Leiti mehhanism, mille kaudu bisfenool A võib poistel autismi soodustada

Bisfenool A on hormoonsüsteeme häiriv kemikaal, mida leidub polükarbonaatidel põhinevas plastis ja epoksüvaikudes. Bisfenoole on kümneid erinevaid ja hoolimata sellest, et BPA on bisfenoolide seas kõige põhjalikumalt uuritud, on regulatsioonid selle kasutamise osas olnud aeglased tulema. 2011. aastal keelati Euroopas BPA kasutamine polükarbonaadist lutipudelites ja imikute joogipudelites; 2018. aastal täienes keeldude loetelu kõikide joogipudelite, imikutele ja lastele mõeldud anumate, samuti värvide ja kattematerjalidele. Alles 12. juunil 2024 tegi Euroopa Komisjon ettepaneku, mida suurem osa Euroopa Liidu liikmesriike toetas: keelata suurem osa BPA ja teiste bisfenoolide kasutamise materjalides, mis puutuvad toiduga kokku (nt toidupakendid, metallpurkide seesmised kattekihid, toidunõud, plastpudelid jpm). Seadus jõustub käesoleva aasta lõpul, millele järgneb 18-36 kuud kestev üleminekuaeg ettevõtetele. Siiski võib BPA asemel kasutada teisi bisfenoole, mille tervisemõjude kohta on lihtsalt vähem teada.

Üsasisene ja imikuea ekspositsioon BPA-le on mitmetes uuringutes näidanud seost hilisema autismidiagnoosini jõudmisega. Kuidas hormoonsüsteeme häirivad kemikaalid aju arengut häirivad, pole seni aga teada olnud. Nüüd näidati, et potentsiaalselt on mängus ensüüm aromataasi vaigistamine, mille tagajärjel häirub neurohormonaalsete süsteemide talitlus. Ajus paiknev ensüüm aromataas, mida kodeerib geen CYP19A1, konverteerib neuraalsed androgeenid neuraalseteks östrogeenideks. Autismispektrihäirega meeste ajude lahangumaterjalides on leitud märkimisväärselt vähenenud aromataasi aktiivsus.

Käesolevas uuringus analüüsiti 1067 lapse andmeid Austraalias, kelle emade uriinis oli raseduse ajal mõõdetud BPA kontsentratsiooni. 249 lapsel oli kahe aasta vanuses olnud Child Behavior Checklist (CBCL) küsimustiku põhjal autismispektrile iseloomulike tunnuste skoor ülevalpool mediaani ning 7-11 aasta vanuseks oli 43 lapsel kinnitatud autismispektrihäire diagnoos.

Uurijad arendasid aromataasi aktiivsuse hindamiseks CYP19A1 geeniskoori, mis koosnes viiest östrogeeni madalama tasemega seotud ühenukleotiidilisest punktmutatsioonist (SNP – single nucleotide polymorphism). Kolm või enam mutatsiooni tähendas aromataasi madalat aktiivsust ja vähem mutatsioone tähendas aromataasi kõrget aktiivsust. Seejärel vaadati täpsemalt 595 last, kellel oli kõrge üsasisene ekspositsioon BPA-le ja kõrge CBCL skoor kahe aasta vanuses.

Statistiliste analüüsidega näidati, et aromataasi madala aktiivsusega poistel koos kõrge üsasisese BPA ekspositsiooniga oli 3,5 korda suurem tõenäosus autismi sümptomite esinemiseks kahe aasta vanuses. Šanss kinnitatud autismispektrihäire esinemiseks üheksa aasta vanuses oli aromataasi madala aktiivsusega poistel kuus korda suurem. Lisaks leiti, et suurem BPA kogus nabaväädi veres ennustas CYP19A1 aju promooterregiooni PI.f suuremat metülatsiooni taset.

Tulemuste kinnitamiseks kasutati Columbia laste tervise uuringu andmeid. Ka seal kogutud andmetest selgus, et suuremad BPA tasemed olid seotud aju aromataasi promooterregiooni PI.f hüpermetüleeritusega. Mõlemas kohordis oli tõendeid, et suurenenud BPA tase mõjutas aju neurotroofilise faktori hüpermetülatsiooni, mida osaliselt vahendas suurem aromataasi geeni metüleerituse tase.

Järgmiseks kasutati inimese neuroblastoomi SH-SY5Y rakuliini, mida eksponeeriti BPA-le kontsentratsioonis 50 µg/L. BPA vähendas aromataasi aktiivsust enam kui poole võrra.

Täiendavaks kinnitamiseks viidi läbi loomkatse. Hiirelooteid eksponeeriti gestatsiooniperioodi keskel BPA 50 µg/L kogustele ning võrdluseks võeti isased hiired, kellel oli aromataasi kodeeriv geen välja lülitatud (knockout). Nii knockout-hiirtel kui BPA-le eksponeeritud isasloomadel (aga mitte emastel) leiti nii struktuurseid kui funktsionaalseid muutusi ajudes ja võõra hiirega suhtluses oli nende sotsiaalses käitumises puudujääke.

Seega näidati, et bisfenool A supresseerib ensüüm aromataasi aktiivsuse ja see toob kaasa anatoomilised, neuroloogilised ja käitumuslikud muutused isastel hiirtel, mis võivad olla sarnased inimestel esinevate autismispektri häiretega.

Varem on tähele pandud, et 10-hüdroksü-2-detseenhape (10HDA) võib omada östrogeenide aktiivsust moduleerivat efekti. Seetõttu viidi läbi täiendavad uuringud selgitamaks 10HDA võimalikku efekti võistleva ligandina, mis takistaks BPA mõjusid östrogeenide aktiivsusele rakkudes. Jällegi eksponeeriti hiirelooteid üsasisesel perioodil kolme nädala jooksul BPA-le ning seejärel alates kolme nädala vanusest süstiti neid kolme nädala vältel 10HDA-ga. See tõi kaasa märkimisväärse paranemise sotsiaalse suhtluse osas. 10HDA lõpetamine tõi sotsiaalsete funktsioonide uue tagasilanguse ja preparaadi uuesti alustamine jälle paranes sotsiaalseid oskusi.

Kas ja millises ulatuses võib 10-hüdroksü-2-detseenhape BPA põhjustatud muutusi ajus ümber keerata ja kas 10HDA võiks omada mingisugust terapeutilist potentsiaali inimestel, ei ole selge.

Uuringut on kritiseeritud, kuna inimuuringutes mõõdeti BPA taset vaid ühekordselt 36. rasedusnädalal. Rakukultuuridele rakendatud BPA kontsentratsioonid olid 25 korda suuremad kui inimestel tavaelus. Ka hiiri eksponeeriti suurematele BPA kogustele kui see, millega inimesed igapäevaselt kokku puutuvad. Lisaks süstiti BPA loomadele subkutaanselt nii, et see ei läbinud tavalist maksapassaaži; toiduga saadud BPA inimorganismis läbib metabolismi, mitte ei liigu otse vereringesse või ajju. BPA-le eksponeeritud ja mitteeksponeeritud hiirte käitumises olid suured kattuvused, teisisõnu pole tulemused BPA mõjust käitumisele väga veenvad. Vaja on suuremaid uuringuid, mis käesolevalt saadud tulemusi kinnitaks või täpsustaks.

Kokkuvõttes näidati mitmetel inimlaste kohortidel, et suurem BPA ekspositsioon raseduse ajal toob kaasa aromataasi aktiivsuse languse, mida vahendab suurenenud metülatsiooni tase aromataasi kodeerivas geenis. BPA vähendas aromataasi aktiivsust rakukultuurides ja loomkatsetes, kusjuures aromataasi geeni knockout hiirtel tekkisid samasugused sotsiaalsed defitsiidid nagu üsasiseselt BPA-le eksponeeritud loomadel. 10HDA näitas loomadel sotsiaalset kompetentsi parandavat potentsiaali.

Uuringut ei peaks tõlgendama kui „bisfenool A tekitab autismi“, kuid pakutud bioloogiline mehhanism, mille kaudu BPA autismi kujunemist haavatavatel poisslastel soodustada võib, tundub usutav.

Symeonides C, et al. Male autism spectrum disorder is linked to brain aromatase disruption by prenatal BPA in multimodal investigations and 10HDA ameliorates the related mouse phenotype. Nat Commun. 2024 Aug 7;15(1):6367. doi: 10.1038/s41467-024-48897-8.