Piret Rospu ülevaade: vaktsiinide sihtgrupid on aja jooksul oluliselt muutunud

Autor: Piret Rospu, perearst

AstraZeneca/Oxfordi ülikooli vaktsiin – eakatele ääretult tõhus ja ohutu

Esialgu tuli AZ vaktsiin soovitusega mitte kasutada vanuses 70+, kuna kliinilistes uuringutes oli eakaid ja nendel tekkinud covidit liiga vähe, et usaldusväärselt hinnata vaktsiini tõhusust vanemaealistel. Kuna noortel oli vaktsiin andnud hea kaitse, otsustati kasutada vaktsiini seal, kus on kindel, et sellest on kasu.

Seevastu Inglismaal alustati AZ vaktsiini kasutamist jaanuaris ja kohe riskigruppidel, st suuremas osas on sellega vaktsineeritud inimesi vanuses 65+. Inglismaa võttis kasutusele ka nn „first dose first“ põhimõtte, tehes kõigile ühe doosi ja lükates 2. doosi pikalt edasi. Veebruari lõpuks tulid juba esimesed andmed, et päriselus on vaktsiin eakate hulgas covidiga haigestumist, rasket ja hospitaliseerimist vajavat covidit ja covidi-surmasid vähendanud massiivselt. Ka üle 80-aastastel on ühe doosiga vaktsineerimine vähendanud covidi tõttu hospitaliseerimisi üle 80%. Seega võib vaktsiini julgelt ka vanemaealistel kasutada, kartused vähesest efektiivsusest ei osutunud tõeks.

Ühe doosiga vaktsineerimine Pfizeri vs AZ vaktsiinidega, vasakul kaitse sümptomaatilise covidi eest üle 70-aastastel, paremal kaitse hospitaliseerimist vajava covidi eest. Ka üle 80-aastased saavad hospitaliseerimist vajava covidi eest juba esimese doosiga üle 80%-lise kaitse. Allikas: Economist. New data show that leading covid-19 vaccines have similarly high efficacy

Samal ajal tulid Euroopast teated noortel inimestel tekkinud atüüpilistest tromboosijuhtudest koos sügava trombotsütopeeniaga. Seetõttu pandi mõnel pool maailmas vaktsiini kasutamine ajutiselt seisma, aga kuna Eestis on nakatumine praegu maailma tipus, ei saa me vaktsineerimise peatamist endale lubada. Ettevaatusabinõuna anti Ravimiameti poolt loetelu tromboosiga seotud haigustest ja seisunditest, mille puhul AZ vaktsiini ajutiselt mitte kasutada.

Mõne päevaga selgus aga, et tavalist tromboosi (nt SVT, KATE, insult, infarkt) tekib vaktsineeritute hulgas isegi vähem kui vaktsineerimata inimeste hulgas. Seda ei osata praegu hästi selgitada, aga võimalik, et vaktsineerimata inimeste tromboosijuhtusid ajab üles covid ise, mis on teadupoolest ääretult trombogeenne haigus. Seega tavalist tromboosi, mis on seotud Virchowi triaadiga (staas, hüperkoagulatsioon, endoteeli kahjustus), AZ vaktsiin ei tekita.

Küll aga on praegu veel uuringud pooleli võimaliku seose kohta AZ vaktsiini ja noortel inimestel tekkinud trombotsütopeenia + DIK ning trombotsütopeenia + CVST kohta. DIK on siin dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon ning CVST siinustromboos (cerebral venous sinus thrombosis). Neid juhtusid oli 22. märtsi seisuga 9,2 miljoni vaktsineeritu hulgas registreeritud 62, surmaga lõppenud neist 14.

Haigestunutest suurem osa on alla 60-aastased (enamasti alla 55-aastased). Et Inglismaal vaktsineeriti eakaid, on ilmselt ka põhjus, miks neid tromboosijuhtusid neilt üles ei korjatud, kuigi praeguseks on ka neil juba oma juhud olemas. Haigestunute hulgas on naisi rohkem kui mehi (suhe 2:1) ja pole teada, kas naised on selle suhtes vastuvõtlikumad või on neid rohkem sellepärast, et paljudes riikides on naisi rohkem vaktsineeritud (hoolekandetöötajad, meditsiinitöötajad jne). Tavalise (vaktsiiniga mitte seotud) CVST esinemissagedus on ka naiste hulgas kõrgem. Suurima riskiga on praeguste arusaamiste kohaselt 30ndates ja 40ndates naised.

Seda küsimust uuritakse väga intensiivselt. Võetakse välja CVST baassagedused erinevates riikides. Seni pole suuri epidemioloogilisi uuringuid tehtud, viimaste aastate ülevaateartiklid mainivad sagedust üks juht miljoni kohta ja kohe kommenteerivad, et see on tõenäoliselt alahinnatud, ühes raportis leiti sageduseks ka 1-2 juhtu 100 000 kohta. Oluline on vaadata konkreetselt Euroopa numbreid ja heade meditsiiniandmebaasidega riigid juba tegutsevad selle nimel.

Kõigi vaktsineeritud inimeste hulgas on CVST sagedus umbes sarnane nagu tavapopulatsioonis, aga kui vanemaealised sealt arvutustest välja jätta, siis nooremate hulgas tõuseb sagedus selgelt. Saksamaa on raporteerinud esialgseks CVST esinemissageduseks 1-2,4 juhtu 100 000 kohta. Siin on oluline teada, et CVST-d võib tekitada ka covidisse haigestumine, sellisel juhul sagedusega 1 juht 10 000 kohta. Nii et vaktsineerimisega ollakse ikka võidumees.

Need trombotsütopeenia + DIK ja trombotsütopeenia + CVST tekivad arvatavasti üle autoimmuunsete mehhanismide. Paljudel haigetel on leitud kõrges tiitris PF4 antikehi (platelet factor 4), aga mitte kõigil. Trombotsütopeenia võib olla väga sügav, aga ka seda pole esinenud kõikidel (ka trombotsütopeeniat võib covid ise tekitada). Puuduvad andmed, kui paljudel haigestunutest on näiteks varasem või aktuaalne kokkupuude covidiga, st kas olemasolev covid võiks seal mingit rolli mängida või mitte.

Tegemist ei ole veel väga selgelt defineeritud sündroomidega, pole isegi selge, kas tegemist on ühe või mitme erineva haigusega. Kui vaktsineerimisega seotud tromboosijuhud oleks tõesti eraldi haigus, siis praegu on need ilmselt läbisegi tavaliste CVST-dega ja neid omavahel selgelt eristada veel ei suudeta.

On juba ilmunud esimesed käsitlusjuhendid selle võimaliku vaktsineerimisega seotud tromboosi kohta. Ettepanek on panna sellele nimeks VIPIT (vaktsiinist indutseeritud protrombootiline immuuntrombotsütopeenia). Raviks kasutatakse intravenoosset immuunglobuliini (IVIG) ja muid antikoagulante, aga keelatud on hepariin ja trombotsüütide ülekanne. Üks võimalik käsitlusjuhend asub siin: https://b-s-h.org.uk/media/19512/guidance-version-10-on-mngmt-of-thrombosis-with-thrombocytopenia-occurring-after-c-19-vaccine_20210401.pdf

Need on põhjendused, miks esialgne soovitus AZ vaktsiini kasutada alla 70-aastastel on praeguseks asendunud soovitusega vaktsiini kasutada üle 60-aastastel inimestel. Ja igasuguseid tromboosi riskifaktoreid praegu kokku lugema ei pea, sest immuunvahendatud tromboosi me kuidagi ette ennustada ei oska. Vaktsiini kasutamine noorematel kui 60-aastastel ei ole Eestis keelatud, aga patsientidega peab riske ja kasusid arutama, praegust riskiprofiili teades eelistaks ka nooremate seast pigem üle 55-aastaseid ja pigem meesterahvaid. Patsiente peaks nõustama ja juhendama oma tervist jälgima. Esimesed 1-3 päeva palavik ja peavalu on okei. Kui aga tekivad uued kaebused, eriti tugev peavalu ja petehhiad 4-14 päeva pärast, siis peaks viivitamatult abi otsima (vt allpool ka lisa 2).

Mis saab nendest noortest, kes on saanud esimese AZ doosi ja ootavad teist? Praegu ei ole nende kohta väga palju andmeid, aga oletatakse, et kui esimese doosiga ei ole neid immuunvahendatud tromboose tekkinud, siis ei peaks neid ka pärast teist doosi tekkima.

mRNA-vaktsiinid jäävad noorematele

Esialgu olid mRNA-vaktsiinid ju ainsad, mis meil olid. Nendega on vaktsineeritud suur osa meedikutest, hooldekodu elanikest ja nendega alustasime ka riskigruppe 80+. Praeguseks on eakate vaktsineerimiseks AZ näol väga hea lahendus olemas, samas on meil vaja midagi, millega nooremaid riskipatsiente kaitsta.

Noorte vaktsineerimisel on veel üks oluline moment. Lisaks nende endi kaitsmisele on mobiilsema elanikkonna puhul oluline vähendada transmissiooni ehk viiruse levitamist. Aasta algul oli meil teada, et mRNA-vaktsiinid kaitsevad vaktsineeritut ennast sümptomaatilise haigestumise eest 94-95%, aga polnud õrna aimugi, kui palju need vähendavad asümptomaatilist nakatumist või transmissiooni. AZ vaktsiini uuringus seevastu lasti osalejatel endalt kord nädalas ninaneelu kaabe võtta ja vaadati ka asümptomaatilist nakatumist. Selgus, et AZ vaktsiin kaitseb umbes kolmandiku ulatuses ka asümptomaatilise nakatumise eest ja vähendab transmissiooni. Nende teadmiste pinnalt tundus mõistlik, et noortel kasutada seda, mille kohta meil vähemalt on teadmine olemas.

Praeguseks on selgunud, et mRNA-vaktsiinid vähendavad asümptomaatilist nakatumist umbes 80-90% ja seega kaitsevad ka edukalt viiruse levitamise eest. Ka siis, kui vaktsineeritu haigestub või nakatub, on ülemistes hingamisteedes oluliselt madalam viiruskoormus, mis omakorda veelgi vähendab viiruse levitamise tõenäosust.

Seega on mRNA-põhised vaktsiinid noortel kasutamiseks hea variant ühest küljest ohutuse ja teisest küljest efektiivse transmissiooni pidurdamise mõttes. Individuaalse kaitse (haigestumine, raske haigus, hospitaliseerimine, surm) mõttes on küll mõlemat tüüpi vaktsiinid üpriski sarnased.

Mis puutub tromboos + CVST või DIK esinemisse, siis neid mRNA-vaktsiinide puhul kirjeldatud ei ole. Tavalise CVST esinemine mRNA vaktsiinide kasutamisel ei ületa baassagedust.

Vähi ja immuunsupressiooniga patsientide vaktsineerimine

Lisaks suurele segadusele AZ vaktsiini sihtgruppidega on teine väga sage küsimus kasvajatega patsiendid. Vähk, mis on diagnoositud üle ühe aasta tagasi, ei tõsta covidi raske kulu riski väga oluliselt, tõstab ehk natukene. Igasugused ammu ravitud eesnäärmevähid ja kunagi ilusti ära lõigatud basalioomid ei pane patsiente covidi riskipatsientideks. Kui muude haiguste tõttu vaja, siis võib neid rahulikult vaktsineerida.

Värsked alla 1 aasta diagnoositud kasvajad panevad patsiendid kõrge riski gruppi, tõenäoliselt paljuski seoses vähivastase raviga. Neid patsiente tohib vaktsineerida kõigi vaktsiinidega. Ainus sisuline piirang on, et ei soovitata vaktsineerida keemiaraviga samal päeval, kuna siis võib vaktsiinist saadav kaitse olla nõrgem. Kes käivad sageli haigla vahet, saavad nagunii oma onkoloogi käest täpsemaid soovitusi küsida, aga üldiselt võib neid vaktsineerida.

Hematoloogiliste kasvajatega patsiendid on heterogeensem grupp, paljud neist on väga kõrge covidi raske kulu riskiga ja vajavad vaktsineerimisest võimalikult head kaitset. Kaitse saavad vaktsineerimisest mõned hästi ja mõned üsna halvasti. Jällegi, ühelgi puhul pole vaktsineerimine otseselt keelatud, aktiivravi ajal võiks oma onkoloog sõna sekka öelda, aga reeglina neid haigeid tohib vaktsineerida. Kes on juba jõudnud säilitusravi faasi, võivad vaktsineerida ja ei pea onkoloogi käest luba küsima.

Immuunsuprimeerivat ravi saavaid patsiente võib vaktsineerida. Organsiirdatud patsientidel ideaalis on ravi jõudnud säilitusfaasi, st pole nii agressiivne kui esimestel siirdamisjärgsetel kuudel.

Bioloogilist ravi saavatel patsientidel soovitatakse vaktsineerimine ajastada kaks nädalat enne järgmist bioloogilist ravi või kui see pole võimalik, siis kahe ravikuuri vahele. Kõige tüsilikum ravim siin on rituksimab, mis on suunatud otseselt antikehi tootvate B-rakkude vastu. B-rakud on maksimaalselt taastunud enne järgmist rituksimabi kuuri ja seega 2 nädalat enne järgmist rituksimabi võiks vaktsineerida.

Kokkuvõtteks on meil mitu head vaktsiini, mille sihtgrupid on aja jooksul oluliselt muutunud. AZ on hea vaktsiin, andes märkimisväärselt hea kaitse selle hullu haiguse eest, mida me nüüd juba kõik päevast päeva näeme. Kasude ja kahjude kaalukauss on endiselt tugevasti kasude suunas kaldu, aga kahjude minimeerimiseks peaks võimalusel nooremaealisi patsiente, eriti 30ndates-40ndates naisi vaktsineerima teiste vaktsiinidega. Perearstid on Eestis teinud suurema osa vaktsineerimistest ja riskipatsientide kaitstud saamine tundub juba olevat käega katsutavas kauguses. On suur rõõm tõdeda, et siiani veel logiseva logistika juures on perearstid seisnud oma ülesannete kõrgusel ja tõtt-öelda pole covid-grupis ka kordagi olnud kahtlust, et perearstid hakkama ei saaks.

Lisa 1. covidi raske kulu risk erinevate haiguste ja seisundite korral (10.1038/s41586-020-2521-4)

Haigus/seisund covidi suremuse riskitiheduste suhe

Vanus 80+ 20,6

Vanus 70+ 8,62

Organsiirdamine 3,53

Hematol TU <1a 2,80

Muud neurol haigused 2,58

eGFR <30 2,52

Hematol TU 1-5a tagasi 2,46

Vanus 60+ 2,40

Immuunsupressioon 2,21

Insult või dementsus 2,16

DM HbA1c >7,5% 1,95

KMI 40+ 1,92

DM HbA1c mõõtmata 1,90

Maksahaigus 1,75

Vähk <1a tagasi 1,72

Resp. haigused v.a. astma 1,63

Hematol tu 5+a tagasi 1,61

KMI 35+ 1,40

Aspleenia 1,34

eGFR 30-60 1,33

DM HbA1c <7,5% 1,31

RA, SLE, psoriaas 1,19

Kr südamehaigus 1,17

Vähk 1-5a tagasi 1,15

Astma ja hiljutine OCS 1,13

Hüpertensioon või kõrge RR 1,09

Lisaks on leitud, et diabeedi+hüpertensiooni kombo tõstab raske covidi riski kümnekordseks, aga siin on teise metoodikaga uuring ja pole otseselt üks-ühele võrreldav (10.1210/jendso/bvaa175).

Lisa 2. trombotsütopeenia + DIK või trombotsütopeenia + CVST tunnused, millega viivitamatult pöörduda EMOsse

• algus tüüpiliselt 4-14 päeva pärast vaktsineerimist
• petehhiad
• tugev peavalu, nägemishäired
• muu neuroloogiline sümptomaatika: krambid, teadvushäire, neuroloogilise koldeleiu teke (sh alajäseme nõrkus, mõlema alajäseme nõrkus, afaasia, hemianopsia, kuulmiskadu), ataksia