Mõistatus lahendatud: laste ägedate hepatiitide põhjusele saadi jälile

Aasta tagasi, 5. aprillil 2022 teatas Ühendkuningriik kümnest teadmata põhjusega hepatiidi juhust alla kümneaastastel eelnevalt tervetel lastel Šotimaal. Õige kiirelt selgus, et sarnaseid juhtusid on nähtud üle kogu maailma alates oktoobrist 2021. Üle 90% lastest on vajanud haiglaravi, ligi 5% vajasid maksasiirdamist ja ligi 2% lastest suri.

Nüüd leiti, et mõistatuslike laste hepatiitide taga on samaaegne nakkus adenoviirusega seotud viirusega tüüp 2 (AAV2) ja teatud teiste viirustega. Adenoviirusega seotud viiruseid ei peeta üksinda patogeenseteks ja nad vajavad „abistavat“ viirust, et nakkus oleks edukas.

Eriti haavatavaks jättis osad lapsed koinfektsioon AAV2 ja inimese adenoviirusega (HAdV), samuti esines koinfektsioone Epstein-Barri viirusega (EBV), herpes- ja enteroviirustega. Tulemused avaldati ajakirjas Nature kolme eraldi artiklina.

Uurijad olevatavad, et pandeemiaaegsed piirangud ja isolatsioon jättis lapsed vastuvõtlikumaks. Lapseea immuunsuse oluline osa on omandatud immuunvastus, nii rakuline kui humoraalne, mida osaliselt kujundab varase elu jooksul toimuv ekspositsioon viirustele ja teistele patogeenidele. Pandeemia ajal jäi laste immuunsüsteemi koormus puudulikuks. Immuunsüsteemi õpetamata jätmise teooria on populaarne, eriti kuna seletamatute hepatiitide juhtusid esines kõige rohkem COVID-19 pandeemia tipul.

Esimeses USA-s läbi viidud uuringus (1) kasutati PCR-testimist ja agnostilist metagenoomilist sekveneerimist (selline sekveneerimine, kus alguses ei teata, keda või mida otsitakse), et avastada võimalikke infektsioone ükskõik milliste viiruslike või mitteviiruslike patogeenidega. Uuringus oli 16 ebaselge hepatiidiga last ja 113 kontrolli. Hepatiidiga laste vereproovidest leiti AAV2 93%-l ja kontrollide verest 3,5%-l juhtudest. HadV-41 leiti 39%-l hepatiidiga lastest. Hepatiidiga lastest 86%-l leiti koinfektsioone EBV, HHV-6 ja/või enteroviirus A71-ga, kusjuures hepatiidiga lastel oli herpesviiruseid sagedamini kui kontrollidel.

Kuigi EBV ja HHV-6 esinemissagedus oli hepatiitidega lastel ja kontrollidel erinev, ei usu uurijad, et need viirused oleksid ägeda raske hepatiidi peamiseks põhjustajaks. Nimetatud kahe herpesviiruse viiruskoormus oli väga madal, nii et positiivseid tulemusi võib põhjustada ka viiruse koosseisu mittekuuluv viiruse DNA, mitte isegi madalas tasemes herpesviirused ise. Lisaks võib herpesviiruste reaktivatsioon tekkida põletikuliste seisundite ajal. On siiski märkimisväärne, et kolmveerandil hepatiitidega lastest oli leitav infektsioon kahe, kolme või isegi nelja viirusega – AAV2, adenoviirus ja üks või mõlemad herpesviirused.

Teine töö (2) oli juht-kontrolluuring Ühendkuningriigist. Järgmise põlvkonna sekveneerimise, pöördtranskriptsiooni-PCR-uuringu, seroloogia ja in situ hübridisatsiooni teel leiti AAV2 81%-l hepatiidiga lastest (26/32) ja 7%-l kontrollidest (5/74). Maksabiopsiatel leiti AAV2 muutunud hepatotsüütide seest koos märgatava T-rakulise infiltratsiooniga. 93%-l juhtudest (25/27) oli tegemist HLA klass II DRB1*04:01 alleeliga (taustasagedus 16% ehk 10/64).

Kolmas uuring (3) on samuti Ühendkuningriigist 38 juhu, 66 vanuse suhtes sobitatud kontrolli ja 21 immuunpuudulikkusega kontrolliga. Kasutati kombinatsiooni genoomilistest, transkriptoomilistest, proteoomilistest ja immuunhistokeemlistest meetoditest. Hepatiidiga lastel leiti 27 juhul 28st kõrges koguses AAV2 DNA-d maksas, veres, plasmas või roojas. HAdV madal tase leiti 23 juhul 31-st ja HHV-6B madalaid tasemeid 16 juhul 23-st. Seevastu kontrollidelt leiti AAV2 madalas tiitris HAdV koinfektsioonina harva, isegi kui tegemist oli immuunsupresseeritud lastega. Histoloogial oli maksakoes näha T- ja B-rakkude hulga suurenemist. Maksakoe proteoomiline võrdlus hepatiidiga lastel ja kontrollidel näitas HLA klass II, immuunglobuliinide erinevate regioonide ja komplemendi suurenenud ekspressiooni.

Praegu annab julgust ja tuge teadmine, et suurem osa ägeda hepatiidiga lastest paranevad. Oluline on hoida vedelikutasakaalu, pakkuda normaalset toitu ja vältida maksa läbivate ravimite kasutamist. COVID-19 vastu vaktsineerimine on tugevalt soovituslik.

Mõnedel puhkudel võib abi olla viirusevastasest ravist. Tsidofoviir võib toimida adenoviirusnakkuste korral, gantsükloviir või valgantsükloviir võivad omada aktiivsust EBV/HHV-4 või HHV-6 suhtes. AAV2 sihikule võtvat viirusevastast ravi ei ole.

Uuringud viitavad ka, et maksakahjustus võib olla seotud ebanormaalse immuunvastusega. See võib tuua erinevuse ravikäsitluses – immuunsupressioon adenoviirusevastase ravi asemel.

Et kolm sõltumatut uurimisgruppi erinevatest maailma piirkondadest leiavad sarnaseid tulemusi, annab tulemustele suurema usaldusväärsuse.

1. Servellita V, et al. Adeno-associated virus type 2 in US children with acute severe hepatitis. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-05949-1.
2. Ho A, et al. Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A-E hepatitis. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-05948-2.
3. Morfopoulou S, et al.Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-06003-w.