Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega haigete raviks on efektiivsed neeruasendusravimeetodid

Autor: Kristi Veermäe, nefroloog, Tartu Ülikooli Kliinikumi sisekliinik

Neeruasendusravi on termin, mis hõlmab erinevaid ravimeetodeid juhul, kui patsiendi enda neerud on niivõrd kahjustunud, et eluspüsimiseks on vajalik neerufunktsioonide asendamine ja toetamine (nn life-support therapy).

Kroonilise neerupuudulikkuse korral on neerufunktsiooni halvenemine progresseeruv ja pöördumatu. Vastavalt neerukahjustuse raskusastmele eristatakse kroonilise neerupuudulikkuse 5 staadiumit (1).

Tabel 1. Kroonilise neerukahjustuse staadiumid.

Sagedasemad kroonilise neerupuudulikkuse (KNP) põhjused on suhkurtõbi, kõrgvererõhktõbi, glomerulaarsed haigused, neerude polütsüstoos, krooniline püelonefriit, süsteemsed haigused, adipoossus (1).

Kroonilise neerupuudulikkuse algstaadiumis kaebused tavaliselt puuduvad, hilisstaadiumis võib esineda väsimus, isutus, maitsemuutused, jalgade tursed, nahasügelus ning iiveldus ja oksendamine. Samas võivad kaebused ka täiesti

puududa ja krooniline neerukahjustus avastatakse juhuslikult vereanalüüsi põhjal. Lisaks jääkainete hulga suurenemisele võivad esineda veel hüperkaleemia, hüpokaltseemia, hüperfosfateemia, aneemia, sekundaarne hüperparatüreoos ja metaboolne atsidoos. Vajadusel tehakse lisauuringud KNP etioloogia selgitamiseks (UH, CT, neerubiopsia).

Kroonilise neerukahjustusega haige peaks jõudma nefroloogi vaatevälja, kui GFR on <30 ml/min (1, 2).

KNP ravi on esialgu suunatud põhihaiguse ravile, elektrolüütide häirete ja aneemia korrigeerimisele (2, 3, 4). Dieedi, režiimi ja medikamentoosse raviga on võimalik KNP arengut pidurdada ning lükata edasi neeruasendusravi (NAR) alustamise vajadust. Samas on aega tutvustada erinevaid NAR-i meetodeid ja valida patsiendi jaoks sobivaim variant. Õigeaegne NAR-i ettevalmistus aitab ära hoida erakorralise dialüüsi rakendamise vajadust.

Lõppstaadiumis neerupuudulikkuse kujunemisel (GFR <15 ml/min) ei suuda neerud enam väljutada jääkaineid, liigset vedelikku ja tagada homöostaasi. Üldjuhul alustatakse dialüüsraviga, kuid vahel otsustatakse patsient jätta konservatiivsele ravile, arvestades patsiendi üldseisundit, kaasnevaid haigusi, vanust ja prognoosi. Tänapäeval ei ole neeruasendusravi alustamiseks vanuselist ülempiiri, kuid eakatel patsientidel tehtud uuringute alusel ei ole elulemuse osas olulist erinevust NAR- või konservatiivsel ravil olevate haigete seas (5,6,7).

Neeruasendusravi meetoditeks on hemodialüüs, peritoneaaldialüüs ja neerusiirdamine. Ägeda neerupuudulikkuse korral kasutatakse intensiivravi osakondades ka püsihemodialüüsi, millel selles artiklis pikemalt ei peatuta. NAR-i näidustused on asoteemia, hüperkaleemia, vedelikuretensioon, ureemia kliinilised sümptomid, metaboolne atsidoos.

KDIGO ja NICE ravijuhendite alusel peaks dialüüsraviga alustama, kui GFR on 5–7 ml/min (2,8). Samas sõltub NAR alustamise aeg paljuski ka patsiendi enesetundest. Ainult GFR ei ole alustamise näidustus, kui elektrolüütides jt analüüsides ei ole olulisi kõrvalekaldeid. Sel juhul peab patsient olema väga regulaarsel nefroloogi jälgimisel, et õigeaegselt sekkuda.

Hemodialüüs (HD)

HD on neeruasendusravimeetod, kus jääkainete ning liigse vedeliku eemaldamine organismist toimub ekstrakorporaalselt dialüüsiaparaadi abil. Veri suunatakse läbi poolläbilaskva membraani ehk filtri, kus veri ja dialüsaat liiguvad vastupidises suunas ning läbi erinevate suurusega pooride eemaldatakse erineva molekulmassiga molekule.

Protsess toimib järgmiste mehhanismide kaudu (10):

1. difusioon – lahustuvate ainete transport vastavalt kontsentratsioonigradiendile suurema kontsentratsiooni poolt väiksema suunas. Väikeste molekulide (näiteks uurea) difusioon toimub kiiresti, suuremate molekulide korral (fosfaat, β2- mikroglobuliin, albumiin) aeglasemalt,
2. konvektsioon – lahuste liikumine läbi pooride hüdrostaatilise või osmootse rõhu erinevuse tõttu. Seda nimetatakse ka ultrafiltratsiooniks ja selle eesmärk on eemaldada organismist liigset vedelikku.

Hemodialüüsi läbiviimiseks on vajalik veretee olemasolu. Selleks rajatakse kirurgiliselt käsivarrele arterio-venoosne fistul (AVF) või paigaldatakse permanentne tsentraalveenikateeter. Esimese valikuna peaks alati kasutama AVF-i, sest selle eluiga on pikem ja esineb vähem infektsioosseid tüsistusi. Kuna AVF-i laienemine ehk küpsemine võtab aega 2–3 kuud, siis on vajalik selle rajamine plaaniliselt enne dialüüsivajaduse teket. Kui patsiendi enda veresooned on AVF-i rajamiseks liiga kitsad, siis on võimalik rajada ka kunstmaterjaliga AVF (nn graft), mida saab kasutada juba 1 nädal pärast operatsiooni.

Paraku alustatakse nii Eestis kui ka mujal maailmas sageli dialüüsi tsentraalse kateetri kaudu, mis suurendab tüsistuste riski, pikendab hospitaliseerimist ja on kokkuvõttes kulukam (9).

AVF-i puhul võivad tüsistustena esineda stenoos, tromboos, aneurüsm, vargus-sündroom, vahel ka veritsus. Grafti puhul on probleemiks tromboseerumised, infektsioonid ning võimalik käe isheemia.

Permanentse hemodialüüsikateetri eelis on see, et seda saab vajadusel kohe kasutada, kuid suure infektsiooniriski ja piiratud kasutusaja tõttu (kuni 2 aastat) peaks selle valik olema kliiniliselt põhjendatud.

Hemodialüüsravi standardne skeem näeb ette HD-protseduure 3 korda nädalas 4 h vältel. Vastavalt patsiendi üldseisundile, diureesihulgale ja analüüside dünaamikale võib raviarst dialüüsirežiimi muuta. Hindamaks dialüüsi efektiivsust, kasutatakse dialüüsi adekvaatsuse mõistet. See põhineb uurea kliirensil ja väljendatakse Kt/V-na, kus K tähistab kliirensit, t dialüüsi aega ja V vedelikumahtu, kus uurea on jaotunud. Kt/V-d saab arvutada valemi abil ja tänapäevased HD-masinad võimaldavad selle arvutamist dialüüsiprotseduuri ajal automaatselt. Vastavalt KDOQI ravijuhenditele peaks Kt/V olema > 1,2 (9,10).

Adekvaatsuse hindamiseks võib kasutada ka lihtsustatud valemit, mille korral hinnatakse uurea taseme langust 1 dialüüsiprotseduuri jooksul:

1. URR (urea reduction rate) = (1–dialüüsijärgne uurea),
2. dialüüsieelne uurea.

URR norm on 65%.

Tänapäeval on hemodialüüs suhteliselt ohutu ja hästi talutav ravimeetod varasemaga võrreldes. Nüüdisaegsed dialüüsisüsteemid ja -lahused, reaalajas jälgimise seadmed ja automatiseeritud ohutusmehhanismid on vähendanud tüsistuste riski (9).

Sagedaseimaks probleemiks ja ka surmapõhjuseks dialüüsihaigetel on kardiovaskulaarhaigus (11, 12). Lisaks klassikalistele riskifaktoritele mängivad rolli süsteemne põletikureaktsioon, sümpaatilise närvisüsteemi aktivatsioon, oksüdatiivne stress ja endoteeli düsfunktsioon. Aneemia, hüpertensioon ja hüpervoleemia põhjustavad südame ning veresoonte strukturaalseid muutusi, viies südamepuudulikkuse tekkeni. Ulatuslik vaskulaarne kaltsifikatsioon, suurenenud müokardi fibroos ja intima hüperplaasia on sagedased nähud. Surmapõhjuseks ongi tavaliselt äge isheemiline kardiovaskulaarne sündmus või äkksurm (9, 13).

Eestis on hemodialüüs rakendatav ainult dialüüsikeskustes. Mujal maailmas on kasutusel ka koduhemodialüüs (home-HD), mis nõuab vastava aparatuuri olemasolu ja patsiendi või tema lähedase võimekust protseduur iseseisvalt läbi viia. Kodus tehtav dialüüs võimaldab valida dialüüsiprotseduuri aega ja kestust, näiteks öösel või igapäevaselt lühemad protseduurid. Sel juhul ei sõltu patsient dialüüsikeskusest ja saab oma aega ise planeerida (14).

Uuringute alusel on koduse dialüüsi, nii peritoneaaldialüüsi kui ka HHD korral patsientide elukvaliteet, kardiovaskulaarne seisund ja üldine elulemus paremad võrreldes keskuses teostatava hemodialüüsiga (15, 16). Vaatamata nendele positiivsetele aspektidele on siiski koduse HD osakaal vaid 5–10%, v.a Austraalias, Uus-Meremaal ja Hongkongis 23–45%.

Peritoneaaldialüüs (PD)

Peritoneaaldialüüsi korral on filtreerivaks membraaniks patsiendi enda kõhukelme, protsess toimib peritoneumis olevate veresoonte kaudu. Eelnevalt kirurgilisel teel kõhuõõnde paigaldatud kateetri kaudu viiakse kõhuõõnde steriilne spetsiaalne lahus, mis difusiooni ja osmoosi teel eemaldavad patsiendi organismist jääkained ja liigse vedeliku.

PD kateeter tuleks paigaldada vähemalt 10 päeva kuni 6 nädalat enne planeeritavat PD alustamist, et vältida PD lahuse leket kateetri kõrvalt. Samas võib erakorralise vajaduse korral kasutada kateetrit ka kohe. PD vastunäidustused on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Peritoneaaldialüüsi vastunäidustused.

Protseduuri teeb patsient või tema abiline oma kodus, seega jääb ära vajadus transpordiks dialüüsikeskusesse.

Kasutusel on 2 PD meetodit:

1. CAPD (continuos ambulatory peritoneal dialysis) – sel juhul toimub lahuste vahetus käsitsi, protseduuri tehakse igapäevaselt 4–5 korda päevas, viies korraga kõhuõõnde 2 l dialüüsivedelikku,
2. APD (automated peritoneal dialysis) – lahuste vahetuse teeb masin (cycler), mis vahetab lahused öösel patsiendi une ajal vastavalt sisestatud režiimile (see meetod võimaldab patsientidel päeval tööl käia).

Kasutusel on mitmesuguse koostisega PD lahuseid, mis erinevad elektrolüütide sisalduse, puhvri ja osmootse agensi poolest. Tavapärased lahused põhinevad erineva kontsentratsiooniga glükoosilahustel, mis tagavad osmoosi. Glükoosi kuumtöötlemine viib aga glükoosi laguproduktide moodustumisele, mis omakorda põhjustab aja jooksul peritoneumi skleroosi teket ja PD mittetoimimist (19, 20). Selle vältimiseks on puhvrina eelistatud laktaadi asemel bikarbonaat. Tänapäeval on kasutusel 2-kambrilised lahuste pakendid, kus glükoosilahus ja bikarbonaat on eraldatud ning need segatakse vahetult enne PD protseduuri alustamist.

Lisaks on saadaval glükoosivabad lahused (19, 21):

1. icodextrin, mis on glükoosi polümeer ja ultrafiltratsioon (UF) toimub kolloid-osmootse rõhu abil. See võimaldab suuremat UF-i ning seda kasutataksegi eelkõige vedelikuretensiooni korral või kui omadiurees on vähenenud,
2. aminohapetel põhinev lahus, mis on osmolaarsuselt võrdne 1,5% glükoosilahusega ja seda kasutatakse hüpoalbumineemia või alatoitumuse korral.

PD on võrreldes hemodialüüsiga füsioloogilisem ravimeetod, kuna seda tehakse igapäevaselt ja sellest lähtuvalt on vedeliku bilanss, elektrolüütide ja jääkainete tase veres stabiilsemad. Olulised plussid on veel oma neerufunktsiooni pikem säilimine, stabiilne kardiovaskulaarne seisund, veresoonte intaktsus, vähem toitumisega seotud piiranguid ja dialüüsikeskusest mittesõltumine (22, 23).

Peritoneaaldialüüsi sagedasemad tüsistused on infektsioonid, songad, PD-vedeliku leke, fluidotooraks, kõhu- või alaseljavalu , PD-kateetri nihkumine, harvem peritoneumi skleroos (19, 24).

Negatiivsetest toimetest võib veel esineda veresuhkrutaseme tõus, tursete süvenemine, kaalu- ja vererõhu tõus. Mõnikord võib PD korral kujuneda probleemiks vähene efektiivsus, kus vaatamata ravile ei saavutata piisavat jääkainete ja elektrolüütide taseme alanemist. Sel juhul on vajalik patsiendi üleviimine hemodialüüsravile (25).

Neerusiirdamine

Neerusiirdamine ehk transplantatsioon on lõppstaadiumi neerupuudulikkuse korral eelistatuim ravimeetod. See pikendab patsiendi prognoositavat eluiga 10−15 aasta võrra ja parandab tema elukvaliteeti, olles samas oluliselt odavam kui dialüüs (26,27).

Neerusiirdamine on näidustatud kõigile kroonilise neerupuudulikkusega patsientidele, kellel puuduvad selleks vastunäidustused. Seetõttu on vajalik hinnata iga lõppstaadiumis neerupuudulikkusega haige sobilikkust siirdamiseks, arvestades vanust, kaasnevaid haigusi ja ka ravisoostumust (28). Tänu nüüdisaegsele laboratoorsele diagnostikale ja immuunsupressioonile on tänapäeval siirdamine võimalik ka nendel patsientidel, kel see varem oli välistatud. Enne transplantatsiooni ootelehele võtmist tehakse põhjalikud uuringud, et hinnata patsiendi sobilikkust ja minimeerida siirdamisjärgseid tüsistusi.

Neerusiirdamise vastunäidustused on järgmised:

1. pahaloomulise kasvaja olemasolu,
2. AL amüloidoos,
3. kardiovaskulaarne või pulmonaalne puudulikkus,
4. maksatsirroos,
5. progresseeruv neurodegeneratiivne haigus;
6. krooniline haigus, mille puhul prognoos elule on vähem kui 2 aastat,
7. narkomaania,
8. halvasti kontrollitav psühhoos,
9. aktiivne süsteemne infektsioon.

Siirdamine tuleb edasi lükata, kui esineb äge infektsioon, hiljutine äge koronaarhaigus, aktiivne hepatiit, peptiline haavand, patsiendi halb ravisoostumus, adipoossus KMI >40 (28).

Doonorneerusid on võimalik saada kahel teel:

1. kadaveerne doonor, s.o haiglas surnud inimeselt ajusurma diagnoosimise järgselt (organeid saab kasutada siirdamiseks ainult siis, kui patsient on ise oma eluajal selleks loa andnud või annavad loa lähedased pärast inimese surma),
2. elusdoonor, s.o siirdamine elus olevalt inimeselt teisele isikule ehk retsipiendile (elundi loovutajaks võivad olla geneetiliselt või emotsionaalselt seotud isikud, osas riikides on võimalik ka altruistlik doonorlus, kuid Eestis ei ole see lubatud).

Siirdamise eelduseks on sobiv veregrupp ning immunoloogiline sobivus doonori ja retsipiendi vahel. Bioloogilist sobivust hinnatakse koesobivusanalüüsidega: määratakse HLA (human leukocyte antigen) ja presensibilisatsiooni aste. Ägeda äratõukereaktsiooni vältimiseks on vaja pidevalt tarvitada immuunsupressiivseid ravimeid: kaltsineuriini inhibiitorit (takroliimus või tsüklosporiin), lümfotsüütide proliferatsiooni pärssijat (mükofenolaat) ja glükokortikoidhormooni (metüülprednisoloon).

Ravimite doose korrigeeritakse vastavalt ravimi kontsentratsioonile veres, verepildile ja kõrvaltoimete esinemisele. Aladooside korral tekib äratõukereaktsiooni oht, samas ilmnevad liiga suurte dooside korral kõrvaltoimed, ravimite toksilisus ja kumulatiivne ülesupressioon. Viimasel juhul suureneb oluliselt infektsioonirisk, samuti tekivad atüüpilised nn oportunistlikud infektsioonid (29).

Siirdamisjärgsed infektsioonid jagatakse 3 perioodi:

1. perioperatiivsed: kuni 1 kuu jooksul pärast siirdamist, tavaliselt nosokomiaalsed või doonorilt pärit,
2. varane siirdamisjärgne periood: 1–6 kuu jooksul, tavaliselt tegemist latentsete infektsioonide reaktivatsiooniga,
3. hiline periood: >6 kuud, tavaliselt keskkonnast pärit infektsioonid.

Siirdamisjärgsete infektsioonide ennetamiseks on vajalik eelnev vaktsineerimine või profülaktiline ravi.

Immuunsupressioon suurendab lisaks infektsioonidele oluliselt pahaloomuliste kasvajate tekke riski. Transplanteeritud organiga patsiendi kasvajarisk on 3–5 korda suurem võrreldes tavapopulatsiooniga. Neerusiirikuga patsientidel on kasvajad surmapõhjusena 3. kohal kardiovaskulaarse sündmuse ja infektsioonide järel (29, 30).

Tabel 3. Siirdamisjärgsed tüsistused.

Neerusiiriku 1 aasta elulemus on 93–98%, 5 aasta elulemus 83–92%. Siiriku puudulikkus võib kujuneda põhihaiguse retsidiivi ning ägeda või kroonilise äratõuke tagajärjel. Lisaks halvendavad transplantaadi funktsiooni korduvad uroinfektsioonid ja ravimitest kaltsineuriini inhibiitori toksilisus. Sagedasimaks neerusiiriku funktsiooni lõppemise põhjuseks on krooniline transplantaatnefropaatia, mis kujuneb aeglaselt aastate jooksul ja kliiniliselt väljendub proteinuuria, hüpertensiooni ning glomerulaarfiltratsiooni vähenemisena. Histoloogiliselt on tegemist nii glomerulaarse kui ka interstitsiaalse fibroosiga (31).

Eestis on tehtud üle 1300 neerusiirdamise ja praegu elab funktsioneeriva siirikuga 557 patsienti.

Tartu Ülikooli Kliinikumi transplantatsioonikeskus on alates 2017. aastast Põhjamaade elundisiirdamiskeskusi liitva organisatsiooni Scandiatransplant liige, mis laiendab oluliselt sobiva doonororgani leidmise võimalusi.

Kokkuvõtteks

Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega haigete raviks on tänapäeval olemas efektiivsed neeruasendusravimeetodid. Iga patsiendi puhul tuleb eraldi otsustada, milline meetod on antud juhul parim, arvestades nii meditsiinilist põhjendust kui ka patsiendi soovi. Kroonilise neerupuudulikkusega haiged peaksid olema regulaarsel nefroloogi jälgimisel juba nn predialüüsi staadiumis, et konservatiivse raviga pidurdada neerupuudulikkuse arengut, lükata edasi neeruasendusravi alustamist ja hoida ära erakorralise dialüüsi rakendamise vajadust.

Artikkel ilmus märtsi Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus:

1. National Kidney Foundation. K-DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 Suppl 1):S1–266. Anchor

2. KDIGO 2012 Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013;3(1):1–150.

Anchor3. Kraut JA, Kurtz I. Metabolic acidosis of CKD: diagnosis, clinical characteristics, and treatment. Am J Kidney Dis. 2005;45(6):978–993.

4.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease. Kidney Inter Suppl. 2012;2(4):279–335.

5. Foote C, Kotwal S, Gallagher M: Survival outcomes of supportive care versus dialysis therapies for elderly patients with end-stage kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Nephrology (Carlton) 21: 241–253, 2016

6. Lassalle M: Age and comorbidity may explain the paradoxical association of an early dialysis start with poor survival, Kidney International (2010) 77, 700–707.

7. Tam-Tham H, Thomas C: Does the Evidence Support Conservative Management as an Alternative to Dialysis for Older Patients with Advanced Kidney Disease? Clin J Am Soc Nephrol 2016 Apr 7;11(4):552–554.

8. NICE guideline Renal replacement therapy and conservative management, Published date: 03 October 2018.

9. Himmelfarb J, Ikizler T: Hemodialysis rewiew article, N Engl J Med Nov 2010.

10. KDOQI guideline Hemodialysis Adequacy Clinical Practice Guideline Update 2015.

11.Thomas B, Matsushita K:Global Burden of Disease 2013 GFR Collaborators; CKD Prognosis Consortium; Global Burden of Disease Genitourinary Expert Group. Global cardiovascular and renal outcomes of reduced GFR. ,J Am Soc Nephrol. 2017;28(7):2167–2179.

12. Vandana M, Ambreen G: Cardiovascular risk factors in chronic kidney disease, Kidney Int Oct 2005; volume 68, p1413–1418.

13. Go A, Chertow G : Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events and Hospitalization, N Engl J Med 2004; 351:1296–1305.

14. Walker R, Hanson C : Patient and caregiver perspectives on home hemodialysis: a systematic review, Am J Kidney Dis . 2015 Mar;65(3):451–463.

15. Budhram B, Sinclair A: A Comparison of Patient-Reported Outcome Measures of Quality of Life By Dialysis Modality in the Treatment of Kidney Failure: A Systematic Review, Can J Kidney Health Dis. 2020; 7: 2054358120957431.

16. Masterson R, The advantages and disadvantages of home hemodialysis, Hemodialysis Int July 2008.

19. Hansson J, Watnick S :Update on Peritoneal Dialysis: Core Curriculum 2016, AJKD 2016;67(1): 151–164.
20. Szeto C, Johnson D: Low GDP Solution and Glucose-Sparing Strategies for Peritoneal Dialysis, Semin Nephrol 2017 Jan;37(1):30–42.

21. McIntyre C: Update on peritoneal dialysis solutions, Kidney Int volume71, issue 6. March 2007 71(6):486–490.

22. Marron B, Remon C: Benefits of preserving residual renal function in peritoneal dialysis, Kidney Int Suppl 2008 Apr;(108):S42–51.

23. Mehrotra R, Devuyst O: The Current State of Peritoneal Dialysis, J Am Soc Nephrol. 2016 Nov; 27(11): 3238–3252.

24. Cho Y, Johnson D­: Peritoneal dialysis-related peritonitis: towards improving evidence, practices, and outcomes, Am J Kidney Dis, 2014 Aug;64(2):278–289.

25. Jaar B, Plantinga L, Crews D: Timing, causes, predictors and prognosis of switching from peritoneal dialysis to hemodialysis: a prospective study, BMC Nephrology volume 10, Article number: 3 (2009).
26. Wolfe R, Ashby V: Comparison of Mortality in All Patients on Dialysis, Patients on Dialysis Awaiting Transplantation, and Recipients of a First Cadaveric Transplant, N Engl J Med 1999; 341:1725–1730.

27. Oniscu GC, Brown H, Forsythe JL : Impact of cadaveric renal transplantation on survival in patients listed for transplantation, J Am Soc Nephrol. 2005;16(6):1859.

28. KDIGO Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of Candidates for Kidney Transplantation , Transplantation April 2020 Volume 104 Number 4S.
29. Fishman J: Infection in Organ Transplantation, Am Journal of Trans 24.Jan 2017.

30. Girlanda R: Complication of Post-transplant Immunosupression, May 2013 DOI 10.5772/55614.

31. Nankivell B, Borrows R: The natural history of chronic allograft nephropathy, N Engl J Med 2003 Dec 11;349(24):2326–2333.