Maia Uusküla: eakate raviskeeme tuleks sagedamini üle vaadata

Uusküla soovitab, et arstidki võiksid veidi tihedamini ravimiteabele pilgu heita. Eriti just eakate raviskeeme tuleks sagedamini üle vaadata – uue tervisehäda ilmnedes ei tasu tormata patsienti kohe ravima, vaid tasub arutleda, kas häire võib olla hoopis mõne ravimi kõrvaltoime.

Euroopa ravimiameti (EMA) ravimiohutuse ekspertkomisjon on andnud teada, et AstraZeneca COVID-19 vaktsiin ei ole seotud verehüüvete üldise riski suurenemisega, kuid seost vaktsiini ja “väheste harvaesinevate ja ebatavaliste, kuid väga tõsiste hüübimishäirejuhtumite” vahel ei saa ka täielikult välistada. Kuidas seda kommenteerite?

Euroopa Ravimiamet tunnistas AstraZeneca vaktsiini kvaliteetseks, ohutuks ja efektiivseks. Euroopa Ravimiameti ravimiohutuse riskihindamise komitee hindas kiirendatud korras AstraZeneca COVID-19 vaktsiini võimalikku seost trombijuhtudega ja leidis, et trombemboolia üldist suuremat tekkeriski vaktsineeritutel ei täheldanud. See tähendab, et tavaliste tromboosi riskifaktoritega inimestel ei suurene vaktsineerimisest trombirisk.

Arutati ka ajakirjanduses palju kajastamist leidnud üksikjuhte, kus suhteliselt noortel inimestel kirjeldati vaktsineerimise järel, mõnel juhul koos trombotsütopeeniaga, ajuveenide või seedetrakti veenide tromboosi ja dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni. Selliseid trombijuhte täheldati väga harva – 16. märtsi seisuga oli Euroopa Ravimiametile teatatud vaid 25 taolisest tromboosijuhust, samas oli Euroopas seda vaktsiini saanud üle 20 miljoni inimese. Leiti, et nende trombide põhjuslik seos vaktsiiniga ei ole kindel, ent seda ei saa välistada. Nende tekkemehhanism ei ole selge ja seda uuritakse-hinnatakse edasi.

Need trombijuhud esinesid valdavalt alla 55aastastel vaktsineeritutel kuni 14 päeva jooksul pärast vaktsineerimist veidi sagedamini, kui võiks eeldada elanikkonna sama vana rühma taustariski alusel. Seetõttu lisatakse COVID-19 AstraZeneca vaktsiini ravimiteabesse vastavasisuline hoiatus (see ei ole vaktsiini vastunäidustus).

Neid väga harvasid tromboosijuhte arvestas ka Eesti immunoprofülaktika ekspertkomisjon, kui soovitas COVID-19 AstraZeneca vaktsiini kasutada eelistatult üle 60aastastel. Vaktsineeritutel tuleks ennast umbes 14 päeva jooksul jälgida neid tromboosijuhte iseloomustanud sümptomite suhtes, näiteks hingeldus ja valu rinnus, jalgade turse, püsiv kõhuvalu, püsiv tugev peavalu ja ähmane nägemine, täppverevalumid mujal kui süstekohas. Selliste sümptomite tekkel peaks nõu pidama oma arstiga. See on ettevaatusabinõu.

Üle 60aastastel inimestel, kes kasutavad trombiriski tõttu antikoagulante, ei ole vaktsineerimisega seotud tromboos tõenäoline. Inimesed, kellel on mõni hematoloogiline tõbi, võiksid COVID-19 vaktsineerimise puhul oma hematoloogiga nõu pidada.

Oluline on arvestada, et nii arteriaalset kui ka veenitromboosi esineb ilma vaktsineerimata igas vanuserühmas ning trombi diagnoosides on vaja põhjalikult hinnata kõiki tromboosi teket ja kordumist soodustavaid faktoreid, mitte eeldada, et sel on seos vaktsiiniga.

Kuidas teile meediakajastusi vaadates tundub – kas AstraZeneca vaktsiini ja trombide teema saab praegu ebaproportsionaalselt palju tähelepanu?

Tähelepanu COVID-19 vaktsiinide suhtes on ootuspärane, me vaktsineerime lisaks riskirühmadele terveid inimesi ja kõrvaltoimete tõenäosusest arusaamine on oluline. Küsimus on, kas see, mida kirjutatakse, parandab või halvendab arusaamist, maandab või suurendab ebakindlust. Tõsiseid reaktsioone tekib üliharva ja sagedaste lühiajaliste reaktsioonide kajastus on vahel olnud pigem hirme suurendav kui nendega toimetulekut toetav. Trombiteema püsib aktuaalsena, kuni seos vaktsiiniga üheselt kinnitatakse või ümber lükatakse.

Vaktsiinide teadaolevad tavalised kõrvaltoimed ja üliharva esinevad tõsisemad kõrvaltoimed tuleb panna neist saadava kasu konteksti. Halba otsides kiputakse unustama, et sarnaselt teiste COVID-19 vaktsiinidega annab AZ vaktsiin väga hea (sisuliselt 100%) kaitse raske COVID-19 haiguse eest. Just äsja avaldati USAs ja mõnes teises riigis toimunud järjekordse uuringu peamised tulemused, mis kinnitasid head efektiivsust ja ohutust.

Kas AstraZeneca vaktsiiniga vaktsineerimise pausile pannud riigid pingutavad üle ja nad ei näe n-ö laiemat pilti või on otsus siiski põhjendatud?

Riikide vaktsineerimise otsused (millist vanuse- või riskigruppi vaktsineerida, kas peatada vaktsineerimisprogramm või taasalustada) sõltuvad palju rohkemast kui lihtsalt ravimi kasu ja riski suhte kaalumisest. EMAs hinnatakse kasu ja riski suhet (kas uus võimalik kõrvaltoime kaalub üles saadava kasu jne), arvestamata inimeste arvamusi ja hirme. Riigid peavad arvestama paraku ka ajakirjanduse võimuga. Kui mõnes riigis on just esinenud vaktsineeritul mingi palju üldist tähelepanu pälvinud terviserike, olenemata seosest vaktsineerimisega või selle puudumisest, ning see on kõikide ajalehtede esikülgedel ja sellest spekuleeritakse sotsiaalmeedias, siis riik peab samal ajal epidemioloogilist olukorda arvestades kaaluma, kas peamised riskigrupid on vaktsineeritud, ja hindama olukorda vastavalt sellele, kuidas on võimalik säilitada usaldus vaktsineerimise vastu. Kindlasti oli riike, kus epidemioloogiline olukord ei ole nii hull kui Eestis praegu ja olulised riskigrupid on enamik vaktsineeritud – sellised riigid võisid vaktsineerimise tunduvalt kergekäelisemalt peatada.

Miks annab AstraZeneca COVID-19 vaktsiin nii palju kõrvaltoimeid võrreldes teiste koroonavaktsiinidega? Või on see ülepaisutatud arvamus ja statistika näitab tegelikult muud?

Kui vaadata tehtud vaktsiinidooside arvu, siis kõigi kolme vaktsiini puhul kokku on kõrvaltoimetest teatanud 1,2% doosi saanutest.

Kui vaadata vaktsiine eraldi, siis Moderna vaktsiini puhul on kõige vähem kõrvaltoimeteatisi – 0,32% vaktsiinidoosi saanutest, kuid seda vaktsiini tehakse rohkem eakatele ja eakatel tekib teadupärast tunduvalt vähem vaktsineerimisjärgseid reaktsioone.

Comirnaty vaktsiiniga alustati meditsiitöötajate vaktsineerimist ja algul anti rohkem kõvaltoimetest teada, kuid siiski vaid olulisematest kõrvaltoimetest (igast palavikust teada ei antud). Meditsiinitöötajad aktsepteerivad tõenäoliselt tavapäraseid reaktsioone paremini. Nüüd, kui vaktsineeritakse eakamaid, tuleb teatisi tunduvalt vähem. Praegu on Comirnatyle teatisi 0,62% vaktsiinidoosi saanutest.

AstraZeneca vaktsiiniga alustati õpetajate ja päästetöötajate vaktsineerimist. Õpetajatele tulid mittetõsised vaktsineerimisjärgsed reaktsioonid väga halva üllatusena, küllap jäi eelnev info kasinaks. Teatati ka lühiajalisest palavikust ja süstekoha sügelusest. Praegu on kokku teatisi 2,4% vaktsiinidoosi saanutest.

Kliiniliste uuringute alusel ei saa öelda, et AZ vaktsiin oleks olnud teistest oluliselt reaktogeensem. Tavavaktsineerimise käigus on sihtrühmad olnud liiga erinevad, et mõistlikult võrrelda saaks.

Kas ja kui palju üldse esineb vaktsiinidel kaugtüsistusi? Kas teie teada on esinenud juhtumeid, kus mõni n-ö kaugtüsistus on olnud seostatav vaktsineerimisega?

Kaugtüsistused on ebatõenäolised. Senine kogemus vaktsiinidega on näidanud, et enamik harvaesinevaid kõrvaltoimeid tekib 4–6 nädala jooksul. Ka COVID-19 vaktsiinide kliiniliste uuringute jätkufaasis ei ole kaugtüsistusi seni ühelgi vaktsiini saanul täheldatud (kõiki uuringuis osalenuid jälgitakse umbes 2 aastat pärast teist annust).

Kas vaktsiinide kõrvaltoimetest teatamise hulga ja harjumusega saab Eestis üldiselt rahul olla või peaksid tervishoiutöötajad selles osas aktiivsemad olema?

COVID-19 vaktsiinide eelset ja praegust aega ei saa absoluutselt võrrelda – need on nagu öö ja päev. 2020. aastal saadeti meile aasta jooksul 405 teatist, 2019 aastal 450 teatise ringis. COVID-19 vaktsiinidega seoses on detsembri lõpust tänaseni saadetud 2730 teatist. Aga erinevus on tingitud ka sellest, et COVID-19 vaktsiinide puhul kohustasime algselt vaktsineerijaid teatama kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Teiste ravimite ja vaktsiinide puhul peavad arstid teatama vaid tõsistest reaktsioonidest, vaktsiinisaajad, ravimikasutajad võivad teatada kõigist.

Loodetavasti on COVID-19 vaktsiinidega seoses kõigil tekkinud suurem harjumus kõrvaltoimetest teada anda. Üldiselt “huvitavad” kliiniliste uuringute järgselt ravimiameteid peamiselt sellised kõrvaltoimed, mis ei ole ravimiteabes kirjas (mida uuringutes ei ilmnenud), ja kõik tõsised reaktsioonid.

Missugused järeldused tehti seoses Ida-Tallinna Keskhaiglas surnud 31aastase mehe juhtumiga?

Ravimiameti ülesanne oli hinnata, kas vaktsiini ja terviserikke vahel on seos. Vaktsiini seost reaktsiooniga hinnatakse vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) kriteeriumitele (täpsemalt saab nendega tutvuda WHO veebilehel).

Hindamisel võtsime arvese nii haigusjuhtu (epikriisid, lahanguandmed) kui ka vaktsineeritu varasemat terviseseisundit puudutavad andmed. Hindamisel leidsime, et vastavalt WHO kriteeriumitele ei ole kindlaid tõendeid, et terviserike oli vaktsiini manustamisega seotud, kuid sobivat ajalist seost ja muu kindla põhjuse puudumist arvestades ei saa põhjuslikku seost terviserikke ja vaktsiini vahel välistada. See on võimaliku kõrvaltoime üksikjuhtumi hindamisel oodatav tulemus ja põhjusliku seose edasine analüüs toimub EMAs rahvusvaheliselt kogutud sarnaste teadete alusel.

Kuidas sellistel puhkudel (kui esinevad raske kõrvaltoimed või surmajuhtum) toimib üldse suhtlus meie ravimiameti, EMA ja vaktsiinitootaja vahel? Mida näevad ette protseduurireeglid?

Oluline on aru saada, et ravimiamet ei hinda muud kui võimalikku seost ravimi või vaktsiiniga ja teeb seda juba viidatud kriteeriumite alusel ning ravimi ohutusprofiili täpsustamiseks. Iga tõsist kõrvaltoimet või surmajuhtumit (kui teataja peab seost võimalikuks) hindame ravimiametis ja kaasame vajadusel eriala eksperdid (reeglina Tartu Ülikooli Kliinikumist). Selleks, et seost hinnata, on vaja andmeid. Ei piisa ainult ajalisest seosest (st et patsient sai eile vaktsiini ja täna suri, kuigi raviarstile või lähedastele võib selline seos tunduda raudkindlana). Pelgalt fakt, et vaktsineerimine tehti enne terviseriket, ei ole tõestus, et terviserikke põhjustas vaktsiin. Vajalike andmete saamine võtab paratamatult aega. Iga juhtum on erinev, hindamine peab toimuma mõistliku aja jooksul.

Ravimiametil on kohustus tõsist kõrvaltoimet sisaldavad teatised edastada 15 päeva jooksul Euroopa Ravimiameti andmebaasi, üldiselt teeme seda kiiremini. Euroopa Ravimiameti andmebaasi kogunevad teatised kõigist riikidest ja kui statistiliste andmete põhjal ilmneb ohusignaal, siis hinnatakse seda täpsemalt. Ennekõike püütakse aru saada, kas on mingi mõistetav bioloogiline mehhanism, millega ravim või vaktsiin võib ohusignaali põhjuseks olnud seisundi esile kutsuda, ja kas ohtu saab ennetada.

Meie edasine käitumine sõltub paljuski ka sellest, kas tõsine reaktsioon on teadaolev või mitte (st kas on kirjas ravimiteabes), kas on üks või mitu sarnast juhtumit, kas tervisekahju on mööduv või püsiv jne. Äärmisel vajadusel, kui on tõenäoline oht inimeste tervisele, saame ravimi (vaktsiini) kasutamise Eestis peatada, kuid hea tava on, et informeerime enne sellise otsuse tegemist teisi liikmesriike ja Euroopa ravimiametit.

Kui nüüd võtta hiljuti arutusel olnud trombijuhud, siis algas hindamine Euroopas pisut teisiti. Austria peatas partiipõhiselt vaktsiini kasutamise, kahtlustades algselt, et kaks trombijuhtu samas haiglas olid tingitud kvaliteediprobleemist. Sellest informeeriti teisi liikmesriike ja Euroopa ravimiametit.

Algatati kaks protseduuri – kvaliteediprobleemi ja üldise trombiriski hindamine. Kiirelt selgus, et kvaliteediprobleemi ei olnud, ja kuna riigid “kogusid kiiremas korras kokku” trombijuhud, siis hinnati ka seda osa kiirendatud korras.

EMA otsis andmebaasist välja kõik AstraZeneca vaktsiiniga seotud trombijuhud. Samal ajal laekusid mõnest riigist teated ebatavalistest tromboosijuhtudest noortel vaktsineeritutel (ka Eesti juhtum). Teated üliharva esineva (kui vaadata vaktsiinidooside arvu) võimaliku kõrvaltoime kohta tulid erinevatest riikidest – Taanist, Norrast, Austriast, Saksamaalt. Suur osa neist väga vähestest trombijuhtudest (kokku 25 teatist) esinesid koos trombotsüütide vähesusega ja dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooniga ja alla 55aastastel inimestel.

Selle alusel lisas Euroopa Ravimiamet ravimi omaduste kokkuvõttesse info, et sellised juhtumid on vaktsineeritutel esinenud, kuigi nende põhjuslik seos vaktsiiniga ei ole kindel. Praegu ei teata täpselt, mis sellise hüübimishäire mehhanism võiks olla, aga otsustati, et vaktsineeritavaid ja arste tuleb pigem hoiatada. Jällegi – mingit vanusepiiri vaktsiini omaduste kokkuvõttesse ei pandud, aga kirjeldati, et selliseid juhtumeid on tuvastatud alla 55aastastel. Eestis võeti vastu otsus, et AstraZeneca vaktsiini ei soovitata alla 60aastastele. Noorematele ei ole see keelatud ning olgem ausad – risk on imeväike ja tegelikult ei ole päris kindel seegi, kas seos on olemas – me ei saa seost veel välistada ega kinnitada, uurimine jätkub.

EMA on liikmesriikide ravimiametite ühist tööd koordineeriv asutus. Erinevate komisjonide töös osalevad liikmesriikide (ravimiametite) eksperdid. Eesti on esindatud kõigis komiteedes. Nt esindavad EMA inimravimite komitees Eestit dr Alar Irs ja dr Edward Laane, ravimite riskihindamise komitees Maia Uusküla ja Katrin Kiisk.

Mida arvata Venemaa Sputnikust ja Hiina COVID-19 vaktsiinidest?

Oleme vaktsiinide suhtes erapooletud ja kõikidel vaktsiinitootjatel on võimalik esitada vaktsiinide kohta dokumentatsioone. Hiina tootjad ei ole seni dokumentatsiooni esitanud. Sputniku juurde käib ka meediapropaganda – nad andsid väga varakult teada, kuidas nad annavad dokumentatsiooni EMA-le hindamiseks, tegelikult aga küsiti algselt vaid teaduslikku nõu. Praeguseks on mingid dokumendid juba esitatud, aga kõiki andmeid ikka veel ei ole. Tavapärasel juhul tuleb EMA-le esitada kõik andmed korraga ning hindamine võtab aega kuni 210 päeva, nüüd aga – kiirendatud hindamise puhul – on nii, et müügiloa taotleja esitab need andmed, mis tal on, need vaadatakse üle ja siis jäädakse ootama ülejäänud andmeid, nii et igal juhul on ohutus, efektiivsus, kvaliteet jms vaja esitada. Kui Sputniku ja Hiina vaktsiini tootjad suudavad need esitada ja need vastavad nõuetele, uuringud on tehtud, siis miks mitte – nad võivad samuti müügiloa saada.

Kas teil on soovitusi, mida saaksid arstid teha, et ravimite kasutamisega seotud riske vähendada?

Arvan, et aeg-ajalt võiks kõik vaadata ravimiteabest, missugused on näiteks ravimite tavapärasemad kõrvaltoimed. Just eakamate puhul võiks ikkagi vaadata üle, mis ravimeid on patsiendile välja kirjutatud, kas ta võtab neid kõiki, kas on ehk määratud samasuguse toimega ravimit. Uuringute põhjal ei ole sugugi harvad need juhud, kus eakad võtavad näiteks kaht eri värvi amlodipiini ja tekib liigne hüpotensioon. Eakate raviskeeme tuleks sagedamini üle vaadata ja meeles hoida, et mida rohkem ravimeid patsient võtab, seda suurem on kõrvaltoimete oht. Igal juhul peaks mõtlema, kas tervisehäire võib olla mõne ravimi kõrvaltoime, mitte hakkama kohe seda uue ravimiga ravima. Inimeste endi teadlikkust tuleks suurendada ja neile meelde tuletada, et igal preparaadil on kõrvaltoime. Arvan muidugi, et COVID-i vaktsiinid tõid kaasa laialdasema teadmise, et igal ravimil võib olla kõrvaltoime, ja võib-olla loetakse tänu sellele varasemast enam ka ravimite infolehti.

Artikkel ilmus märtsi Lege Artises. Ajakirja saab tellida siit.