Noppeid NOPHO 41. aastakoosolekult

Autor: Kristin Ly Järving, meditsiinitoimetaja. Artikkel ilmus augusti Lege Artises. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Lege Artist ja teisi meditsiiniajakirju saab tellida siit.

Ehkki nelja päeva jooksul ette kantud teemad käsitlesid suures osas onkoloogia peennüansse, pälvisid lisaks tähelepanu mitmed teemad, mis suudavad huvi pakkuda ka neile, kes onkoloogiamaailmaga nõnda hästi kursis pole.

Konverentsi esimese päeva sessioone alustas Tanel Mahlakõiv (PhD), kes on oma teadustöös keskendunud rakuteraapiatele, eriti NK-rakkudele ja CAR-T-rakkudele, mille võidukäiku on oodata nii hematoloogiliste haiguste kui ka soliidtuumorite ravis. Lisaks rakuteraapiatele võeti konverentsil luubi alla ka immuunpuudulikkused ja ajukasvajad, samuti esitati põnevaid haigusjuhte ning suuremate ja väiksemate teadustööde tulemusi.

Rakuteraapia leukeemia ravis

Konverentsi algusele kohaselt alustas dr Mahlakõiv kõige levinuma lapseea pahaloomulise haiguse ehk ägeda lümfoblastleukeemia (ÄLL) tutvustamisega. 80% kõigist lapseea leukeemiatest moodustab B-rakuline ÄLL, mille korral leiab aset klonaalne B-rakuline proliferatsioon. Mutatsioonid on sealjuures B-rakkudes olemas juba sünnil, elu jooksul neid lisandub ning haigus avaldub infektsiooni või muu vallandava teguri tagajärjel.

Haiguse avaldumise järel on järgmine siht alustada kiirelt raviga. Ravi eesmärk on peatada haigusest haaratud rakkude replikatsioon, kuid teatavasti on seda eesmärki täitvad ravimid ka ise toksilised või soodustavad järgmiste mutatsioonide teket – on leitud, et umbes 10% lümfoomist paranenud patsientidest haigestub hiljem sekundaarsesse pahaloomulisse haigusse. See tähendab, et teaduse pilk on pidevalt suunatud tulevikku, kus olulist rolli mängib personaliseeritud immuunravi.

Üks olulisemaid suundi personaliseeritud ravis on CAR-T rakuteraapia, mis oli ka terve konverentsi üks läbivaid teemasid. CAR-T rakuravi on ravimeetod, kus geneetiliselt muundatakse patsiendi enda T-rakud ning see annab neile võime tuvastada ja hävitada vähirakke. Leukofereesi abil kogutakse ja eraldatakse patsiendi verest T-rakud, mida muundatakse lentiviiruse abil nii, et nad ekspresseeriksid oma pinnal kasvajaspetsiifilisi retseptoreid (CAR ehk chimeric antigen receptor – sellest ka nimetus CAR-T). Seejärel kantakse rakud patsiendile tagasi ning muundatud T-rakud ründavad just kasvajarakke, vabastavad tsütotoksilisi aineid ning suunavad sihtmärkraku apoptoosi.

Nagu igal ravimeetodil, on ka CAR-T teraapial omad miinused. Ravi olulisemate kõrvaltoimete hulka kuulub tsütokiinide torm, mida esineb väga sageli ning mille raviks kasutatakse totsilizumabi, ning neurotoksilisus, mille leevendamiseks sobivad glükokortikosteroidid või IVIG. Teine oluline miinus on see, et ravimeetod ei ole Eestis veel kättesaadav ning ühe doosi hind küündib enam kui 300 000 euroni.

Hoolimata Eesti rahvaarvust tulenevast vähesest nõudlusest on meie teadlastel siiski ambitsioon toota CAR-T rakke ka siinmail. Rakkude tootmise protsess ei ole iseenesest meeletult töömahukas, nõudes kahe nädala jooksul umbes neli tundi käelist tööd, kuid sellest üksi ei piisa – tuleb läbida ka range kvaliteedikontroll ning tõestada, et toode on kvaliteetne ja toimib.

Elu pärast haigust

Teisel päeval käsitles hinnatud Soome laste hematoonkoloog dr Päivi Lähteenmäki teemat, mis puudutab lisaks onkoloogiale ka kõiki teisi erialasid: kuidas toetada lapseea pahaloomulise haiguse seljatanud inimeste tervist ja heaolu?

Lapseea pahaloomuliste kasvajate viie aasta elumus on kasvanud 85%-ni ning inimeste hulk, kes on pahaloomulisest haigusest tervenenud, aina suureneb. Ehkki raske haigus jääb selja taha, on keerulise ja pika raviprotsessi läbinute terviseriskid ja -vajadused siiski tavapopulatsioonist erinevad, esineb rohkem kroonilisi haigusi ja ka enneaegset surma. See omakorda tähendab, et vaja läheb kvaliteetset ja personaliseeritud abi ja jälgimist.

Aastakümnete jooksul on vastavalt teadmistele küll püütud ravi muuta aina vähem tervist kahjustavaks, ent praegu peame veel arvestama erinevate terviseriskidega. Olulist mõju hilisematele terviseriskidele avaldavad kasvaja tüüp ja saadud ravi, kuid pea kõigil patsientidel on suurem risk ülekaalulisuseks, sekundaarseks neoplaasiaks, viljatusprobleemideks, südamehaigusteks, üldiseks elukvaliteedi languseks ning enneaegseks surmaks. Olenevalt haigusest võib lisanduda näiteks kuulmis- või nägemiskahjustuse, liigeseprobleemide, neuroloogilise kahjustuse või neerukahjustuse risk.

Tervise edendamiseks on aga mitmeid võimalusi – need hõlmavad nii jälgimisprogrammide kasutusse võtmist kui ka patsientide endi võimestamist ja harimist, et olla oma terviseriskidest teadlik ning seeläbi osata õigel ajal abi otsida. Patsientide edasiste terviseriskide suurust mõjutab kasutatud ravi ja selle kumulatiivne annus. Suure riskiga gruppi kuuluvad näiteks tüvirakkude siirdamise läbinud patsiendid. Vastavalt riski suurusele on võimalik juhenditele toetudes patsiente jälgida ning määrata õigel hetkel ja piisava sagedusega vajalikke uuringuid.

Haploidentne siirdamine

Lisaks välisriikide arstidele esinesid konverentsil meie endi kolleegid Tallinna Lastehaiglast ja Tartu Ülikooli Kliinikumist. Vereloome tüvirakkudest tegi ettekande dr Triin Pohlak.

Ideaalses maailmas võiksid kõik vereloome tüvirakkude siirdamised aset leida identse doonori kaasabil. Õigemini: ideaalses maailmas poleks seda üldse vaja. Õnnetuseks ei ole meie maailm kaugeltki ideaalne ja vahel tuleb kasutada haploidentset doonorit ehk inimest, kelle HLA-tüüp on patsiendi omaga pooleldi kattuv.

Haploidentne vereloome tüvirakkude siirdamine on oluline ravimeetod, eriti juhtudel, kui identset doonorit ei leita, siirdamist on vaja teha kiirelt või teist korda. Eesti lastel on kasutatud seda võimalust alates 2017. aastast ning siirdamisi viiakse läbi vaid Tartu Ülikooli Kliinikumis. Uuring vaatles aastaid 2017–2023, mil viidi protseduuri lastel läbi 15 korral, neist suuremal osal põhjuseks äge lümfoblastleukeemia. Kümnel lapsel oli doonoriks ema, viiel isa. Sagedasemad komplikatsioonid olid äge ja krooniline äratõukereaktsioon, tsütomegaloviiruse reaktivatsioon ning raske adenoviirusinfektsioon.

Seitse patsienti oli konverentsi toimumise ajal täielikus remissioonis. Antud uuringu tulemused annavad veelgi enam kindlust, et ehkki tegu ei ole täiusliku ravimeetodiga, on haploidentsel siirdamisel oluline roll pahaloomuliste hematoloogiliste haiguste ravis.

Tromboos lastel

Täiskasvanute onkoloogias pole tromboos kuigi harv nähtus ning selle ennetus ja ravi tõenäoliselt igapäevast peamurdmist ei põhjusta. Laste kohta sama väita kahjuks ei saa. Õnneks leidub inimesi nagu dr Paul Monagle, kes on oma töös laste hematoloogina pühendunud tromboosile ja selle ennetamisele. Konverentsil osales ta videosilla vahendusel oma koduriigist Austraaliast.

Tromboosi epidemioloogia lastel on täiskasvanutega võrreldes väga erinev. Lastel on täiskasvanutega võrreldes teistsugust tüüpi kasvajad, koagulatsioonisüsteem on lastel pigem tromboprotektiivne ning lastel väga tavapärane tsentraalveeni kanüleerimine suurendab juba ise tromboosi riski.

Siiski leiab ka sarnasusi. Näiteks, sarnaselt täiskasvanutega erineb tromboosirisk ka lastel olenevalt diagnoosist. Enim on nüüdseks uuritud lastel kõige sagedamini esinevat pahaloomulist haigust, ägedat lümfoblastleukeemiat, mille puhul on täheldatud, et tromboosiriski mõjutab raviprotokollide ja glükokortikoidide valik.

Kuigi tromboosi esineb lastel vähem kui täiskasvanutel, on see siiski oluline komplikatsioon, mis raskendab keemiaravi läbiviimist ning võib mõjutada ka ravitulemit. Tsentraalveenikateetriga seotud tromboos mõjutab nii kopsuemboolia kui ka suremuse riski, soodustab bakteriaalse kolonisatsiooni teket ning võib kaasa tuua kateetri kasutamise lõpetamise.

Seni ei ole veel kogunenud piisavalt teadmisi, et riske pädevalt hinnata ja leida üles just suure tromboosiriskiga patsiendid, mistõttu on keeruline leida ka adekvaatseid meetmeid tromboosi ennetamiseks. Samuti pole teada, milline on laste ravis optimaalne otseste suukaudsete antikoagulantide (DOAC) terapeutiline vahemik – seni on täiskasvanute andmed lihtsalt lastele üle kantud ning selge pole isegi see, kas lapsi üle- või alaravitakse. Ehkki uuringud on andnud tromboprofülaktika ja ravi kohta väga palju infot, on küsimusi selles valdkonnas endiselt rohkem kui vastuseid.

Uus marker vereringeinfektsioonide riski hindamisel

Lisaks end juba tõestanud arstidele ja teadlastele esines konverentsil ka noori arste, residente ning isegi tudengeid. Johanna Vævest Nymann Eriksen, Kopenhaageni ülikooli arstiteaduse üliõpilane, esitles tööd, milles uuriti uut laboratoorset markerit, mis võiks tulevikus olla kasulik vereringeinfektsioonide riski hindamisel.

Infektsioonid on lapseea ägeda lümfoblastleukeemia (ÄLL) ravi ühed kõige raskemate tagajärgedega tüsistused, sest keemiaravi põhjustatud immuunsupressiooni foonil võib tekkida raske sepsis. Infektsioonide tõttu pikeneb haiglas veedetud aeg, muule ravile lisandub pika kestusega antibiootikumravi ning põhihaiguse ravi võib viibida. Ehkki keemiaravi ajal tekib suuremal osal patsientidest sügav neutropeenia ning neutrofiilide arv on otseselt seotud infektsiooniriskiga, kinnitub infektsiooni diagnoos vaid 30%-l febriilse neutropeeniaga patsientidest.

Tavaolukorras leidub neutrofiile kolmes kohas: peamiselt luuüdis ja veres, vähemal määral ka kudedes. Neutropeeniat võib põhjustada nii tugev luuüdi supressioon kui ka olukord, kus rakke küll mõningal määral toodetakse, kuid nad liiguvad eelkõige kudedesse. Neutrofiilide arv perifeerses veres võib olla mõlemal juhul sama.

See tähendab, et perifeerses veres leiduvate neutrofiilide loendamine ei ole alati parim meetod neutrofiilide hulga ja aktiivsuse väljaselgitamiseks. Teadlased on aga leidnud markeri MRP-8/14 ehk vere kalprotektiini, mis on pärit neutrofiilidest ning mis stimuleerib infektsiooniaegset tsütokiinide tootmist, soodustab neutrofiilide liikumist kudedesse ning seondub kaltsiumi ja magneesiumiga, seeläbi raskendades patogeenide elutegevust. MRP-8/14 madal tase võib viidata sügavama neutropeeniani ning on potentsiaalselt oluline lisamarker sügava immuunsupressiooni ja vereringeinfektsioonide riski hindamisel.

Riikidevahelised erinevused

Onkoloogia areneb küll meeletu kiirusega, ent kahjuks ei tähenda see, et kõik riigid oleks võimelised arengutega samaväärselt sammu pidama. Riikidevahelistest elumuse erinevustest ja nende põhjustest rääkis oma ettekandes dr Kathy Pritchard-Jones, University College Londoni professor, kes on teadustöös eriti keskendunud Wilmsi tuumorile.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et suremus lapseea kasvajatesse varieerub nii Euroopa-siseselt kui ka üle maailma. Suremus on suurem Ida-Euroopas, samuti on prognoos halvem Aafrikas, Lõuna-Ameerikas ja Aasias.

Igal aastal haigestub vähki hinnanguliselt 400 000 last ning arvatakse, et on riike, kus kuni pooled haigestunud lapsed jäävad diagnoosita. Suure sissetulekuga riikides – mille hulka kuuluvad näiteks Euroopa riigid – elab umbes 10% maailma lastest ning nende laste viie aasta elumus on haiguse järel enam kui 80%, samas kui keskmise ja väikese sissetulekuga riikides elab 90% lastest ning nende viie aasta elumus varieerub vähem kui 10% ja 70% vahel.

Mõistmaks, miks elumus riigiti nii palju erineb ja kuidas seda saaks mõjutada, on loodud BENCHISTA projekt.

Tegureid, mis võivad mõjutada ravitulemit, ei ole väga keeruline nimetada. Nende hulka kuuluvad näiteks haiguse staadium diagnoosimise hetkel, teised prognostilised faktorid (nt kasvaja histoloogilised alatüübid) ja kasutatud ravi. Samuti mõjutab tulemit diagnoosimise ja riski hindamise kvaliteet (näiteks kas staadiumit on hinnatud õigesti) ning ravijärgne jälgimine.

Selleks et riike omavahel võrrelda, on oluline, et kõik riigid koguks infot samamoodi ning kogutud info oleks kättesaadav. Just sel eesmärgil on loodud eraldi juhend – Toronto Staging Guidelines – mis ei asenda olemasolevaid süsteeme, kuid võimaldab rahvusvaheliselt koguda standardiseeritud infot haiguse kohta diagnoosimise hetkel.

BENCHISTA projekti valiti kuus soliidtuumorit ning üleskutsele uuringus osaleda vastasid peamiselt suurema sissetulekuga riigid, uuringus osales ka Eesti. Nelja tuumori puhul kuuest esinesid piirkondlikud erinevused haiguse staadiumite osas diagnoosimise hetkel, mis juba mõjutab osaliselt ka ravitulemit. Samal ajal kerkis esile küsimus ka diagnoosimise kvaliteedi kohta – näiteks kuna Ida-Euroopas tehakse vähem MIBG-uuringuid, jäävad metastaasid leidmata ja haiguse staadiumit alahinnatakse, see omakorda viib halvema ravitulemuseni.

Projektiga on plaanis jätkata, kutsuda veelgi rohkem riike oma andmestikke avaldama ning pikendada jälgimisperioodi viie aastani. Samuti on eestvedajatel soov edendada registripidajate, uurijate ja kliiniliste ekspertide vahelist koostööd ning laiendada ka patsiendi ja tema vanemate kaasatust seda tüüpi uurimisprojektidesse.