Pärast pandeemiat on väga palju A-grupi streptokoki tekitatud haigusi

Artikkel ilmus mai Perearstis. Telli ajakiri siit!

Hoiatused on välja andnud nii Maailma Terviseorganisatsioon WHO (1), Haiguste Ennetamise ja Tõrje Euroopa Keskus (ECDC) (2) kui ka Ameerika Ühendriikide Haiguste Kontrolli ja Tõrje Keskus (CDC) (3). Samasugust A-grupi streptokokkide põhjustatud haiguste, sealhulgas invasiivsete haigusjuhtude sagenemist on näha ka Eestis.

Bakter ja mikrobioloogia

Streptokokid on suur grupp gram-positiivseid mitteliikuvaid baktereid suurusega umbes 0,5–1,2 µm. Streptococcus pyogenes (A-grupi streptokokk, strep-A, GAS) võib põhjustada asümptomaatilist kolonisatsiooni, infektsioone erinevates organites ja kudedes ning surmaga lõppevaid fulminantse kuluga invasiivseid haigusi.

Bakteril on rida erinevaid virulentsusfaktoreid, millest üks olulisemaid on M-valk. See on rakumembraani fimbriate koosseisus olev makromolekul. M-valk võib siduda erinevaid peremeesorganismi struktuure streptokoki pinnale, vältides seeläbi äratundmist immuunsüsteemi poolt. M-valk suudab ka käivitada makrofaagides apoptoosi ja põletikuliste tsütokiinide vabanemist (4).

GAS toodab kahte erinevat hemolüsiini. Streptolüsiin-O on tugevalt immunogeenne ja paljudele rakutüüpidele (näiteks müokardile) toksiline. Selle vastu suunatud antikehad (antistreptolüsiin O ehk ASO) on sageli kasutuses hilise infektsiooni serodiagnostikaks. Streptolüsiin S võib kahjustada leukotsüüte ja subtsellulaarseid organelle, kuid ei näi olevat immunogeenne (4).

Streptokokkide pürogeensed eksotoksiinid (SPE) on palavikku tekitavad, tsütotoksilised ja suurendavad tundlikkust endotoksiinide suhtes. Osad SPE-d võivad käituda superantigeenina, seondudes üheaegselt nii T-rakkude retseptoritega kui antigeeni esitlevate rakkude II klassi koesobivusantigeeniga. Tagajärg on ulatuslik mittespetsiifiline T-rakkude proliferatsioon ja kontrollimatu tsütokiinide, vabade radikaalide ja lämmastikoksiidi vabanemine (5, 6).

Üks S. pyogenes’e iseloomulik tunnus on võime invasiooniks epiteelirakkudesse. See võib olla üks põhjus, miks penitsilliinil põhinevad antibiootikumid osutuvad mõnikord ebaefektiivseks – penitsilliin ei sisene epiteelirakkudesse ja GAS saab end rakkude sees peita (7).

S. pyogenes koloniseerib eeskätt ülemisi hingamisteid, kuid võib koloniseerida ka nahka. Kandlusega lapsi on kooliealiste hulgas 10–15%. Kolonisatsiooniga lastel on GAS-i mittemädaste tüsistuste (reuma, glomerulonefriit) risk väike ja kuigi kandjad võivad mikroobi levitada, on nad vähem nakkusohtlikud kui ägedalt haiged. Suurem osa kandlusega lastest ei vaja ravi ja ravi on kolonisatsiooni elimineerimisel sageli ka ebaefektiivne. Valitud lastel võib eradikatsiooni siiski proovida (8).

Bakter levib lähikontaktil nakatunud inimesega, piisknakkusena (köhimisel, aevastamisel), samuti vahetul kontaktil nakatunud või kandlusega inimestega. Bakter võib organismi siseneda nahavigastuste kaudu, näiteks lõiked, putukahammustused, põletused, aga ka kirurgilised haavad (1).

Haigused

Inimesega väga hästi kohastunud patogeenina võib Streptococcus pyogenes põhjustada laia spektrit erinevaid haigusi. Kõige tavalisemate haigustena tekitab see farüngiiti, sarlakeid, naha ja pehmete kudede infektsioone. Erinevaid haigusi tekitavad tavaliselt GAS-i erinevad tüved.

Strep-A farüngiidi sümptomid on kurguvalu, palavik, neelu limaskesta põletik, mädased katud mandlitel, petehhiad pehmel suulael ning kaela eesmiste lümfisõlmede suurenemine. S. pyogenes on kõige sagedasem bakteriaalse farüngiidi tekitaja ja põhjustab 15–30% kõigist ägedatest farüngiitidest (9). GAS-farüngiiti haigestumuse tipp on tavaliselt talvekuudel ja varakevadel. Puhangud koolides ja lasteaedades on tavalised (1). Bakteriaalset farüngiiti ainult kliinilise pildi alusel viiruslikust farüngiidist eristada ei ole võimalik, küll aga on GAS tekitajana ebatõenäoline, kui kaasnevad tavalised viirusinfektsioonile iseloomulikud sümptomid, nagu köha, nohu või silmapõletik (4).

Sarlakid on haigus, mida iseloomustab eksudatiivne farüngiit, „vaarikakeel“ ja peen punetav makulopapulaarne lööve. Sarlakeid tekitab pürogeenseid eksotoksiine tootev S. pyogenes. Sarlakid olid 20. sajandi lõpus peaaegu kadunud, kuid haigestumine on tsükliline ja sõltub nii toksiini tootvate tüvede ringlusest kui populatsiooni immuunstaatusest (4). Sarlakite diagnoos on kliiniline. Positiivne streptokoki kiiranalüüs toetab diagnoosi, kuid negatiivne analüüsivastus ei ole piisav, et GAS-infektsiooni kindlalt välistada.

Impetiigo on naha pindmine mädapõletik, mis paikneb kõige sagedamini näol ja jäsemetel. Iseloomulik on meevärvi koorikute teke (4). Impetiigot tekitavad streptokoki tüved erinevad farüngiiti tekitavatest. Villide ja mäda teket soodustavad proteolüütilised toksiinid, mis kahjustavad epidermist ja nahaaluskude, võimaldades bakteril kiirelt mööda naha kihte liikuda (10).

S. pyogenes on ka perianaalse dermatiidi kõige sagedasem tekitaja. Haigestuvad tüüpiliselt kuue kuu kuni kümne aasta vanused lapsed, poisid 2–3 korda sagedamini kui tüdrukud. Ka tipphaigestumine perianaalsesse dermatiiti jääb talvekuudesse ja varakevadesse. Haiguspilti iseloomustab pärakupiirkonna selgelt piirdunud punetus, pindmised erosioonid, pärakulõhed, koorikud ja mädane eritis. Roojamine võib olla valulik ja tagajärjena kujuneda kõhukinnisus. Süsteemseid sümptomeid ei esine. Perianaalset dermatiiti tuleks kahtlustada kõigil lastel, kellel on muutunud soolestiku töö ja esineb valu lahkliha piirkonnas. Kindla diagnoosi püstitamiseks võib kasutada nii streptokoki kiiranalüüsi kui külvi; ASO-tiitri määramine on ebausaldusväärne. Perianaalse dermatiidi valikravi on kombinatsioon suukaudsetest ja toopilistest antibiootikumidest (11).

Teised GAS-i tekitatud haigused võivad olla keskkõrvapõletik, sinusiit, meningiit, endokardiit, pneumoonia, peritoniit ja osteomüeliit (4). Keskkõrvapõletik ja sinusiit on tonsillofarüngiidi sagedased mädased tüsistused, mis tekivad bakterite otsese leviku teel siinustesse või läbi kuulmetõrve keskkõrva (10).

Tüsistused

Korduvad lihtsad GAS-infektsioonid võivad vallandada autoimmuunseid protsesse ja järgneda võivad rasked tüsistused.

Ägeda reumaatilise palaviku (ÄRP) sümptomid on palavik, liigesepõletik, südamepõletik, Sydenhami korea, nahaalused sõlmed („reumasõlmed“) ja erythema marginatum’i lööve. Reumaatilise südamehaiguse korral võib esineda mitraal- ja/või aordiklapi regurgitatsioon ja kujuneb mitraalstenoos; sümptomitest domineerib õhupuudustunne ja koormustaluvuse halvenemine. ÄRP tekib umbes 3% ravimata või puudulikult ravitud infektsioonide järel ja on seotud ainult ülemiste hingamisteede, kuid mitte nahainfektsioonidega. Ägeda infektsiooni ja reuma vallandumise vahele jääb 2–3 nädalat kestev latentsiperiood, haigestuvad tüüpiliselt lapsed vanuses 5–15 aastat. Viimase 50 aasta jooksul on ÄRP-i esinemissagedus lääneriikides märgatavalt vähenenud, kuid arengumaades põhjustab seisund jätkuvalt ligi 320 000 surmajuhtu aastas (12).

Äge poststreptokokiline glomerulonefriit (PSGN) on immuunvahendatud neerukahjustus, mille sümptomid võivad olla näo turse, hüpertensioon ja hematuuria. PSGN võib tekkida pärast GAS-ist põhjustatud ülemiste hingamisteede või nahainfektsioone, latents ägeda infektsiooni ja PSGN tekke vahel on 1–2 nädalat. Epideemilises situatsioonis võib PSGN tekkida isegi 10%-l GAS-infektsiooni põdenutest, kuid sarnaselt ÄRP-iga on ka PSGN praeguseks eeskätt arengumaade haigus (13).

On kirjeldatud ka strep-A nakkuste järel vallanduvaid obsessiiv-kompulsiivset häiret, tikke ja teisi neuropsühhiaatrilisi sümptomeid (14). Kokku nimetatakse neid koondnimetusega PANDAS – pediatric autoimmuune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. Huvi PANDAS-sündroomi suhtes on suur, kuigi teadmisi nende seisundite omavaheliste seoste kohta on veel vähe (10).

Invasiivsed GAS-i tekitatud haigused (iGAS)

Harvadel juhtudel võib S. pyogenes põhjustada ka raskeid eluohtlikke infektsioone ehk invasiivset haigust (iGAS). iGAS-i kujunemisest on enam ohustatud eakad, HIV-iga inimesed, tuulerõugeid põdevad või värskelt põdenud inimesed, diabeeti, vähki või südamehaigusi põdevad inimesed, süstitavate narkootikumide tarvitajad, kortikosteroidravi saavad patsiendid ning mõned etnilised vähemused, näiteks Ameerika ja Austraalia põlisrahvad (15).

Baktereemia korral esinevad kõrge palavik, iiveldus ja oksendamine. Tselluliidi tunnused on nahapunetus, turse, kuumus ja hellus. Sünnitusjärgset sepsist iseloomustavad palavik, vappekülm, valu ja mädane eritis tupest. Meningiit või ajuabstsess on haruldased. iGAS võib avalduda ka kiirelt nekrotiseeriva pneumoonia näol (10)

Nekrotiseeriva fastsiidi (NF, rahvasuus „lihasööjabakter“) korral esinevad palavik, üldine halb enesetunne, lokaalne punetus, turse, lihasevalud ja kõhuvalu. NF-i põhjustab bakteriaalne invasioon nahaaluskoesse koos edasise levikuga läbi pindmiste ja süvafastsiate. Bakterit aitavad leviku juures mitmed toksiinid ja ensüümid, aga ka interaktsioon teiste organismidega (sünergistlikud infektsioonid) ja peremeesorganismi kehv vastupanuvõime. Infektsiooni levimisel mööda fastsiatevahelist ruumi kujunevad veresoonte oklusioonid, kudede isheemia ja nekroos. Kuigi NF-i kolletest isoleeritakse sageli GAS, on pahatihti tegemist polümikroobse infektsiooniga (10).

Streptokokilise toksilise šoki sündroomi (STSS) tunnused on palavik, lööve, hüpotensioon ja hulgiorgankahjustus. STSS tekib enamasti seoses nahapõletikega, kuid võib kujuneda ka muude streptokokiliste infektsioonide, näiteks farüngiidi korral. Patogeneesis on olulisel kohal streptokoki pürogeensed eksotoksiinid (SPE), mis toimivad superantigeenina (10).

Miks just praegu?

Mitmetes riikides, eeskätt Euroopas ja Põhja-Ameerikas on teatatud iGAS-i põhjustatud surmajuhtude sagenemisest. Kõige enam on ohustatud alla kümneaastased lapsed, kuid mõnel pool on suurenenud haigestumus ka üle 65-aastaste seas (3). Pole kindel, miks streptokokknakkusi ja iGAS-infektsioone praegu nii palju on, kuid vastates ei saa üle ega ümber COVID-19 pandeemia mõjust.

Tõenäoliselt on iGAS-i sagenemine seotud üldiselt suure respiratoorsete viiruste (seal hulgas gripp, RS-viirus, tuulerõuged) ringlusega, kuna S. pyogenes’e ja viiruste koinfektsioon suurendab invasiivse haiguse riski (2). Hollandi laste uuringus leiti, et 49-st iGAS-iga lapsest 16-l oli haigestumisele eelnenud nakkus tuulerõugeviirusega ja üheksal gripiviirusega (16). On leitud, et kuni aasta jooksul pärast SARS-CoV-2 infektsiooni on GAS-tonsilliiti haigestumine mittepõdenutega võrreldes sagedasem (17). Ei ole teada, kas COVID-19 muudab lapsed kuidagi immuunsupresseerituks või on mängus mingid muud tegurid.

Ühes uuringus jagunesid infektsioonikolded, kust S. pyogenes isoleeriti, järgmiselt: 51%-l juhtudest oli tegemist farüngiidiga, 18%-l naha ja pehmete kudede infektsiooniga ja 31%-l iGAS-iga. Need proportsioonid on sarnased nagu minevikus, seega on iGAS-i sagenemine proportsionaalne muude GAS-tekkeste infektsioonide sagenemisega (18). Ühtegi uut serotüüpi ei ole leitud, samuti ei ole teateid suurenenud antibiootikumiresistentsusest (1).

Diagnostika

Kiirdiagnostikaga määratakse streptokokkide antigeen (A-grupi spetsiifilisi polüsahhariide) uuritavas materjalis. Vastavalt infektsiooni lokalisatsioonile saab materjali koguda kas neeluringist või pärakuümbrusest. Kirjanduse andmetel on A-grupi streptokokkide antigeeni määramise spetsiifilisus 95–99% ja tundlikkus 70–90% (6).

Mikrobioloogilise külvi vastuse saab päevade jooksul. Külvi on otstarbekas kasutada, kui kiiranalüüsi tulemus on negatiivne, kuid kliiniliselt on kahtlus siiski bakteriaalsele infektsioonile (negatiivne kiiranalüüs ei välista GAS-i olemasolu). Samuti on täpsem mikrobioloogiline diagnostika asjakohane juhul, kui esialgne ravi ebaõnnestub ja on kahtlus bakteri antibiootikumiresistentsusele.

Ravi

S. pyogenes’e vastu suunatud vaktsiini ei ole kasutusel; kliinilistes uuringutes on neli vaktsiinikandidaati. Nii invasiivsete kui mitteinvasiivsete nakkuste ravi alustala on antibiootikumid. GAS on beetalaktaamide suhtes tundlik ja saab kasutada penitsilliine või tsefalosporiine. Siiski on mikroobil erinevaid mehhanisme, kuidas esimese rea antibiootikumide mõju alt minema vingerdada, tagajärjeks võivad olla korduvad infektsioonid ja ravi ebaõnnestumine (4).

Kerge haiguse korral ei ole patsient nakkusohtlik juba 24 tunni möödumisel ravi algusest (1).

Tonsillofarüngiidi ravi kestab kümme päeva; ebapiisava ravi korral on suurem võimalus haigestuda reumasse või glomerulonefriiti. Korduvad farüngiidid on sageli põhjustatud streptokokkide kandlusest. Kandluse põhjus võib olla ebapiisav antibakteriaalne ravi või beetalaktamaasi produtseerivad kurgumikroobid (6).

Perianaalse dermatiidi kõige efektiivsemad raviskeemid kombineerivad suukaudset ja toopilist antibiootikumi. Süsteemravis saab kasutada penitsilliini, asitromütsiini, klaritromütsiini, klindamütsiini, penitsillinaasiresistentset penitsilliini või tsefalosporiine. Parema raviefekti saavutamiseks kombineeritakse ravi toopilise antimikroobse vahendiga, nagu kloorheksidiin või mupirotsiin. Ravi kestab 14–21 päeva (11).

Ennetus

Kuna tegemist on piisknakkuse ja kontakti teel leviva patogeeniga, võib ennetuses olla kasu tavalistest nakkustõrje meetmetest: korralik käte hügieen ja hingamisteede hügieen, hea siseruumide ventilatsioon. Kõik peaksid olema korralikult vaktsineeritud gripi ja tuulerõugete vastu, kuna need infektsioonid soodustavad hiljem invasiivse GAS-infektsiooni kujunemist (3). GAS-i kandluse suhtes rutiinset analüüsimist või nakatunute lähikontaktsete rutiinset kemoprofülaktikat ei soovitata. Lähikondsete suhtes tuleb valvas olla 30 päeva jooksul pärast indekspatsiendi diagnoosimist (15).

Kasutatud kirjandus

1. WHO pressiteade. Increased incidence of scarlet fever and invasive Group A Streptococcus infection – multi-country. 15 Dec 2022.
2. ECDC pressiteade. Increase in Invasive Group A streptococcal infections among children in Europe, including fatalities. 12 Dec 2022.
3. CDC. Increase in Invasive Group A Strep Infections, 2022–2023. Last reviewed: 23 Feb 2023.
4. Brouwer S, et al. Pathogenesis, epidemiology and control of Group A Streptococcus infection. Nat Rev Microbiol. 2023 Mar 9; 1–17.
5. Steer AC, et al. Global emm type distribution of group A streptococci: systematic review and implications for vaccine development. Lancet Infect Dis. 2009 Oct; 9 (10): 611–616.
6. Brilene T, jt. Kliinilise mikrobioloogia käsiraamat. Tallinn: Medicina, 1998.
7. Kaplan EL, et al. Reduced ability of penicillin to eradicate ingested group A streptococci from epithelial cells: clinical and pathogenetic implications. Clin Infect Dis. 2006 Dec 1; 43 (11): 1398–1406.
8. DeMuri GP, et al. The Group A Streptococcal Carrier State Reviewed: Still an Enigma. J Pediatric Infect Dis Soc. 2014 Dec; 3 (4): 336–342.
9. Maltezou HC, et al. Evaluation of a rapid antigen detection test in the diagnosis of streptococcal pharyngitis in children and its impact on antibiotic prescription. J Antimicrob Chemother. 2008 Dec; 62 (6): 1407–1412.
10. Khan ZZ, et al. Group A Streptococcal (GAS) Infections. Updated 08 Apr 2021. Medscape eMedicine.
11. Pennycook KM, et al. Perianal Streptococcal Dermatitis. StatPearls Publishing. Updated 27 Jun 2022.
12. Watkins DA, et al. Global, Regional, and National Burden of Rheumatic Heart Disease, 1990-2015. N Engl J Med. 2017 Aug 24; 377 (8): 713–722.
13. Jackson SJ, et al. Systematic Review: Estimation of global burden of non-suppurative sequelae of upper respiratory tract infection: rheumatic fever and post-streptococcal glomerulonephritis. Trop Med Int Health. 2011 Jan; 16 (1): 2–11.
14. Snider LA, et al. Post-streptococcal autoimmune disorders of the central nervous system. Curr Opin Neurol. 2003 Jun; 16 (3): 359–365.
15. Prevention of Invasive Group A Streptococcal Infections Workshop Participants. Prevention of invasive group A streptococcal disease among household contacts of case patients and among postpartum and postsurgical patients: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention. Clin Infect Dis. 2002 Oct 15; 35 (8): 950–959.
16. van Kempen EB, et al. Increase in Invasive Group a Streptococcal Infections in Children in the Netherlands, A Survey Among 7 Hospitals in 2022. Pediatr Infect Dis J. 2023 Apr 1; 42 (4): e122–e124.
17. Mizrahi B, et al. Long covid outcomes at one year after mild SARS-CoV-2 infection: nationwide cohort study. BMJ. 2023 Jan 11; 380: e072529.
18. Aboulhosn A, et al. Increases in group A streptococcal infections in the pediatric population in Houston, TX, 2022. Clin Infect Dis. 2023 Apr 3; ciad197.