Noppeid diabeedikonverentsilt

Uuendatud 2. tüüpi diabeedi ravijuhend

Põhja-Eesti Regionaalhaigla endokrinoloog-ülemarst dr Mart Roosimaa rääkis Eesti uuest 2. tüüpi diabeedi ravijuhendist.

2021. aastal valmis Eesti uus 2. tüüpi diabeedi ravijuhend. Eelmine juhend oli aastast 2016. Vahepeal on rahvusvahelised juhendid läbi teinud suured muudatused ja neid on uuendatud peaaegu igal aastal. Eestis pole soodustingimustel väljakirjutamise piiranguid ainult metformiinil, sulfonüüluureatel ja insuliinil, kõigil teistel on soodustingimuse jaoks vajalik eelnev metformiini ja sulfonüüluureate tarvitamine, lisaks on osal ravimitest ka kehamassiindeksist sõltuvad piirangud.

Ravijuhend hõlmab prediabeediga inimesi ja 2. tüüpi diabeedi diagnoosiga ≥ 18-aastaseid patsiente. Juhend käsitleb prediabeeti, ravi alustamist, farmakoloogilist ravi, veresuhkru eesmärkväärtusi, enesekontrolli ning tervishoiukorralduslikke aspekte. Juhend ei käsitle diabeedi diagnoosimist ja sõelumist, kuid soovitused on ravijuhendis ikkagi välja toodud. Lisadena on kaasas insuliinravi alustamise algoritm, ravimeid kokkuvõttev tabel annuste, kõrvaltoimete ja märkustega. Ameerika Diabeediassotsiatsiooni juhendi sarnaselt on ka Eesti oludesse kohandatud tabel näitajatega, mida 2. tüüpi diabeediga patsiendi jälgimisel oleks tarvis teada.

Diabeedi diagnoosimise kriteeriumid ei ole muutunud. Diabeeti diagnoositakse, kui paastuglükoos on ≥ 7,0 mmol/l või kui juhuslik glükoos on ≥ 11,1 mmol/l koos hüperglükeemia sümptomitega või kui kaks tundi pärast 75 g glükoosi manustamist on glükoos ≥ 11,1 mmol/l või kui on HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/l).

Juhendis antakse soovitused sõeluda diabeedi suhtes kindlaid patsiente. Kaaluma peaks sõelumist riskifaktoritega ülekaalulistel või rasvunud patsientidel, nendel patsientidel, kellel on olnud gestatsioonidiabeet või kes elavad HIV-iga. Alates 45. eluaastast peaks kõiki inimesi diabeedi suhtes sõeluma kolmeaastase intervalliga ning prediabeedi olemasolul üks kord aastas.

Prediabeedi kohta pole ühtegi uut soovitust. Patsiendid tuleks suunata intensiivse eluviisisekkumise programmi, ravimeid kasutada ei soovitata. Eestis intensiivse eluviisisekkumise programme ei ole.

Ka 2. tüüpi diabeedi diagnoosimisel on esimene soovitus suunata patsient intensiivse eluviisisekkumise programmi. Medikamentoosset ravi tuleks alustada sellisel juhul, kui patsient ei soovi eluviisisekkumise programmis osaleda (Eestis pole see tegelikult võimalik) või kui HbA1c on vähemalt 7,5% või kui esineb püsiva proteinuuriaga krooniline neeruhaigus (KNH, viimase kolme kuu jooksul vähemalt kahes uriinianalüüsis albumiini/kreatiniini suhe > 300 mg/g või > 30 mg/mmol) või kui patsiendil on südamepuudulikkus (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon EF < 40%). Kõrge HbA1c tasemega, KNH-ga või südamepuudulikkusega patsientidel tuleks 2. tüüpi diabeedi medikamentoosset ravi alustada kohe.

Ravisoovitused

Ravi esmavalikuks on enamasti metformiin, kuid raske südamepuudulikkusega (EF < 40%) või püsiva proteinuuriaga KNH-ga patsientidel võib esimesena kohe alustada SGLT2-inhibiitoritega. Ravieesmärkide saavutamist peaks hindama vähemalt kaks korda aastas.

Teise rea ravimi valikul tuleb samuti arvesse võtta kroonilisi haigusi ja patsienditegureid: KNH, südamepuudulikkus (EF < 40%), aterosklerootiline kardiovaskulaarhaigus (ASKVH). Nende haiguste olemasolu korral võib ravi esimesel intensiivistamisel metformiini kõrvale lisada SGLT2-inhibiitori. Kellel loetletud kaasuvaid haigusi pole, võib metformiini kõrvale teiseks ravimiks lisada sulfonüüluurea.

Kolmanda rea valikutes on juba palju ravimeid, kardiovaskulaarset riski suurendavate haiguste korral (KNH, südamepuudulikkus, ASKVH) võiks juba kaaluda GLP-1 retseptori agonisti lisamist. Neljas ravivalik on juba süstitav ravim, kas basaalinsuliin või GLP-1 retseptori agonist. 2. tüüpi diabeedi ravi algoritm sellega lõppeb; kui on vaja minna basaalinsuliinist kaugemale, siis selle kohta on ravijuhendil eraldi lisa.

Muutused võrreldes 2016. aasta juhendiga.

1. Esmavalik on eluviisi muutmine, medikamentoosset ravi soovitatakse kohe alustada vaid juhtudel, kui esinevad südamepuudulikkus (EF < 40%), KNH (proteinuuria) või HbA1c ≥ 7,5%.
2. Teatud tingimustel on uues juhendis lubatud esmavalikuna kaaluda SGLT2-inhibiitori kasutamist (KNH, südamepuudulikkus EF < 40%).
3. Uus juhend ei ütle ette, kui pika aja jooksul või kui tihti ravi intensiivistama peab. Eesmärkväärtuste saavutamist peaks hindama vähemalt kaks korda aastas. Kui ravi muudetakse, siis võib olla vajalik HbA1c-d mõõta 3–4 korda aastas.
4. Ei ole märgitud ühte konkreetset HbA1c sihtväärtust – see sõltub patsiendi spetsiifikast. Eemaldatud on ka ühtsed HbA1c näidud, mille juures ravi intensiivistada.
5. Eelmises juhendis oli soovitus, et kui HbA1c on > 8,5%, siis lisada insuliin või GLP-1 agonist. Uues juhendis on soovitus, et kui HbA1c on > 11%, siis tuleks lisada insuliin. Viimane soovitus on tehtud eelkõige ohutuse eesmärgil – halvasti kontrollitud glükeemia tingimustes on võimalik ketoatsidoosi väljakujunemine ja seetõttu insuliinravi alustamine. GLP-1 retseptori agonistid ei aitaks sellise glükeemia juures ketoatsidoosi väljakujunemist ära hoida.
6. Kui HbA1c > 9%, siis alustada ravi vähemalt kahe preparaadiga.
7. Teise rea valikutest on eemaldatud DPP-4 inhibiitorid. Ravijuhendi meeskond ei leidnud veenvat põhjust, miks peaksid teise rea valikus DPP-4 inhibiitorid olema sulfonüüluureate asemel.
8. Kolmanda rea valikusse on tõstetud GLP-1 agonist, kui on täidetud teatud tingimused (südamepuudulikkus EF < 40%, KNH, ASKVH).

SGLT2-inhibiitorite kasutamise sihtgruppi kuuluvad KNH-ga, südamepuudulikkusega ja ASKVH-ga haiged. KNH (proteinuuria) korral aitavad SGLT2-inhibiitorid neerukahjustuse progressiooni vähendada 40%, ka nendel patsientidel, kellel diabeeti pole. Südamepuudulikkusega (EF < 40%) patsientidel vähendavad SGLT2-inhibiitorid hospitaliseerimisi südamepuudulikkuse tõttu 30%, ka ilma diabeedita patsientidel. ASKVH-ga haigetel vähendavad SGLT2-inhibiitorid MACE3 (kolmest komponendist koosnev komposiittulemusnäitaja, kuhu kuuluvad mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult ning kardiovaskulaarne surm) 10%. GLP-1 retseptori agonistid on kolmanda rea ravivalikuna soovitatud ASKVH-ga haigetel, kellel need ravimid vähendavad MACE3 10%.

Ravi eesmärgid tuleb individualiseerida. HbA1c kõige tavalisem sihtväärtus on < 7%. Rangem sihtväärtus < 6,5% sobib patsientidele, kes osalevad eluviisiprogrammis, kes saavad monoteraapiat metformiiniga, kellel ei esine diabeedi kaugtüsistusi ja kellel ei ole diagnoositud südame-veresoonkonnahaigusi. Lõdvem sihtväärtus < 8% on sobilik patsientidele, kelle diabeet on kestnud juba pikalt, kellel on väljendunud diabeedi hilistüsistused või rasked kaasuvad haigused või kellel rangema HbA1c sihtväärtuse rakendamisel tekivad rasked hüpoglükeemiad. Patsientide ravimotivatsiooni ja -tulemusi peaks hindama vähemalt kahel korral aastas.

Lisaks HbA1c määramisele soovitatakse glükeemilise kontrolli hindamiseks kasutada ka veresuhkruväärtusi. Eriti oluline on see nendel patsientidel, kelle HbA1c võib olla eksitav, näiteks aneemia korral. Ilma insuliinravita patsientidel on enesekontroll glükomeetriga näidustatud raviskeemi muutmise ajal, enne arsti või õe vastuvõttu ning hüpoglükeemia kahtlusel. Insuliinravi saavad patsiendid peaksid veresuhkrut kontrollima sagedamini. Basaalinsuliini kasutavad patsiendid peaksid veresuhkrut mõõtma ravi alustamisel või annuse muutmisel (tüüpiliselt õhtuti süstivad patsiendid peaks veresuhkrut mõõtma enne hommikusööki). Samuti võiks ühel korral kuus teha 3–4 mõõtmist päevas. Intensiivse insuliinravi skeemiga patsiendid peaksid iga päev veresuhkrut mõõtma 3–4 korda. Lisamõõtmisi tuleks teha hüpoglükeemia kahtlusel. Patsiente tuleb õpetada insuliiniannuseid korrigeerima vastavalt veresuhkru näidule.

Diabeetiline entsefalopaatia

Confido Meditsiinikeskuse neuroloogiakeskuse juhataja professor Toomas Toomsoo tegi ettekande diabeetilisest entsefalopaatiast.

Diabeetilise entsefalopaatia mõistmine on alles algusjärgus. Diabeetilist entsefalopaatiat võib käsitleda ka kui 3. tüüpi diabeeti: see on niisugune diabeet, kus lisaks põhisümptomitele esinevad rasked kognitiivsed häired. Selgelt on näidatud, et Alzheimeri tõvega täiskasvanutel on vähenenud perifeerne insuliinitundlikkus ja esineb hüperinsulineemia. Krooniline perifeerne hüperinsulineemia vähendab insuliiniretseptorite hulka aju-verebarjääril ja vähendab sellega oluliselt transporditud insuliini kogust ajju. Sedasi võib perifeerne hüperinsulineemia kaasa tuua väiksema aju insuliinikontsentratsiooni patsientidel, kellel on Alzheimeri tõbi.

Insuliinil on aju suhtes kolm mõjufaktorit: see mõjutab aju bioenergeetikat tervikuna, suurendab sünaptilist elujõulisust (mida enam on neuronid omavahel sünaptilistes ühendustes, seda paremini aju funktsioneerib) ning suurendab neurotransmitterite liikumist. Insuliinil on roll ka valkude ainevahetuses. Vähenenud insuliinitundlikkuse olukorras häirub beeta-amüloidi ja tau-valgu ainevahetus. Varasemast on juba teada, et insuliin mõjutab veresoonte funktsiooni, omades mõju vasoreaktiivsusele, lipiidide ainevahetusele ja põletikule.

Teada on kaks kognitsioonihäire tüüpi: vaskulaarne ja neurodegeneratiivne. Kolmas on tegelikult segatüüpi, mis on diabeedi kontekstis kõige olulisem, kuigi vaskulaarne kahjustus on diabeedi puhul alati olemas.

Insuliin toimib vasoaktiivse hormoonina. Normaalses kontsentratsioonis tekitab insuliin vasodilatatsiooni nii perifeersetes kui ka aju veresoontes, seondudes endoteelirakkude retseptoritega ja seeläbi suurendades veresooni laiendava lämmastikoksiidi vabanemist. Kui insuliini on liiga palju, siis tekib aga endoteliin-1 tootmise tagajärjel vasokonstriktsioon, mis toob kaasa vererõhu kõrgenemise, vaskulaarsed kolded ajus, mis aja jooksul hakkavad laatuma, ajuvatsakeste ümber tekivad suured vaskulaarsed muutused ja aju perfusiooni häirumise tulemusena kujuneb kognitiivsete funktsioonide kahjustus.

Seega on insuliin aju tervisele ülioluline ja omab keskset rolli aju metaboolses ülesehituses. Perifeerne ja tsentraalne insuliini düsregulatsioon võib aidata kaasa Alzheimeri tõve ja ajuveresoonkonna patoloogia arengule. On oletatud, et insuliini saadavuse ja insuliinitundlikkuse suurendamine kesknärvisüsteemis võib vältida või edasi lükata nii kognitiivse kahjustuse kui Alzheimeri tõve kujunemist.

Ravimid

Intranasaalset insuliini on uuritud lisaks diabeedile ka neurodegeneratiivsete haiguste kontekstis. Selliselt manustatud insuliin liigub läbi haistmisnärvi ja läbi kolmiknärvi ajju. Mitmetes töödes on näidatud, et intranasaalne insuliin parandab episoodilist mälu ja seda ka ilma diabeedita patsientidel. Alzheimeri tõve loommudelites parandas intranasaalne insuliin Alzheimeri tõve sümptomeid. Spetsiifilisemalt on leitud, et intranasaalse insuliini toime on parem APOE geeni konkreetsete variantidega Alzheimeri tõbe põdevatel patsientidel. Samuti on leitud, et suuremad intranasaalse insuliini doosid annavad parema efekti kui väiksemad doosid.

Insuliini sensibiliseerivad ravimid muudavad koed (sh ajukoe) insuliini väiksematele kontsentratsioonidele tundlikumaks. Oluline näide niisuguse ravimi kohta on metformiin, mis on Alzheimeri tõve hiirmudelites parandanud mälu, vähendanud nii beeta-amüloidi kui ka tau-valgu agregeerumist ja mõju. Samuti vähendab metformiin mikrogliia aktiveerumist. Mikrogliia on ajus väga tähtis, rahuolekus käituvad gliiarakud nagu immuunrakud, kuna ajus muid immuunsüsteemi koostisosi ei ole. Samas, kui ajus on liigselt „prügi“ (sealhulgas hüperfosforüliseeritud tau-valk või beeta-amüloid), siis mikrogliia aktiveerub ja hakkab ise aju lõhkuma. Praegu on käimas II faasi uuring metformiiniga entsefalopaatia ehk mäluhäiretega patsientidel.

PPAR-i agonistid (pioglitasoon, rosiglitasoon) ei ole insuliinitundlikkuse parandamisest hoolimata suutnud näidata olulist mõju kognitiivsetele funktsioonidele, seda ka mitte APOE genotüübist sõltuvalt.

Pingsalt oodatakse, mida teevad ajuga GLP-1 retseptori agonistid. Need ravimid stimuleerivad veresuhkrust sõltuvalt insuliini sekretsiooni ja suudavad reguleerida glükostaasi, omavad olulist rolli rakkude paljunemise ja kasvu suurendamisel ning kaitsevad apoptoosi eest. Kõige rohkem on praegu uuritud liraglutiidi, mille tulemused on paljulubavad. Prekliinilistes mudelites on leitud hiirte hipokampuse neuronaalse tiheduse stabiilsena püsimist või suurenemist. Alzheimeri tõvega patsientidel on see takistanud aju glükoosi metabolismi langust, kuid ei ole mõjutanud kognitsiooni ega beeta-amüloidi koormust.

Eluviis

Mitmeid uuringuid on tehtud toitumise ja kehalise aktiivsuse mõjust ajule ning alates 2015. aastast soovitatakse neid Alzheimeri tõve võimaliku ennetava või terapeutilise strateegiana. Kui inimene tarvitab palju lihtsüsivesikuid või küllastunud rasvu, on Alzheimeri tõve kujunemise risk suurem võrreldes lahjade valkude ja polüküllastamata rasvhapete tarvitamisega. Need uuringud on olnud suhteliselt lühiajalised ja mõju kognitiivsetele funktsioonidele ei ole võimalik lühikese aja jooksul hinnata. Loommudelites on suure rasvasisaldusega toit kahjustanud aju insuliini signaaliülekannet. Toitumise mõju aju insuliinile inimestel on otseselt uuritud vaid vähestes töödes.

Kerge kognitiivse kahjustusega patsientidel, kes tarvitasid suure rasvasisaldusega või kõrge glükeemilise indeksiga toitu, alanes liikvori insuliini kontsentratsioon samamoodi nagu Alzheimeri tõvega patsientidel. Vähese rasvasisalduse ja madala glükeemilise indeksiga toit suurendas kerge kognitiivse kahjustusega inimestel liikvoris insuliini kontsentratsiooni ja nemad sarnanesid rohkem tervete inimestega.

Kolmes süsteemses ülevaates on käsitletud toitumisharjumusi, kus suurendati polüküllastumata rasvhapete, pähklite ja taimsete toitude tarbimist, vähendades samal ajal küllastunud rasvu, loomset päritolu valke ja rafineeritud suhkrut. Selle toitumismustri järgimine oli korrelatsioonis perifeerse insuliinitundlikkusega ning vanusega seotud kognitiivsete võimete kahanemise ja Alzheimeri tõve väiksema riskiga.

Edasiste uuringute oluline küsimus on see, millisel määral vahendatakse toidu kaitsvat toimet just aju insuliini funktsiooni paranemise kaudu. Praegu puudub selge üksmeel, millised terapeutilised lähenemisviisid võiksid olla tõhusad.

Geenid

Tulevikus vaadatakse järjest rohkem mitmefaktorilisi suundumusi, üks neist on geneetiline tagapõhi. Geneetiliste andmekogumite alusel püütakse leida neid inimesi, kes on kognitiivsetele häiretele rohkem disponeeritud ja kelle jaoks insuliiniresistentsuse parandamiseks mõeldud sekkumised on kõige tõhusamad. Praegu on teada, et naistel on suurem risk perifeerse insuliiniresistentsuse ja Alzheimeri tõve kujunemiseks, kuigi on vastakaid tulemusi. Naised võivad metaboolsele ravile väga erinevalt reageerida, sealhulgas on näiteks reaktsioonid intranasaalsele insuliinile naistel ja meestel erinevad.

Diabeediga patsientidel võivad esineda erinevad kognitsioonihäire tüübid, mitte ainult mäluhäired.

Mäluhäirest tingitud unustamine võib kaasa tuua vahele jäänud veresuhkru mõõtmised, ravimite võtmise ja insuliini süstimise unustamise, samuti õigel ajal söömise unustamise ja arstivisiitide segi ajamise. Kindlasti hakkab kognitsioonihäire mõjutama isiksust, sõltuvalt sellest, millises ajupiirkonnas kahjustus kõige tugevam on – sagedamini tekivad jonnakus, kangekaelsus, umbusklikkus uue ravi või sisseharjunud rutiini muutmise suhtes. Mõtlemisraskuste tõttu võib tekkida ärevus raviplaani ebaõnnestumise suhtes või hoopis fookustatud tegevus diabeedi jälgimisel. Võib tekkida raskusi oma haigusest tervikuna arusaamisel, näiteks muutub puudulikuks hüpoglükeemia tekkimise ja lahendamise mõistmine, isegi kui see varem oli selge.

Kognitiivse funktsiooni hindamine

Hüpoglükeemia on üldse väga tähelepanuväärne olukord kognitsiooni ja diabeetilise entsefalopaatia mõistes. Üksikud episoodilised või sagedased korduvad hüpoglükeemiad kahjustavad kõige rohkem täidesaatvaid funktsioone, kahjustuse tugevus on seotud hüpoglükeemiaepisoodide sagedusega.

Kognitiivseid funktsioone saab uurida kahe testi abil: Mini Mental State Examination (MMSE, tundlikkus 13%, spetsiifilisus 93%) ja Montreal Cognitive Assessment (MoCA, tundlikkus 67%, spetsiifilisus 93%). Nendest kahest katab MoCA rohkem funktsioone. Diabeetilise entsefalopaatiaga patsiendid lahendavad numbriteste üldiselt päris hästi, arvutamine on rohkem häiritud vaskulaarse dementsusega patsientidel. Mäluprobleemide hindamine on diabeediga patsientide puhul tähtis, kuna võib aidata üles leida need patsiendid, kes ei võta oma ravimeid korralikult või ajavad raviskeemi sassi.

Diabeetiline entsefalopaatia ei ole RHK diagnoos, tegemist on praegu veel suurt akadeemilist huvi pakkuva teemaga. Praegu ei ole teada, kas see on eraldiseisev või mitmetest komponentidest kombineeritud haigus.

Artikkel ilmus ajakirjas Perearst. Telli ajakiri siit!