat aneemia esinemissagedust SGLT2 inhibiitoreid kasutavatel haigetel.

Kui esmalt soovitati SGLT2 inhibiitorite tarbimist alustada pigem stabiilsetel polikliinikupatsientidel, siis nüüd on ravi turvalisust uuritud ka KSP tõttu erakorraliselt hospitaliseeritud patsientidel (19).

SGLT2 inhibiitorite ravimigrupp on uus ja põnev ravimirühm kardioloogias ja lähiajal on oodata mitmeid huvitavaid uuringuid.

Kasutatud kirjandus

1. Vaduganathan M, Butler J. SGLT-2 inhibitors in heart failure: a new therapeutic avenue. Nat Med 2019; 25 (11): 1653–1654.
2. Ferranninin E, Seman L, Seewaldt-Becker E et al. A Phase IIb, randomized, placebo-controlled study of the SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients with type 2 diabetes. Obes Metab 2013; 15(8): 721–8.
3. Zinman B, Lachin JM, Inzucchi SE. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373 (22): 2117–28.
4. Braunwald E. SGLT2 inhibitors: the statins of the 21st century. Eur Heart J 2022; 43 (11): 1029–1030.
5. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH et al. Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus: Cardiovascular and Kidney Effects, Potential Mechanisms, and Clinical Applications. Circulation 2016; 134(10): 752–72.
6. Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review. Am Coll Cardiol 2020; 75 (4): 422–434.
7. Solomon SD, de Boer RA, DeMets D et al. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021; 23 (7): 1217–1225.
8. Mahaffey KW, Neal B, Perkovic V et al. Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Results From the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation 2018; 137 (4): 323–334.
9. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393 (10166): 31–3
10. Udell JA, Jones WS, Petrie MC et al. Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibition for Acute Myocardial Infarction: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol 2022; 79 (20): 2058–2068.
11. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. DAPA-HF Trial Committees and Investigators. N Engl J Med 2019; 381 (21): 1995–2008.
12. Packer M, Anker SD, Butler J et al. EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020; 383 (15): 1413–1424.
13. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 2020; 396 (10254): 819–829.
14. Butler J, Anker SD, Filippatos G et al. Empagliflozin and health-related quality of life outcomes in patients with heart failure with reduced ejection fraction: the EMPEROR-Reduced trial. Eur Heart J 2021; 42 (13): 1203–1212.
15. McDonagh TA, Metra M, Adamo M et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42: 3599–3726.
16. Anker SD, Butler J, Filippatos G et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. EMPEROR-Preserved Trial Investigators. N Engl J Med 2021; 385 (16): 1451–1461.
17. Butler J, Siddiqi TJ, Filippatos G et al. Early benefit with empagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction: insights from the EMPEROR-Preserved trial. Eur J Heart Fail 2022; 24 (2): 245–248.
18. de Boer IH, Caramori ML, Chan JCN et al. Executive summary of the 2020 KDIGO Diabetes Management in CKD Guideline: evidence-based advances in monitoring and treatment. Kidney Int 2020; 98 (4): 839–848.
19. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med 2022; 28 (3): 568–574.