Noppeid Balti-Ukraina ateroskleroosikonverentsilt

Autor: Doris Karask, meditsiinitoimetaja. Artikkel ilmus jaanuari Perearstis. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Perearsti ja teisi ajakirju saab tellida siit. Käesolevas artiklis toodu on vaid murdosa käsitletust, kuid suurematel huvilistel on võimalik ettekandeid järele vaadata konverentsi kodulehelt.

Kuidas saavutada LDL-kolesterooli taseme eesmärke?

Üks konverentsi peaesinejatest, prof Alberico Catapano Milano ülikoolist käsitles LDL-kolesterooli taseme eesmärkide saavutamise teemat.

Asjaolu, et just LDL-kolesterool (LDL-C) on kardiovaskulaarhaiguste peamine põhjustaja, on näidatud nii geneetilistes, epidemioloogilistes ja sekkumisuuringutes kui ka patofüsioloogiliselt. Kuivõrd teadusuuringute alusel saab kindlalt väita, et LDL-C taseme langetamine on seotud suhtelise kardiovaskulaarse riski vähenemisega, leiab ravijuhenditest soovitusi langetada LDL-C taset vastavalt konkreetse patsiendi riskitasemele, sõltumata riski tagamaadest (nt diabeet, neeruhaigus, esmane või teisene ennetus). Üldise seisukoha võiks praegu sõnastada nii, et mida madalam LDL-kolesterooli tase, seda parem.

Ravieesmärgid sõltuvad patsiendi riskitasemest. Väikse riski korral (SCORE < 1%) on see < 3,0 mmol/l, keskmise riski korral (SCORE 1–5% või diabeediga noor patsient) < 2,6 mmol/l, suure riski korral (SCORE 5–10%, perekondlik hüperlipideemia, mõõdukas neerupuudulikkus, diabeet üle kümne aasta ilma organkahjustuseta, mõni üksik väga suur riskifaktor) < 1,8 mmol/l ja väga suure riski korral (teada aterosklerootiline haigus, SCORE > 10%, perekondlik hüperlipideemia koos teise riskifaktoriga, raske neerupuudulikkus, suure riskiga diabeet) < 1,4 mmol/l. Viimasel kahel juhul on lisaks eesmärk langetada LDL-C taset vähemalt 50% algtasemest. Sellise soovituse eesmärk on kaitsta neid, kelle LDL-C tase on juba alguses üsna numbrilise eesmärgi lähedane ja kellel muidu ei püütaks kuigi suurt LDL-C taseme langust saada. Liigse kolesteroolitaseme raviks kasutatakse kolme ravimiklassi: statiine, esetimiibi ja PCSK9 inhibiitoreid.

Prof Catapano rõhutas, et on oluline omada LDL-C eesmärki, kuid ei tasu ka ainult sellele fikseeruda. Kui vaatame SCORE-riskitabeleid, siis näeme, et vanuse kasvades suureneb kardiovaskulaarne risk nagunii – me kõik sureme millessegi. Oluline on seegi, et LDL-C taseme langusega seotud riski vähenemine on seda suurem, mida kauem kestab madal LDL-C tase. Seega tuleks arvestada mitte ainult kümneaastase, vaid eluaegse kardiovaskulaarse riskiga, mis on seda väiksem, mida varem alustatakse ravi. Loomulikult mängivad rolli ka geneetilised ja keskkondlikud tegurid ning kardiovaskulaarne risk on multifaktoriaalselt mõjutatud suurus.

Teised olulised riskimarkerid

Kas lisaks LDL-C-le on veel markereid, mida kardiovaskulaarse riski hindamisel arvesse võtta? Teistest markeritest on tähtsaim apolipoproteiin B, mis kannab veres lisaks LDL-C-le ka triglütseriide. Seega saab ka selle abil kardiovaskulaarset riski hinnata. Samuti on hea kardiovaskulaarse riski marker lipoproteiin A tase (Lp(a)) – uuringutes on näidatud, et seda teadmata võidakse kardiovaskulaarset riski alahinnata. Kuna ei ole olemas spetsiifilisi Lp(a) taset langetavaid ravimeid, tuleks patsientidel, kellel nimetatud markeri tase on kõrge, varakult püüda minimeerida teiste riskifaktorite toimet. Neil haigetel, kel vaatamata riskifaktoritega tegelemisele on progresseeruv kardiovaskulaarhaigus ja väga kõrge Lp(a) tase, võib kaaluda lipoproteiinide afereesi. Siiski ei ole kõrge Lp(a) tase iseseisvalt näidustus aspiriinraviks ega niatsiini profülaktiliseks tarvitamiseks.

Praegu käib SANTORINI uuring, mille eesmärk on hinnata LDL-eesmärkide saavutamist. Uurimistöösse on kaasatud ainult suure või väga suure kardiovaskulaarse riskiga patsiendid ning see algas 2019. aastal pärast aterosklerootilist haigust käsitlevate uute ravijuhiste väljatulekut. Ilmselt seetõttu vähenes esimese uuringuaasta jooksul märgatavalt patsientide hulk, kes lipiidide taset langetavat ravi üldse ei saanud, ehk suurenes nii statiin- kui kombinatsioonravi saavate haigete hulk. Uuringust nähtub, et enamik patsiente saab monoteraapiat staiinidega (51%), teisel kohal on statiini ja esetimiibi kombinatsioon (17%). LDL-C eesmärgi saavutanud patsiente oli uuringu alguses kokku 21,2%, esimese uuringuaasta lõpuks 31,2%, kusjuures suure riskiga haigete seas 34,2% ja väga suure riskiga uuritute seas 30,1%. Seega oli mõlemas grupis jõutud LDL-C taseme languseni. Suurem LDL-C taseme langus saavutati intensiivsema ja kombinatsioonraviga, pelgalt monoteraapiaga on ravieesmärkideni jõuda väga raske.

Kokkuvõtteks ütles prof Catapano veel kord, et LDL-taseme languse efekt riskide vähendamisele sõltubki just languse määrast ja madalama LDL-taseme kestusest, mitte patsiendi muudest riskiteguritest, soost ega spetsiifilisest kardiovaskulaarsest haigusest. Kui patsiendi ravisoostumus on halb, on ka tulemus kesine. Kuigi eesmärgini jõudmist tuleks väärtustada, on samas igasugune LDL-C taseme langetus abiks kardiovaskulaarse riski vähendamisel.

Vere lipiidisisaldust vähendavad ravimid

Vere lipiididesisaldust vähendavatest uuemat sorti ravimitest rääkis konverentsil prof Karlis Trušinskis Riia Stradinsi ülikoolist. Esmalt rõhutas ta, et kuigi kõrge LDL-C tase on kahtlemata oluline kardiovaskulaarhaiguse riskifaktor, ei tohi unustada ka teisi tegureid, nagu näiteks hüpertensioon.

PCSK9 inhibiitorid

Uusimad vere lipiidide profiili korrigeerivad ravimid on PCSK9 (proproteiinkonvertaas subtilsiin-keksiin tüüp 9) inhibiitorid. PCSK9 on ensüüm, mille toimel LDL-retseptorid lagundatakse lüsosoomides. PCSK9 inhibiitorid võivad olla PCSK9 blokeerivad monoklonaalsed antikehad, mis seostuvad veres ringleva PCSK9-ga, või siRNA molekulid. Viimastest on praegu ainsana kasutusel inklisiraan. SiRNA molekul toimib nii, et seondub PCSK9 tootmises osaleva mRNA-ga ning kutsub esile selle lagundamise, mistõttu PCSK9 tootmine häirub. Kuna PCSK9 ensüümi on nüüd vähem, viiakse vähem LDL-retseptoreid lüsosoomidesse lagundamiseks. Seega jääb maksarakkude pinnale rohkem LDL-retseptoreid, mistõttu LDL-i viiakse enam rakkudesse ja selle tase veres langeb. Lisaks maksarakkudele avaldub PCSK9 ka aterosklerootilises naastus ja trombotsüütides, mistõttu takistab selle inhibeerimine ka ateroomi arengut.

Inklisiraan

Kuivõrd inklisiraani manustatakse vaid kaks korda aastas, on ravisoostumus selle ravimiga parem kui statiinidega, mida peab võtma iga päev. Inklisiraan on süstitav ravim, mida peab manustama meditsiinitöötaja – see omakorda parandab patsientide jälgimist ja teiste riskifaktorite kontrolli, kuna ravimi saamiseks peavad nad iga kuue kuu järel käima vastuvõtul.

Inklisiraani toimet on uuritud mitmetes uuringutes. ORION-1 uuringust selgus, et sobiv annus on 300 mg ühes süstis, see langetab LDL-C taset märkimisväärselt. Esimesed kaks doosi manustatakse kolmekuulise vahega ning seejärel minnakse üle kuuekuulisele intervallile.

ORION-10 ja ORION-11 uuringutesse olid hõlmatud juba teadaoleva aterosklerootilise kardiovaskulaarhaigusega patsiendid, kellel ei olnud vaatamata statiinravile saavutatud LDL-eesmärk (mis tollal oli < 1,8 mmol/l). Nendes uuringutes selgus, et inklisiraani manustamine andis neil patsientidel LDL-kolesterooli väärtuse vähenemise 45–55% ulatuses. Siiski tuleb pidada meeles, et LDL-i taseme languse protsent sõltub selles, millal analüüs on võetud. Kui proov võetakse 90 päeva pärast viimast süsti, on LDL-kolesterooli tase langenud 45–55% võrreldes algtasemega, aga kui pooleaastase intervalliga, siis võib langus olla 35–40%. See aga ei muuda tõsiasja, et ravim on efektiivne. Lisaks langeb inklisiraani toimel apoB tase.

Kolm aastat tagasi alustas Läti maailmas neljanda riigina inklisiraani kasutamist. Esimesena ravi saanute grupis oli 22 patsienti, kes olid pigem nooremad, keskmine vanus 53 aastat, ning enamikule neist oli juba tehtud perkutaanne koronaarinterventsioon (PCI). Valdav enamus neist said juba suures annuses statiinravi ning paljud ka esetimiibi, kuid vaatamata sellele ei olnud saavutatud LDL-eesmärk. Inklisiraani toimel saadi neil patsientidel keskmiselt 47,6%-ne LDL-C taseme langus.

Olulisem kui LDL-C taseme langus on aga ravimi reaalne toime kardiaalsete sündmuste vähendajana. Selle kohta võib infot leida inklisiraani III faasi uuringutest, kust on näha, et inklisiraani saavatel patsientidel tõepoolest esines vähem kardiovaskulaarseid sündmusi kui platseebogrupil. Inklisiraan on saanud düslipideemia raviks nii FDA kui Euroopa ravimiameti heakskiidu.

Infrapunase-lähedane spektroskoopia

Lisaks sekundaarsele ennetusele tahaksime kindlasti vähendada esmaste kardiovaskulaarsete sündmuste hulka. Selleks oleks vaja tuvastada ja ravida patsiente, kellel on suure riskiga aterosklerootiline naast ning kellel ateroskleroos progresseerub. Progresseerumist saab defineerida kui naastu kasvamist ja sellest tulenevat veresoone ahenemise ulatust, samas aga on oluline ka naastu koostis. Näiteks juhul, kui patsiendil on veresoone ahenemise ulatus jäänud samaks, kuid naast on suuremal määral nekrootilisest koest koosnev kui varem, on see ka ebastabiilsem ja suurema ruptuuririskiga, mida võiks samuti nimetada haiguse süvenemiseks, sest kardiovaskulaarne risk on kasvanud.

Selliste muutuste tuvastamiseks on vaja intravaskulaarseid visualiseerivaid meetodeid, mille abil saab hinnata nii naastu lipiidisisaldust kui fibrooskatte paksust. Praegu kasutatakse neid eraldi, kuid tulevikus on ilmselt võimalik neid kombineerida, arvas prof Trušinskis. NIRS ehk infrapunase-lähedane spektroskoopia (nearinfrared spectroscopy) aitab visualiseerida koronaararteri segmenti ja selle lipiidisisaldust värvigamma abil, numbrilistest väärtustest arvutatakse selle abil lipiidtuuma koormuse indeks (lipid core burden index – LCBI). See on prognostiline marker, mille suurenemisel on uuringutes näidatud seost infarktiriski suurenemisega. Prof Trušinskise uurimisrühm kasutas NIRS-i ka inklisiraaniga toimet uurivas teadustöös, kus näidati, et patsiendil, kellel statiini ja esetimiibi kombinatsiooniga ei olnud LDL-C tase eesmärkväärtusel, oli koronaararteri seinas lipiidnaast, mis inklisiraani toimel taandus 15 kuu järel täielikult. LCBI vähenes statistiliselt oluliselt ka ainult statiini ja esetimiibi saavate patsientide grupis, kuid langus oli suurem juhul, kui lisaks kasutati ka inklisiraani, mistõttu olekski ravim eriti kasulik neile patsientidele, kellele statiini ja esetimiibi kombinatsioonist ei piisa.

Kui madalale langetada LDL-kolesterooli taset?

Teine konverentsi peaesinejatest, prof Dan Atar Oslo ülikoolist arutles lähemalt teemal, kui madalale saab ja tuleks LDL-taset langetada, kui patsiendil on juba diagnoositud aterosklerootiline haigus. Arvamused ja soovitused sobiliku LDL-C taseme kohta on ajas muutunud – kui algul arvati, et piisab, kui LDL-C on alla 3,1 mmol/l, siis nüüd on viimastes uuringutes jõutud isegi 0,8 mmol/l-ni. Euroopa Kardioloogide Seltsi (ESC) 2019. aasta ravijuhendis on pakutud väikseimaks eesmärkväärtuseks LDL-C taseme langetamine alla 1,0 mmol/l ja on öeldud, et seda võiks kaaluda neil patsientidel, kellel tekib kahe aasta jooksul juba teine vaskulaarne sündmus (ei pea olema sama tüüpi, mis esimene), samal ajal kui nad võtavad maksimaalses talutavas annuses statiinravi. Lisaks soovitatakse juhendis kõigil patsientidel, kellel on äge koronaarsündroom olenemata nende LDL-väärtusest, alustada või jätkata suures annuses statiinravi. 4–6 nädala möödudes tuleb lipiidide tasemeid uuesti hinnata ja kui eesmärk (LDL alla 1,4 mmol/l ja 50% vähenemine algväärtusest) ei ole saavutatud, siis suurendada statiini maksimaalse talutava annuseni, vajadusel kombineerida esetimiibiga. Kui ka kombinatsioonraviga ei ole 4–6 nädala möödudes eesmärk saavutatud, tuleb lisada PCSK9 inhibiitor. Samad soovitused kehtivad ka kroonilise aterosklerootilise haiguse korral.

Prof Atar tõi välja, et personaalmeditsiin koronaarhaiguse kontekstis tähendaks seda, et saaksime patsienditi hinnata nii koronaari ahenemist kui ka konkreetse naastu fibrooskatte paksust ning võtta raviotsuste tegemisel arvesse mõlemat tegurit. Kasutades PCSK9 inhibiitoreid, on võimalik saavutada muidu igal juhul progresseeruva haiguse, ateroskleroosi taandumist.

Evolokumab

PCSK9 inhibiitoritest keskendus prof Atar oma ettekandes evolokumabile (monoklonaalne antikeha). Sarnaselt inklirisinaaniga on sellel uuringutega tõestatud nii LDL-C taset alandav, kardiovaskulaarse sündmuse riski kui ka aterosklerootilise naastu suurust vähendav toime, mis kasvab ajas. Ravim on ohutu ning kõrvaltoimeid esineb harva.

Väga madala LDL-C taseme mõju

FOURIER-OLE uuringus, mille põhiline eesmärk oli hinnata PCSK9 inhibiitori efekti suure kardiovaskulaarriskiga patsientidele, tekkis võimalus vaadelda ka väga väikeste LDL-väärtuste toimet kardiovaskulaarsuremusele ja -sündmustele. Leiti, et mida väiksem on LDL-väärtus, seda väiksemad on nimetatud riskid, kusjuures uuringus oli ka patsiente, kellel PCSK9 inhibiitorravi tulemusena langes LDL-C tase alla 0,5 mmol/l, ning neil oli risk statistiliselt oluliselt väiksem kui neil, kelle LDL-C tase oli alla 1,4 mmol/l, nagu seni soovitustes kirjas. LDL-kolesterooli taseme suure langusega ei kaasnenud 8,6-aastase jälgimisperioodi vältel suuremaid kõrvaltoimeid kui väiksemaga, samuti ei suurenenud neurokognitiivsete sündmuste, muskuloskeletaalsete ega kasvajahaiguste esinemissagedus. LDL-C taseme suurema langusega vähenes oluliselt ka üldsuremus. Prof Atar sõnas, et need tulemused toetavad väga madalate LDL-taseme eesmärkide seadmist suure riskiga patsientidele.