Meeste genitaalpiirkonna kasvajad: munandi- ja peenisevähk

Autor: Jaanus Kahu, uroloog, Tartu Ülikooli Kliinikum. Artikkel ilmus aprilli Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Munandivähk on harv haigus, kuid samal ajal on see kõige sagedasem soliidtuumor noortel, 15–35-aastastel meestel. Peenisevähk on samuti harv kasvaja, mis tekib eelkõige eakatel meestel, enim 60.–70. eluaastates. Artikkel annab ülevaate munandi- ja peenisevähi kliinilisest pildist, diagnoosimisest ja ravist.

Munandivähk

Munandivähk on suhteliselt harv haigus, mis moodustab ainult mõne protsendi kõikidest uroloogilistest kasvajatest (tabel 1). Samal ajal on see kõige sagedasem soliidtuumor noortel, 15–35-aastastel meestel. Viimastel aastakümnetel on munandivähi esinemissagedus olnud kasvutrendis. (1)

Tabel 1. Uroloogilised kasvajad 2019. aastal Eesti Vähiregistri andmetel, esinemissagedus 100 000 inimese kohta

Teadaolevalt suurendab munandikasvaja tekkeriski:

1. krüptorhism, mis suurendab riski 10–40 korda – varajane orhiopeksia hoiab tõenäoliselt ära hilisema tuumori tekke;
2. varasem kasvaja teises munandis;
3. perekonna anamnees – näiteks munandikasvaja vennal või isal suurendab riski 4–8 korda (2);
4. testiste düsgeneesi sündroom, mille üks avaldumisvorm võib olla spermatogeneesi häire ja infertiilsus.

Ligikaudu 95% testisevähkidest lähtub idurakkudest, millest arenevad kõik teised rakuliinid ja alates puberteedieast spermatogeneesi käigus ka küpsed sugurakud. Idurakulised kasvajad jagunevad ligikaudu pooleks: seminoomid ja kõik ülejäänud (mitte-seminoomid). Esmane kliiniline avaldumine on eri tüüpi testisetuumoritel sarnane, kuid oma arengu, kliinilise kulu, ravi ja prognoosi suhtes on nad üksteisest erinevad. Seminoomid on üldiselt aeglasema kasvuga ja metastaseeruvad harvem kui mitte-seminoomid. Sageli on idurakulised kasvajad segatüüpi ning sisaldavad samaaegselt erinevaid rakuliine.

Idurakuliste kasvajate jaotuse ja päritolu mõistmiseks peaks lühidalt meelde tuletama embrüoloogia põhimõisteid.

1. Seminoomid lähtuvad vääniliste seemnetorukeste iduepiteelist.
2. Embrüonaalne kartsinoom lähtub embrüogeneesi varajase staadiumi pluripotentsetest rakkudest, koosnedes dediferentseerunud rakkudest. Esineb enam segatüüpi testisetuumorites, avaldub tüüpiliselt suhteliselt väikese ebaregulaarse sõlmena munandis.
3. Rebukotikasvaja on lastel esinev embrüonaalse kasvaja alatüüp. Täiskasvanutel esineb seda segatüüpi tuumorites ja see on põhiline alfa-fetoproteiini allikas.
4. Teratoomid koosnevad erinevas arenguastmes idurakuliinidest ning võivad sisaldada endodermaalseid (näärmed), mesodermaalseid (lihas-, luu- või kõhrkude) ja ektodermaalseid (lamerakuline epiteel) komponente.
5. Koorionkartsinoom lähtub arenguliselt trofoblasti rakkudest, toodab põhilise osa hCG-st (koorioni gonadotropiin). Nii trofoblasti rakkudele kui ka neist lähtunud kasvajatele on iseloomulik varajane veresoonte invasioon: sellest tekivad hemorraagiad tuumorisse ja varajased hematogeensed metastaasid.

Kliiniline pilt ja diagnoosimine

Tüüpiline kaebus on aeglane ja valutu munandi suurenemine või tükk munandis. Umbes 10%-l võib lisanduda valu kaasnevast hemorraagiast või infarktist. Objektiivselt on munandis palpeeritav tihe, valutu sõlm või difuusne suurenemine. Mõnikord võib diagnoosimist segada kaasnev vesimunand või sekundaarne põletik (orhiit).

Testisetuumorid on kasvajad, mille diagnoosi, prognoosi ja ravi aitavad määrata biokeemilised markerid.

1. AFP (alfa-fetoproteiin). Normaalselt looteeas toodetav glükoproteiin, mille tase tõuseb mitmete mitte-seminoomide korral. Seminoomide korral AFP ei tõuse.
2. hCG. Toodetakse normaalselt platsentas, kuid selle tase tõuseb ka mitmete kasvajate, sh mitte-seminoomide (eriti koorionkartsinoomi) korral. Harva võib hCG taseme tõusu põhjustada ka seminoom.
3. LDH (laktaatdehüdrogenaas). Ensüüm, mis esineb inimesel praktiliselt kõikides kudedes ja on üldiselt koekahjustuse marker ja seetõttu vähem kasvajaspetsiifiline. Selle väärtus võib suurenenda nii seminoomide kui ka mitte-seminoomide korral.

Kasvajamarkerite kõrge tase, selle püsimine või hilisem tõus on negatiivse prognoosiga.

Kasvaja olemasolu munandis kinnitab ultraheliuuring. Ultraheliga saab välistada ka healoomulisi, põletikulisi ja ekstratestikulaarseid muutusi ning hinnata hüdrotseele sisu. Pärast algkolde diagnoosimist tuleb teha uuringud, et hinnata munandivähi võimalikku kauglevikut. Standarduuring on kontrastainega kompuutertomograafia rindkerest vaagnani. Ligikaudu 15%-l juhtudest, eriti mikrometastaatilise leviku puhul, annab leviku-uuring valenegatiivse tulemuse.

TNM klassifikatsiooni järgi eristatakse kolme testisevähi staadiumi:

I staadium: lokaalne levik (N0, M0);

II staadium: regionaalne levik (N+, M0);

III staadium: kauglevik (M+).

Ravi

Munandikasvaja diagnoosi kinnitatakse alati histoloogiliselt algkolde eemaldamisega, mis on ka esmaseks raviks. Üle ¾ patsientide puhul piisab tervenemiseks algkolde eemaldamisest. Valikmeetod on kubemelõike kaudu teostatud orhiofunikulektoomia – st tuumor eemaldatakse koos kõikide munandikestade ja seemneväädiga ingvinaalkanali tasemel.

Edasine ravi toimub tavaliselt multidistsiplinaarsete konsiiliumide kaudu, kuna kasvaja ravimeetod sõltub selle tüübist ja levikust.

1. Aktiivne jälgimine. Kasutatakse järjest sagedamini I staadiumis, et ära hoida üleravimist ja ravist tingitud toksilisust, eeldab regulaarset järelkontrolli ning kvaliteetse piltdiagnostika kasutamist.
2. Keemiaravi. Tänapäeval valdavalt esmavalik adjuvantseks raviks nii seminoomide kui ka mitteseminoomide, samuti kaugleviku korral.
3. Kiiritusravi. Ajalooliselt oli esmavalik nii seminoomide korral I staadiumi adjuvantseks raviks kui ka II staadiumi raviks. Võimalik valik, kui kemoteraapia on vastunäidustatud.
4. Retroperitoneaalne lümfadenektoomia. Varasemalt olnud esmavalik II staadiumi mitteseminoomide korral. Tänapäeval kasutusel eelkõige keemiaravijärgse retroperitoneaalse jääktuumori ja kemoteraapiale mittealluvate teratoomide ravis (3).

Eriti tundlikud on keemia- ja kiiritusravi suhtes seminoomid. Idurakuliste munandivähkide süsteemravi on plaatinapreparaatidel (tsisplatiinil) põhinev polükemoteraapia, mida peetakse vähemtoksiliseks kui kiiritusravi. Et mitte-seminoomidel on kalduvus vaskulaarseks invasiooniks, siis ilma adjuvantse ravita on neil suurem risk retsidiivide või mikrometastaaside tekkeks (20% kuni isegi 50%). Ligikaudu neljandikul juhtudest on munandivähk diagnoosi hetkeks levinud juba kaugemale: see tähendab, et leitakse kas regionaalsete lümfisõlmede haaratus või kaugmetastaasid. Sellele vaatamata saavutatakse tänapäeval süsteemravi abil suurel osal patsientidest pikaajaline remissioon ja tervenemine. I staadiumi idurakuliste munandikasvajate vähispetsiifiline elulemus läheneb isegi 100%-le. (4)

Nagu enamik pahaloomulisi kasvajaid, vajab ka munandivähk retsidiivide võimaliku tekke tõttu regulaarset järelkontrolli mitme aasta jooksul uroloogi või onkoloogi juures: esialgu 3–6 kuu tagant, edasi kord aastas. Selle käigus kontrollitakse tuumorimarkereid ja tehakse tavaliselt kompuutertomograafiline uuring. Üle 90% retsidiividest ilmnevad esimese kolme aasta jooksul (5).

Peenisevähk

Peenisevähk on samuti harv kasvaja. Diagnoos põhineb tavaliselt mehe enda avastatud muutustel, mis kinnitatakse biopsia ja leviku-uuringutega. Sageli diagnoos siiski hilineb, millel on suur mõju mehe psühholoogilisele ja funktsionaalsele seisundile ning elulemusele. Peenisevähi diagnoosiga meeste viie aasta elulemus on ligikaudu 50%. Õigeaegse avastamise korral lokaalses staadiumis paraneb üle 80%, kuid näiteks lümfisõlmede haaratuse korral ainult veerand meestest. (6)

Peenisevähi epidemioloogia

Peenisevähk tekib eelkõige eakatel meestel, enim 60.–70. eluaastates. Suurem on esinemissagedus arengumaades, Aafrikas ja Aasias. Väiksem on esinemissagedus riikides, kus on laialt levinud imikute ümberlõikamine. Peenisevähid on enamikus lamerakulised vähid. Patogeneesis on kaks põhilist mehhanismi: inimese papilloomiviiruse (HPV) onkogeenne mõju ja kroonilise põletikuga seotud premaliigsed muutused.

Riskifaktorid

Enamik riskifaktoritest on õige käitumise korral välditavad.

• HPV infektsioon, näiteks HPV-kondüloomid. HPV on seotud ka mitmete muude lamerakulise vähi paikmetega, näiteks emakakaelal ja anusel. HPV on populatsioonis laialt levinud, kuid teda ei peeta klassikaliseks suguhaiguseks, kuna enamikul inimestest on ta asümptomaatiline. Peenisevähkidest on seotud HPV-ga kuni pooled juhud (7). On teada nii suure (nt tüübid 16, 18, 33, 35) kui ka väikse (tüübid 6, 11) maliigse transformatsiooniriskiga genotüübid. HPV-vastane vaktsineerimine meestel vähendab küll oluliselt kondüloomide teket, kuid mõju peenisevähi preventsioonis on veel tõestamata (8).
• Fimoos ja krooniline põletik (nt lichen sclerosus, balaniit). Fimoos suurendab peenisevähi riski 10–20 korda.
• Suitsetamine suurendab riski ligikaudu 5 korda.
• Ümberlõikamata eesnahk. Imikueas tehtud ümberlõikus vähendab peenisevähi tekkeriski hilisemas elus (9). Täiskasvanueas tehtud eesnaha eemaldamise mõju kohta on andmed vastuolulised. 2012. aastal avaldatud metaanalüüsi järgi vähendas ümberlõikus genitaal-HPV esinemise suhtelist riski (odds ratio 0,57) (10).
• Rohkelt seksuaalpartnereid.
• Puudulik hügieen.

Kliiniline pilt ja diagnoosimine

Objektiivne leid. Peenisevähk ilmneb eksofüütse näsaja muutuse või haavanduva infiltraadina eelkõige glans penis’el ja eesnahal. Mõnel juhul võib tuumor olla esialgu kitsa eesnaha varjus ja avalduda alles hiljem eesnaha erosiooni järel või suurenenud, põletikuliste ja isegi supureerunud regionaalsete lümfisõlmede kaudu kubemepiirkonnas. Mõnikord võib diagnoosi hilinemist põhjustada patsiendi või arsti piinlikkustunne, mis takistab delikaatse piirkonna probleemist rääkimist ja selle ülevaatamist. Algkolde suurust ja invasiooni ulatust peenise struktuuridesse hinnatakse objektiivse uuringuga, samuti tuleb põhjalikult palpeerida kubemepiirkonda lümfisõlmede suurenemise suhtes. Peenisevähki võib olla keeruline eristada teravatest kondüloomidest, mis on HPV tekitatud beniigsed näsajad muutused eesnahal, glans’il või genitaalpiirkonna nahal.

Histoloogiline kinnitus. Selleks võetakse kiil-, sammas- või ekstsisioonbiopsia. Algkolde histoloogilise uuringu alusel saab eristada erinevaid riskigruppe, võttes arvesse diferentseerumisastet, invasiooni ulatust ja lümfovaskulaarset invasiooni.

Kasvaja leviku ulatus selgitatakse välja radioloogiliste uuringutega. Doppler-ultraheli või magnetresonantstomograafiaga saab hinnata algkolde infiltratsiooni ulatust kavernooskehades, see uuring on eriti oluline enne organsäästvat resektsiooni. Kompuutertomograafiat kasutatakse enim lümfisõlmede ja võimalike kaugmetastaaside hindamiseks.

Mittepalpeeritavate kubeme lümfisõlmede korral on mikrometastaaside risk ikkagi ligikaudu 25%. Kuna piltdiagnostika sellises olukorras oluliselt ei aita, siis kasutatakse suurema riski grupis histoloogiliseks uuringuks valvurlümfisõlme eemaldamist, et vältida asjatut radikaalset kubeme lümfadenektoomiat.

Peenisevähi ravi

Lokaal-regionaalse haiguse ravi põhineb kirurgial. Algkolle peenisel tuleb täielikult eemaldada, operatsiooni ulatus sõltub algkolde suurusest, infiltratsiooni ulatusest ja agressiivsusastmest. Võimalusel kaalutakse alati organ-säilitavat resektsiooni, mis tagab paremat funktsionaalse tulemuse. Ulatusliku tuumori korral on vaja teha osaline või täielik penektoomia koos perineaalse ureetro-kutaneostoomiaga.

Regionaalsete lümfisõlmede suurenemise või positiivse valvurlümfisõlme korral on vajalik radikaalne lümfadenektoomia. Valvurlümfisõlme eemaldamiseks süstitakse enne operatsiooni peenisel asuvasse algkoldesse radioaktiivselt märgistatud markerit. Seejärel otsitakse portatiivse gamma-kaamera abil üles maksimaalselt markerit kogunud lümfisõlmed.

Kaugele arenenud peenisevähi juhud vajavad multimodaalset ravi koostöös uroloogi, onkoloogi ja kiiritusravi arstiga.

Suurte, fikseerunud regionaalsete lümfisõlmede metastaasidega peenisevähi juhud on halva prognoosiga. Neoadjuvantne keemiaravi vähendab osal neist tuumorimassi nii palju, et on võimalik lümfipaketid radikaalselt eemaldada ja saavutada ligi pooltel juhtudel pikaajaline remissioon (11). Leijte jt 2007. aastal avaldatud uuringus oli keemiaravile allunud vähijuhtumite hulgas viie aasta elulemus 56%, samas kui mitteallunute hulgas 0%. Lümfadenektoomiajärgse adjuvantse keemiaravi efektiivsuse kohta on uuringuid vähe. Euroopa Uroloogide Assotsiatsiooni ravijuhend soovitab adjuvantset ravi teha ulatusliku regionaalse leviku korral (12). Lümfisõlmede kiiritusravi kasutatakse ainult palliatiivsel eesmärgil.

Kaugmetastaaside korral on peenisevähi prognoos väga halb, selles staadiumis on oodatav elulemus praktiliselt alati alla aasta. Süsteemse keemiaraviga on saavutatud osaline radioloogiline vastus ligi 1/3-l ja stabiilne seis mõneks kuuks veel 1/3-l ravitutest.

Järelkontrolli eesmärk on nagu kõikide kasvajate puhul avastada varakult retsidiivid, kuid ka ravi kõrvaltoimed ja tüsistused. Näiteks esineb pärast kubeme lümfadenektoomiat palju haavaprobleeme: haavainfektsiooni, -seroomi ja isegi nekroosi, lümfostaasi jalgadel jne, mis kõik võivad pikalt ravi vajada. Järelkontrollis peab iga kord objektiivselt palpatsiooniga kontrollima peenist ja kubemepiirkonna lümfisõlmi.

Kasutatud kirjandus

1. TAI Tervisestatistika ja terviseuuringute andmebaas. statistika.tai.ee.
2. Hemminki K, Chen B. Familial risks in testicular cancer as aetiological clues. Int J Androl 2006 Feb; 29 (1): 205–210.
3. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, Bajorin DF, Stasi JP, Sheinfeld J. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25 (35): 5597–5602.
4. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol. 2007 Dec; 64 (3): 182–197.
5. Sikov WM, Berry DA, Perou CM et al. Impact of the Addition of Carboplatin and/or Bevacizumab to Neoadjuvant Once-per-Week Paclitaxel Followed by Dose-Dense Doxorubicin and Cyclophosphamide on Pathologic Complete Response Rates in Stage II to III Triple-Negative Breast Cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015 Jan 1; 33 (1): 51–57.
6. Barski D, Georgas E, Gerullis H, Ecke T. Metastatic penile carcinoma – an update on the current diagnosis and treatment options. Cent European J Urol. 2014; 67 (2): 126–132
7. Bethune G, Campbell J, Rocker A, Bell D, Rendon R, Merrimen J. Clinical and pathologic factors of prognostic significance in penile squamous cell carcinoma in a North American population. Urology. 2012; 79 (5): 1092–1097.
8. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S et al. Efficacy of Quadrivalent HPV Vaccine against HPV Infection and Disease in Males. N Engl J Med. 2011; 364: 401–411.
9. Larke NL, Thomas SL, dos Santos Silva I, Weiss HA. Male circumcision and penile cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2011 Aug; 22 (8): 1097–1110.
10. Albero G, Castellsague X, Giuliano AR, Bosch FX. Male circumcision and genital human papillomavirus: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Dis. 2012; 39 (2): 104–113.
11. Leijte JAP, Kerst JM, Bais E, Antonini N, Horenblas S. Neoadjuvant Chemotherapy in Advanced Penile Carcinoma. Eur Urol. 2007 Aug; 52 (2): 488–494.
12. Sharma P, Djajadiningrat R, Zargar-Shoshtari K, Catanzaro M, Zhu Y, Nicolai N, et al. Adjuvant chemotherapy is associated with improved overall survival in pelvic node-positive penile cancer after lymph node dissection: a multi-institutional study. Urol Oncol. 2015; 33 (11): 496 e17–23.