Haigla patsient arst
Foto: Shutterstock

Pikk COVID on jätkuvalt veel suures osas müsteerium

Perearst Piret Rospu võttis ette pika COVID-i juhendi ilmumisele järgnenud aasta jooksul avaldatud artiklid ja tegi ülevaate sellest, mida on vahepeal teada saadud.

Piret Rospu
Avaldatud Viimati uuendatud

1. aprillil 2022 avaldati tervisekassa ja Eesti Perearstide Seltsi koostöös praktiline käsitlusjuhend pika COVID-i kohta tervishoiutöötajatele (1) ja sellega kaasaskäiv patsiendijuhend (2). Juhendid on pikad ja erinevad tavalisest tervisekassa ravijuhendite nõukoja kokkupandud ravijuhendite ülesehitusest.

Aasta on möödas (käesolev artikkel ilmus aprilli Perearstis - toim) ja jätkuvalt ei ole väga selgelt defineeritud pika COVID-i diagnoosimise kriteeriumid, seisundi patofüsioloogilised mehhanismid on ebaselged ja puuduvad igasugused seisundi parandamiseks soovitatud ravimid. Võtsin ette pika COVID-i juhendi ilmumisele järgnenud aasta jooksul avaldatud artiklid ja annan ülevaate sellest, mida on vahepeal teada saadud.

Eraldi on viimasel aastal kerkinud küsimus, kas ja kuidas terminoloogiliselt eristada neid patsiente, kellel pärast COVID-19 ägeda faasi möödumist jäävad püsima või tekivad uued probleemid (senine pikk COVID), nendest, kellel COVID-19 äge faas justkui ei möödugi, kellel esineb jätkuv köha, palavikud ja kes annavad positiivseid analüüsivastuseid (enamjaolt immuunpuudulikkusega patsiendid). Käesolevalt kasutan pika COVID-i mõistet eeskätt esimese patsiendigrupi mõistes, nagu see on olnud ka pika COVID-i käsitlus- ja patsiendijuhendis.

Epidemioloogia

Ligi 500 000 COVID-19 põdenud patsiendi ja ligi 2 miljoni sobitatud kontrolli võrdluses leiti, et globaalselt jääb keskmiselt 45%-l põdenutest pikaajaliselt püsima vähemalt üks sümptom ja COVID-19-järgse sümptomaatika esinemissagedus on kõrgeim Euroopas (3). Ajapikku pika COVID-i kaebused küll vähenevad, kuid ei kao täielikult. Hiinas hospitaliseeritud patsientidel olid kahe aasta möödumisel kõige sagedasemad kaebused jätkuvalt väsimus ja lihasnõrkus. Elukvaliteet paranes ajapikku kõikides mõõdetud valdkondades; ka kuue minuti käimistesti tulemused paranesid ja kahe aasta möödudes oli 89% inimestest naasnud oma endisele tööle (4).

Pika COVID-i risk on olemas ka pärast korduvaid COVID-19 infektsioone. Kuus kuud pärast läbimurdeinfektsiooni oli vaktsineeritutel nii ajalooliste kontrollide kui nüüdisaegsete kontrollidega võrreldes 75% võrra suurem suremuse risk ja 50% võrra suurem COVID-19 infektsioonile järgnevate probleemide risk (5). SARS-CoV-2 omikron-variant ei toonud kaasa mitte ainult kergemaid haigusnähtusid, vaid ka väiksema pika COVID-i riski (6, 7).

Sümptomid

Eesti ligi 4000 COVID-19 tõttu hospitaliseeritud täiskasvanu ja üle 1500 kontrolli andmete võrdluses oli näha, et põdemisele järgneva aasta jooksul oli COVID-19 läbiteinutel kaks korda suurem risk erinevate esmasdiagnooside saamiseks ja üle 2,5 korra suurem üldsuremus. Suurim oli COVID-19 põdemisele järgnev riski suurenemine dementsuse, alumiste hingamisteede krooniliste haiguste, maksahaiguste ja mitteisheemiliste südamehaiguste suhtes (8).

Hingamisteede poolt on ilmselt sagedasim probleem kopsufibroos (9). Hospitaliseeritud patsientidest oli kaks aastat hiljem kompuutertomograafial (KT) näha ebanormaalne leid 39%-l, kahe aasta jooksul oli jälgitav patoloogilise KT-leiuga patsientide osakaalu järkjärguline vähenemine. Patoloogiline KT-leid käis käsikäes difusioonikapatsiteedi vähenemisega (10–12).

Ka magnetresonantstomograafial nähtava südamekahjustuse leid ajapikku väheneb. Ühes uuringus oli kuue kuu möödumisel südamekahjustuse leid igal viiendal uuritul ja aasta möödudes oli neist pooltel leid taandunud (13). Vaktsineerimata inimestel on põdemisele järgneva aasta jooksul 2–4 korda rohkem insulte, südame rütmihäireid, müokardiiti, isheemilist südamehaigust, südamepuudulikkust ja trombemboolilisi sündmusi kui mittepõdenutel, kusjuures kõik need seisundid suurendavad ka suremust (14–17).

Neuroloogilistest sümptomitest on kõige sagedasemad peavalud ja väsimus, mis umbes pooltel pika COVID-iga haigetel aasta jooksul taanduvad (18). Depressiooni ja ärevushäirete suurem esinemissagedus jõuab paari kuuga baastasemele tagasi (19). Kaks aastat hiljem püsivad kõrgenenuna kognitiivse defitsiidi, dementsuse, psühhootiliste häirete ja epilepsia või krampide esinemissagedus. Märkimisväärne osa täiskasvanutest, kellel diagnoositi neuropsühhiaatrilisi häireid, surid kaheaastase jälgimisperioodi jooksul (19–21).

Kuvamisuuringutel on näidatud pika COVID-iga haigetel aju erinevate piirkondade hüpoperfusiooni ja hüpometabolismi (22–25). Ortostaasi talumatuse põhjuseks võib olla ajuverevoolutuse märkimisväärne halvenemine pikaliasendist püsti tõusmisel: kui tervetel inimestel võib püsti tõustes aju verevool väheneda maksimaalselt 5–7% võrra, siis pika COVID-iga haigetel isegi 30–40% võrra (26). Ajapikku see regulatsioonihäire paraneb, kuid osal patsientidest püsib tugevalt häirununa pikka aega (27).

Lõhnataju taastus seni kõige pikemas kolmeaastase jälgimisperioodiga uuringus > 95%-l patsientidest (28) ja see langeb enam-vähem kokku ka teiste uuringute tulemustega (29).

Mitmes suures uuringus on leitud, et võrreldes COVID-19 mittepõdenutega oli põdenutel suurenenud nii 1. kui 2. tüüpi diabeeti haigestumise risk. Suurim risk oli põdemisele järgneva kolme esimese kuu jooksul (30, 31).

Ühe aasta möödumisel põdemisest on põdenutel rohkem erinevaid seedetraktiprobleeme, nagu seedetrakti motoorikahäired, düspepsia, refluks, haavandtõbi, funktsionaalsed seedetraktihäired, äge pankreatiit, maksa- ja sapiteede haigused. Riskid on suuremad nendel, kes olid COVID-19 ägedas faasis hospitaliseeritud, kuid on jälgitavad kogu haiguse spektri lõikes (32).

Meditsiiniandmebaaside põhjal oli näha, et 0–17-aastastel COVID-19 põdenud lastel esines aasta jooksul suurem risk kopsuarteri trombemboolia, müokardiidi ja kardiomüopaatia tekkeks, ägedaks neerupuudulikkuseks ja 1. tüüpi diabeedi kujunemiseks (33). 1. tüüpi diabeeti haigestumuse tipud järgnevad COVID-19 tipphaigestumisele ja pandeemia piirangutele umbes kolmekuulise hilinemisega (34, 35).

Lastel oli ventilatsiooni ja perfusiooni suhe vähenenud ka üle 360 päeva möödumisel põdemisest ja seda nii pika COVID-iga kui ka tervistunud lastel (36). Uue COVIDi-järgse sündroomina on lastel kirjeldatud ägeda tubulointerstitsiaalnefriidi ja uveiidiga koos esineva tubulointerstitsiaalnefriidi teket (37).

Patofüsioloogia

Juhtivad hüpoteesid pika COVID-i patofüsioloogiliste mehhanismide kohta on viiruse persisteerumine (kas nakatamisvõimeline viirus, viiruse RNA või viirusvalgud), infektsiooni käivitatud autoimmuunsus, latentsete viiruste reaktivatsioon ja põletiku vallandatud kroonilised muutused, mis põhjustavad organite kahjustust ja düsfunktsiooni.

Viiruse RNA-d, nukleokapsiidivalku ja ogavalgu antigeene on leitud pika COVID-iga haigetel seedetraktist, nahast, rinnanäärmekoest, sapipõiest ja mujalt (38–43). Viiruseosakesi on leitud võrdlemisi pika aja järel, seitse kuudja isegi 426 päeva pärast sümptomite algust. Nukleokapsiidivalku leiti koos CD68 makrofaagidega, mis viitab, et ka immuunrakud võivad olla SARS-CoV-2 otsene sihtmärk (40).

3–6 kuud pärast kerget või asümptomaatilist SARS-CoV-2 infektsiooni oli nii eelnevalt tervetel kui eelneva kroonilise väsimuse sündroomiga patsientidel näha süljes teiste viiruste spetsiifiliste antikehade tiitri tõusu (EBV, HHV6 ja HERV-K viirused), mis on tugev viide latentsete viiruste reaktivatsioonile (44, 45).

Immuunsüsteemi düsregulatsiooni näiteid on kirjanduses palju ja suur osa neist jääb mulle mõistmatuks. On märkimisväärne, et masinõppeprogrammid suudavad immuunfenotüübi põhjal usaldusväärselt ennustada, kas patsiendil on pikk COVID või mitte (45, 46). On leitud erinevusi nii kaasasündinud kui omandatud immuunsuses, nii rakulises kui humoraalses immuunsuses, nii põletikumarkerite ülemäärast taset, samuti põletikku lahendavate molekulide vähesust (45–54).

COVID-19 põdenud patsientidel oli kolm kuud pärast põdemist ANA positiivne sagedamini kui teisi viiruseid põdenud või tervetel patsientidel. ANA autoreaktiivsus vähenes 3–12 kuu jooksul pärast esmast infektsiooni, kuid püsivad positiivsed tiitrid olid seotud väsimuse, düspnoe ja köha raskusega (55). On ka leitud autoantikehi konkreetsete kemokiinide suhtes, mis moduleerivad põletikuvastust ja võivad seega omada terapeutilist potentsiaali (56).

Pika COVID-i korral on leitud muutusi erinevates hüübimisnäitajates, nagu fibriini ja amüloidi mikrotrombide esinemine, hüübimisfaktorite taseme suurenemine, trombotsüütide patoloogiaid ning vonWillebrandi faktori ja ADAMTS13 suhte muutusi (57–59).

On leitud erinevaid muutusi liikvori tsütokiinide ja antikehade ekspressioonis ning ajurakkude talitluses, nagu müeliniseeritud aksonite ja sünapsite kadu, oligodendrotsüütide kadu ja astrotsüütide sekretoorse funktsiooni muutused (60–64). Otsmikusagara kogu transkriptoomi analüüsis sarnanesid molekulaarsed mustrid vananemise omadega (65).

Pika COVID-iga patsientidel olid oluliselt tõusnud veresoonkonda reguleeriva 14 biomarkeri tasemed võrreldes COVID-19 ägedas faasis patsientide ja tervete kontrollidega. Masinõppeprogrammi abil koostati unikaalne kahest biomarkerist koosnev profiil, mis suutis pika COVID-i olemasolu ennustada 96%-lise täpsusega (66). Mikrovaskulaarseid muutusi on kirjeldatud ka skeletilihastes (67). Reetina mikrotsirkulatsiooni muutusest võib kujuneda kroonilise väsimuse sündroomi või pika COVID-i objektiivne biomarker (68).

On kirjeldatud erinevaid muutusi pika COVID-iga patsientide ainevahetuses, näiteks oksüdatiivse stressi ülekaal ja antioksüdatiivsete protsesside nõrkus, mitokondrite töö ja rasvhapete ainevahetuse muutused (69–71). SARS-CoV-2 põhjustab DNA kahjustust (72) ja pärast SARS-CoV-2 infektsiooni on inimrakkudes toimunud ulatuslik kromatiini restruktureerimine, mida hooajaliste koroonaviiruste korral ei teki (73). Mis on selle kõige kliiniline tähendus, pole veel selge.

Medikamentoosne ravi

Pika COVID-i ennetuseks või raviks ei ole praegu ühtegi heakskiidetud vahendit. Ühes ülevaates leiti kokku 388 registreeritud kliinilist uuringut, mis on väga erinevad ja kus uuritakse 144 unikaalset monoterapeutilist sekkumist. Suurem osa uuringuid on suunatud sümptomite leevendamisele. 76 farmakoloogilise agensi hulgast kõige sagedamini uuritakse kolhitsiini, aga ka metformiini, statiine, hüübimissüsteemi toimivaid ravimeid, antidepressante, vererõhuravimeid, liitiumi jpm. 64 toidulisandite uuringus on kasutusel Hiina meditsiin, ajurveeda, homöopaatilised vahendid, loodusravimid, vitamiinid, toidulisandid. Uuritakse ka psühhoterapeutilisi ja haridustehnikaid, transkraniaalset alalisvoolustimulatsiooni, uitnärvi stimulatsiooni, tüvirakusekkumisi ja hapnikravi (74).

Loomkatsetes on näidatud, et kopsufibroosi aitab ennetada ja pidurdada varane viiruse-, põletiku- ja fibroosivastane ravi (75, 76). Kõrgema C-reaktiivse valgu tasemega patsientidel aitab haiguse ägedas faasis kasutatud deksametasoon ennetada suremust hospitaliseerimisele järgnenud aasta jooksul (77). Suure riskiga patsientidel on nirmatrelviiri-ritonaviiri kasutamine haiguses ägedas faasis vähendanud pika COVID-i tõenäosust 90 päeva kuni kuus kuud hiljem 26% (78). Metformiini kasutamine aitas vähendada pika COVID-i kujunemist 42% võrra, samas kui ivermektiin ja fluvoksamiin olid kasutud (79).

Ravimite kasutamise kohta pika COVID-i faasis on kogemust vähe. Üksikjuhtude varal või väikestes katseprojektides on saadud pika COVID-i sümptomite paranemist nirmatrelviiriga (80), perispinaalse etanertseptiga (81), antihistamiinikumidega (82), püridostigmiiniga (83), suures koguses laktoferriiniga (84), naltreksooniga (85), guanfatsiini ja N-atsetüültsüsteiiniga (86), selliste hüübimissüsteemi mõjutavate ravimitega nagu klopidogreel, aspiriin, apiksabaan (87), HIVi-ravimi mahaviroki ja pravastatiiniga (88) ja HIVi-ravimi leronlimabiga (89).

Mittemedikamentoossetest meetoditest on leitud mõningast efekti uitnärvi stimulatsiooni (90) ja hüperbaarilise hapnikraviga (91). Lõhnataju häirete korral on lõhnatreeninguga edukalt kombineeritud transkraniaalset alalisvoolu stimulatsiooni (92).

Pika COVID-i ennetus

Vaktsineerimine kaitseb pika COVID-i kujunemise ja COVID-19 infektsioonile järgnevate terviseprobleemide eest. Seda on näidatud juba päris paljudes uuringutes, ja kuigi kaitse ulatus on uuringute lõikes erinev, näidati 18 töö metaanalüüsis, et vaktsineeritutel on 29% võrra väiksem risk pika COVID-i kujunemiseks (93). Vaktsineerimine nullib ära ka COVID-19 tekitatud diabeediriski suurenemise (94, 95).

Pikka COVID-it usaldusväärselt vältida pole võimalik, aga on leitud, et väiksem risk pika COVID-i tekkeks on nendel, kes järgivad tervislike eluviiside põhimõtteid, täpsemalt:

  1. tervislik kehamassiindeks vahemikus 18,5–24,9 kg/m2;
  2. täielik suitsetamise vältimine;
  3. tervislik söömine;
  4. mõõdukas alkoholitarvitamine (üks drink päevas või vähem);
  5. vähemalt 150 minutit treeningut nädalas;
  6. 7–9 tundi und ööpäevas.

Tervislike eluviiside kaitsev mõju pika COVID-i vastu oli doosist sõltuv – kellel oli antud loetelust kaetud 5–6 punkti, oli pika COVID-i risk 49% võrra väiksem (96).

Kokkuvõte

Pikk COVID on jätkuvalt veel suures osas müsteerium. Näib, et suurimad pingutused on möödunud aastal suunatud pika COVID-i patobioloogia mõistmisele, ja kuigi on kirjeldatud mitmeid erinevaid muutusi, on nende sügavama tähenduse mõistmine ja praktilise väljundi osa veel jätkuvalt lahtine. Kliinilised ravimiuuringud ei liigu sugugi nii kiiresti, nagu võiks soovida.

Artikkel ilmus aprilli Perearstis. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

  1. Tervisekassa. Pikk covid esmatasandil. Käsitlusjuhend. 2022.
  2. Tervisekassa. Pikk covid. Patsiendijuhend. 2022.
  3. 10.1016/j.eclinm.2022.101762
  4. 10.1016/S2213-2600(22)00126-6
  5. 10.1038/s41591-022-01840-0
  6. 10.1016/S0140-6736(22)00941-2
  7. 10.1101/2022.10.21.22281349
  8. 10.1371/journal.pone.0278057
  9. 10.1016/j.amsu.2022.103590
  10. 10.1148/radiol.222888
  11. 10.2139/ssrn.4366836
  12. 10.1148/radiol.211670
  13. 10.1093/eurheartj/ehac544.219
  14. 10.1038/s41591-022-02000-0
  15. 10.1016/j.eclinm.2022.101619
  16. 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060785
  17. 10.1136/heartjnl-2022-321492
  18. 10.1016/j.amsu.2022.103508
  19. 10.1016/S2215-0366(22)00260-7
  20. 10.3389/fneur.2022.904796
  21. 10.1038/s41591-022-02018-4
  22. 10.1007/s00259-022-05753-5
  23. 10.1016/j.bbih.2023.100595
  24. 10.1007/s00259-021-05215-4
  25. 10.2214/AJR.22.28267
  26. 10.3390/healthcare10102058
  27. 10.3390/healthcare10102105
  28. 10.2139/ssrn.4389596
  29. 10.1136/bmj-2021-069503
  30. 10.1186/s12916-022-02656-y
  31. 10.1371/journal.pmed.1004052
  32. 10.1038/s41467-023-36223-7
  33. 10.15585/mmwr.mm7131a3
  34. 10.2337/dc21-0969
  35. 10.1001/jamanetworkopen.2022.33014
  36. 10.1148/radiol.221250
  37. 10.1016/j.kint.2023.02.028
  38. 10.1016/j.medj.2022.04.001
  39. 10.1053/j.gastro.2022.04.037
  40. 10.3389/fimmu.2022.939989
  41. 10.1007/s11695-022-06338-9
  42. 10.1093/cid/ciac722
  43. 10.2139/ssrn.4186787
  44. 10.3389/fimmu.2022.949787
  45. 10.1101/2022.08.09.22278592
  46. 10.1038/s41590-021-01113-x
  47. 10.1038/s41385-021-00482-8
  48. 10.1101/2022.09.15.22279970
  49. 10.1101/2022.05.09.491196
  50. 10.1101/2022.09.25.22280335
  51. 10.1038/s41423-021-00728-2
  52. 10.1016/j.xcrm.2022.100663
  53. 10.1101/2023.02.09.527892
  54. 10.1080/23744235.2022.2158217
  55. 10.1183/13993003.00970-2022
  56. 10.1038/s41590-023-01445-w
  57. 10.1186/s12933-022-01579-5
  58. 10.1182/bloodadvances.2021006944
  59. 10.1186/s12933-022-01623-4
  60. 10.1016/j.cell.2022.06.008
  61. 10.1073/pnas.2200960119
  62. 10.1038/s41380-022-01786-2
  63. 10.1101/2022.11.23.517706
  64. 10.1101/2022.11.07.22282030
  65. 10.1038/s43587-022-00321-w
  66. 10.1186/s10020-022-00548-8
  67. 10.1101/2023.02.15.23285584
  68. 10.3390/ijms232213683
  69. 10.1038/s41380-022-01836-9
  70. 10.3390/metabo12111026
  71. 10.1016/j.redox.2022.102508
  72. 10.1038/s41556-023-01096-x
  73. 10.1038/s41564-023-01344-8
  74. 10.1016/j.cmi.2023.01.007
  75. 10.1126/scitranslmed.abo5070
  76. 10.1073/pnas.2217199120
  77. 10.3389/fmed.2022.891375
  78. 10.1001/jamainternmed.2023.0743
  79. 10.1101/2022.12.21.22283753
  80. 10.20411/pai.v7i1.518
  81. 10.1080/03007995.2022.2096351
  82. 10.1136/jim-2021-002051
  83. 10.1016/j.chest.2022.04.146
  84. 10.3390/children9101446
  85. 10.1016/j.bbih.2022.100485
  86. 10.1016/j.nerep.2022.100154
  87. 10.21203/rs.3.rs-1205453/v1
  88. 10.3389/fmed.2023.1122529
  89. 10.1093/cid/ciac226
  90. 10.1186/s42234-022-00094-y
  91. 10.1038/s41598-022-15565-0
  92. 10.1136/jnnp-2022-329162
  93. 10.3390/ijerph191912422
  94. 10.1001/jamanetworkopen.2022.55965
  95. 10.1016/j.jacc.2022.12.006
  96. 10.1001/jamainternmed.2022.6555
uudised
Powered by Labrador CMS