Kuidas mõjutab uni toitumist?

Artikli autorid: Laine Parts, Tallinna Tervishoiu Kõrgkooli biokeemia ja toitumisõpetuse lektor; Marelle Grünthal-Drell, Tallinna Tervishoiu Kõrgkooli toitumisõpetuse aluste ning vaimse tervise mooduli toitumis- ja liikumisteraapia õppejõud

Artikkel ilmus aprilli Lege Artises. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Kõikidele Lege Artise artiklitele, sh arhiivile saad ligipääsu tellides ajakirja siit!

Elame maailmas, kus üha enam võtavad võimust ülekaalulisus, rasvumine ja metaboolne sündroom. Järjest rohkem esineb ka unehäireid.

Tänapäevaste teadmiste valguses on selge, et toitumine on üks olulistest une kvaliteeti mõjutavatest faktoritest. Seos toidu koostisainete ja une vahel on üsna keeruline, seda enam, et konkreetsed toitumisega seotud tegurid varieeruvad sõltuvalt inimesest ja tema ainevahetuse eripäradest. Lisaks võivad toitumismustrid oluliselt mõjutada ka organismi hormoonide taset ja põletikuseisundit, mis annavad otseselt või kaudselt samuti oma osa unehäirete väljakujunemisele (1).

Toidu kvaliteet ja konkreetsete toitainete tarbimine võivad mõjutada regulatiivseid hormonaalseid teid, muutes une pikkust ja kvaliteeti, samuti võib uni omakorda mõjutada mitmesuguste mehhanismide kaudu energia-, aga ka konkreetsete toitude ja toitainete tarbimist. Muudatused unemustris ja une kestuses toovad kaasa hormoonide taseme ning ööpäevarütmi ehk tsirkadiaanrütmi muutused, mis võivad omakorda suurendada mitmete krooniliste haiguste riskifaktoreid. (2)

Miks me vajame und?

Uni on kõigi elusorganismide universaalne füsioloogiline vajadus, mis on hädavajalik keha füsioloogiliste funktsioonide säilitamiseks ja taastamiseks (3).

Hästi magatud uni tähendab võimet selgelt mõelda, säilitada keskendumisvõime, loovus ja erksus – uni on vajalik, et aju säilitaks oma tähtsamad funktsioonid. Unel on võtmeroll ka emotsioonide reguleerimise juures. Uuringud on näidanud, et kognitiivne jõudlus ja tähelepanelikkus hakkab pärast enam kui 16-tunnist pidevat ärkvelolekut üsna kiiresti langema. (4)

Häiritud une korral tekivad käitumishälbed ja mälu nõrgenemine, samuti on aeglustunud kontsentreerumisvõime ja kehaliigutuste koordinatsioon. Katkestusteta uni taastab ärkveloleku funktsioone ja tervist paremini kui häiritud uni. Organismi jaoks on parim, kui läbime magades kõik loomulikud une etapid ja meie ööpäevarütmi kell toimib füsioloogiliselt õigesti. (4)

On leitud, et inimesed, kelle igapäevane une kestus on ebapiisav või uni on korduvalt häiritud (nt uneapnoe, rahutute jalgade sündroomi, valu või stressi, vahetustega töö või ajavahesündroomi tõttu), ei ole sageli teadlikud oma une vajakajäämisest. Ebapiisav uni võib mõjutada ka psühholoogilist heaolu, mõjutades märkimisväärselt meie elus toimuvate sündmuste emotsionaalset ja psühhosotsiaalset tõlgendamist ning võib suurendada stressitaset – ka meeleolumuutused võivad osaliselt olla tingitud unepuuduse mõjust emotsionaalse mälu töötlemisele – magamata või halvasti maganud inimestel on kalduvus meeles pidada negatiivseid mälestusi. (4)

Und tuntakse kui kesknärvisüsteemis (KNS) toimuvat pöörduvat füsioloogilist protsessi, mis on seotud neuropeptiidide dünaamiliste muutustega ajus. On hästi dokumenteeritud, et paljudel neurotransmitteritel, nagu serotoniin (5-hüdroksütrüptamiin, 5-HT), γ-aminovõihape (GABA), norepinefriin, dopamiin ja glutamaat, on ärkamist soodustavad funktsioonid. Ka mõned muud tegurid, nagu põletikulised tsütokiinid ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telg, on samuti seotud une füsioloogiaga. (5)

Uni ja tsirkadiaanrütmid

Meie tegevust reguleerib igapäevaselt meie sisemine kell, mida nimetatakse tsirkadiaanrütmiks. Üks tähtsamaid tsirkadiaanrütme on une-ärkvelolekutsükkel. Teine ja mitte vähem tähtis on toitumise rütm. Kuna organismis kui ühtses tervikus on kõik kõigega seotud, siis ühe rütmi muutumine põhjustab muutusi ka teistes. Tsirkadiaanrütmi kohta võib piltlikult öelda, et see on justkui organismis jooksev „taustaprogramm“, mis ütleb meile näiteks ka äratuskellata, et oleme ärkamas, samuti ütleb see meile, kui oleme väsinud või vajame süüa. Tsirkadiaanrütmide häirumine võib avalduda hormoonide tasakaalutusena, psüühika- ja unehäiretena, vähktõve ja eluea lühenemisena. Meie tsirkadiaankella tähtsaim „kodu“ asub ajus hüpotalamuses suprakiasmaatilises tuumas. On hästi teada, et see kell kontrollib ka organismi toitekäitumist. (6)

Tsirkadiaankella molekulaarsed mehhanismid ei ole lõpuni selged, kuid on ilmne, et need seisnevad ainevahetusest osa võtvate hormoonide ekspressiooni ja aktiivsuse reguleerimises ja kontroll nende üle toimub närvisüsteemi vahendusel. Suprakiasmaatilise tuuma rakkudes sünteesivad spetsiaalsed nn „kellageenid“ erilisi „ajavalke“. Teatud koguse ajavalkude tekkimisel nende süntees blokeeritakse ja kui nende tase alaneb, siis algab tsükkel algusest peale.

Ühe tsükli kestuseks on umbes üks ööpäev ehk 24 tundi. Tsirkadiaankella mõjule alluvad rakud asuvad ka perifeersetes kudedes, näiteks seedekulglas ja võrkkestas. Hüpotalamuses asuv nn juhtkell peab perioodiliselt läbi neutraalse või hormonaalse regulatsiooni saatma signaale perifeeriasse, et vältida ööpäevarütmide kadumist nendes kudedes. Koostöö hüpotalamuse ja perifeersete kudede vahel on aluseks kehatemperatuuri ööpäevase rütmi, une- ja ärkvelolekutsüklite, liikumisaktiivsuse, toitumise ja kortikosteroidide tootmise korraldamisel. Kui juhtkellaga peaks midagi juhtuma, kaotab ka perifeerias asuv kude oma tsirkadiaanrütmilisuse, viies üksikute rakkude vahelise sünkroonsuse kadumiseni ja rütmi sumbumiseni. (6)

Tsirkadiaankella seotus ainevahetusega

Tsirkadiaankell kontrollib toidu töötlemist seedekulglas ja energia homöostaasi, reguleerides kolesterooli, aminohapete, lipiidide, glükogeeni ja glükoosi metabolismis osalevate ensüümide ekspressiooni ja aktiivsust (6). Paljude ainevahetusega seotud hormoonide, nagu insuliin, glükagoon, adiponektiin, kortikosteroon, leptiin ja greliin, sisaldus organismis on samuti tsirkadiaankella juhitavad ja nende tase ööpäeva jooksul muutub. Lisaks on teada, et ööpäevane kell reguleerib ainevahetust ja energia homöostaasi maksas ja teistes elundites, vahendades metabolismis osalevate teatavate metaboolsete ensüümide ja transpordisüsteemide ekspressiooni või aktiivsust (nt glükogeeni fosforülaas, tsütokroomoksüdaas, laktaatdehüdrogenaas, jne). Ööpäevarütmide alusel töötavad organismis paljud mehhanismid (nt glükoosi omastamine). (6)

Tsirkadiaanrütmide häirumine on seotud häiretega ainevahetuses. Tänapäevane elustiil on meie bioloogilist kella palju muutnud. Oleme vähe aktiivsed päevasel ajal, tarbime toitu hilisõhtuti ja veedame palju (une)aega ekraanide ees. Näiteks nn kellageenide osas mutantsete hiirtega tehtud katsed näitasid, et tsirkadiaanrütmihäiretega hiired sõid päeva jooksul oluliselt rohkem oma normaalsetest liigikaaslastest, olid rasvunud ning neil oli kõrgenenud kolesterooli, leptiini, lipiidide, glükoosi ja vähenenud insuliini tase. (7)

Uuringud on näidanud, et tsirkadiaanrütmide häired suprakiasmaatilises tuumas ja perifeersetes kudedes võivad põhjustada metaboolse sündroomi ilminguid. Samuti on välja toodud, et vahetustega töö ja unepuudus võivad suurendada rasvumise riski, olles seotud täiskõhutunde tekkimisega seotud hormooni leptiini vähenenud nõristumisega. (6)

Toidukordade regulaarsus ja tsirkadiaanrütmid

Sarnaselt ainevahetuse ööpäevase kella juhtimisega on toit perifeersete rütmide jaoks väga võimas sünkroniseerija. Uuringud näitavad, et kellageenide ekspressioon maksas ja teistes perifeersetes kudedes on seotud perioodiliste söögikordadega (8). Seega, mida regulaarsemad on meie söögikorrad, seda paremini on need kooskõlas meie tsirkadiaanrütmidega (6). Tähelepanuväärne on aga ka see, et kui katsetes närilistega piirati katseloomade toidu kalorsust, ilma et see tekitaks alatoitumist, tõi see kaasa eluea pikenemise kuni 50% ning lükkas edasi ka vanusega seotud patofüsioloogiliste muutuste, nagu vähkkasvaja, diabeet, neeruhaigus, katarakt jne, tekkimist. (6)

Seosed une ja soolemikrobioota vahel

Mõistet soolemikrobioom kasutatakse seedetraktis elavate mikroorganismide (mikrobioota), sealhulgas nende geneetilise materjali tähistamiseks. Soolestiku mikrobioota on erakordselt arvukas ja keeruline ökosüsteem, millel on oluline roll metaboolsete, immunoloogiliste ja neurokäitumuslike funktsioonide reguleerimisel (5).Täiskasvanud inimese soolestikus valitseb mikroorganismide suur liigiline mitmekesisus, mis moodustab organismis dünaamilise tasakaalu, selle häirumisel tekib düsbakterioos, mis suurendab aga peremeesorganismi vastuvõtlikkust haigustele (5).

Lisaks teadmistele ööpäevarütmide mõjust unele, on ka palju tõendeid selle kohta, et soolestiku mikrobioom ei mõjuta mitte ainult organismi seede-, metaboolseid ja immuunfunktsioone, vaid reguleerib organismis ka und ja vaimset seisundit aju-soolestiku telje kaudu (10). Seoses aju-soolestiku telje ehk aju ja soolestikku ühendava kahesuunalise sidekanali olemuse mõistmisega on järjest enam hakatud pöörama tähelepanu soolemikrobioomi rollile une reguleerimisel (5). Ebanormaalne unemuster ja une kestus mõjutab sama suhtluskanali ehk aju-soolestiku telje kaudu ka soolemikrobioota koostist, mitmekesisust ja funktsiooni (5). Selle suhtluse osalisteks on immuunsüsteem, uitnärv, neuroendokriinsüsteem ja mikrobioomi poolt toodetavad bakteriaalsed metaboliidid.

Soolestiku-aju teljel mõjutab soolestiku mikrobioota ajufunktsiooni kolmel viisil.

1. Immunoregulatoorne rada. Selle käigus mikrobioota suhtleb immuunrakkudega, mõjutades tsütokiinide ja prostaglandiini tootmist.
2. Neuroendokriinne suhtluskanal. Soolestikus on enam kui 20 tüüpi enteroendokriinseid rakke ning see on tegelikult inimkeha suurim endokriinne organ. Soolestiku mikrobioom võib mõjutada hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telge ja kesknärvisüsteemi, reguleerides neurotransmitterite kortisooli, trüptofaani ja serotoniini (5-HT) sekretsiooni.
3. Mõjutamine uitnärvi (nervus vagus) kaudu. Selles mängib olulist rolli enteraalne närvisüsteem. Soolestiku sensoorsed neuronid on kontaktis soolemikrobiootaga, moodustades sünaptilisi kontakte soolestiku motoorsete neuronitega, mis on seotud soolestiku motoorika ja soolehormoonide sekretsiooni reguleerimisega. Soolestiku närvisüsteem moodustab sünaptilisi ühendusi uitnärviga, mis ühendab soolestikku ajuga ja moodustab infokanali, mida võiks kirjeldada kui soolemikrobioota-enteraalse närvisüsteemi uitnärvi-aju rada.

Soolestiku mikrobioota toodetud neurotoksilised metaboliidid võivad mõjutada kesknärvisüsteemi, mõjutades seeläbi ajufunktsiooni, stressireaktsiooni ja und. Samamoodi võib kesknärvisüsteem nende kolme raja kaudu reguleerida ka soolestiku mikrobioota koostist, reguleerides soolestiku peristaltikat ja kontrollides epiteelirakkude funktsioone, kaasa arvatud soolestiku läbilaskvust. (5)

Uuringud on näidanud, et tsirkadiaankella häired, unepuudus ja ebasobiv uneaeg muudavad tsirkadiaankella geeniekspressiooni ja soolemikroobide liigilist koosseisu. Mikrobioota ööpäevane rütm omakorda juhib organismi tsrkadiaankella geenide transkriptsiooni ja mõjutab epigeneetilisi modifikatsioone ja muutusi metaboliitide tasemes. (5)

Söögiisu ja toitekäitumise regulatsioon

Toidu tarbimise juhtimiskeskus asub ajus (10). Inimese uitnärv lähtub piklikajus paiknevatest tuumadest, mille siseelundites hargnevad sensoorsed kiud lõpevad retseptoritega. Peamiselt parasümpaatilisi kiude sisaldav uitnärv väljub koljuõõnest kägimulgu kaudu ja innerveerib koos harudega ka seedekulgla erinevaid osi, nagu näiteks söögitoru, magu, peensoolt, jämesoolt, jne. (9)

Energiavahetuse reguleerimine kujutab endast tasakaalusüsteemi, kus aju toimib keskse koordinaatorina, suurendades toidu tarbimise suurendamise (neuropeptiid gamma NPY) ja energiakulu vähendamisega seotud hormoonide (proopiomelanokortiin POMC) tootmist või ka vastupidi (10).

Aju perifeerse metaboolse seisundi kohta teavet varustavate hormoonide hulka kuuluvad seedetrakti peptiidid greliin ja peptiid YY (PYY), pankrease insuliin ja rasvkoest pärinev leptiin. Greliin ja leptiin toimivad nii hüpotalamusele kui ka ajutüvele. Uitnärvi aferentne osa innerveerib suuremat osa seedetraktist, kus see kogub teavet vahetu seedeseisundi kohta. Lipiidide vahendajat olenoüületanoolamiidi (OEA) toodetakse kaksteistsõrmiksooles ja see aktiveerib ajutüve. Nii hüpotalamuse kaartuum (ARC) (antagonistlike NPY ja POMC-d ekspresseerivate rakkude kaudu) kui ka ajutüve tuum (nucleus tractus solitarius, nTS) projitseerivad signaali paralleelselt edasi ajju, et kaasata kõrgemad ajupiirkonnad toitekäitumisse.

Seedetrakti kanal on varustatud suure hulga sensoorsete retseptoritega, mis läbi uitnärvi edastavad ajule infot toitumisseisundi kohta, millal saabub küllastustunne ja on põhjust lõpetada söömine. (10)

Unepuuduse ajal toimuvad muutused kahe söögiisu reguleeriva hormooni, leptiini ja greliini nõristumises.

Leptiin on adipotsüütide toodetud hormoon, mis reguleerib energiavarusid ja küllastustunnet. Greliin on maos toodetav hormoon, mis suurendab söögiisu.

Väheste energiavarude ja tühja kõhu korral leptiini tase langeb ja greliini tase tõuseb, et stimuleerida energiatarbimist ja söögiisu. Ja vastupidi, kui keha on toiduga kogunud piisavalt energiat, tõuseb leptiini ja langeb greliini tase. Unepuuduse korral pärsitakse leptiini tootmist, greliini oma aga stimuleeritakse, tekib näljatunne, suureneb söögiisu, mistõttu suureneb energia tarbimine ja adipotsüütides ladestumine koos samaaegse energia vähenemisega, põhjustades kaalutõusu.

Leptiin on seotud rasvumise ja sellest tulenevalt 2. tüüpi diabeedi patofüsioloogias une lühikese kestusega. Unepuudus, mõjutades leptiini regulatsiooni, võib söögiisu ja toidutarbimise suurenemise tõttu põhjustada rasvumist ja sellest tulenevalt 2. tüüpi diabeedi arengut. (11)

Peptiid YY toimib olulise tagasiside signaalina soolestikust hüpotalamusele. Pärast sööki vabaneb PYY vereringesse, mida stimuleerivad spetsiifiliselt lipiidid ja süsivesikud distaalse niudesoole ja käärsoole luumenis. Selle hormooni toimel pärsitakse toidutarbimist ja tekib kehakaalu langus. Greliini toodetakse mao ja peensoole epiteelis. Greliini tase tõuseb järsult enne sööki, mille tulemuseks on nii toitumise kui ka mao tühjenemise stimuleerimine toimingutega, mis võivad olla seotud uitnärviga, andes seega märku söömise alustamiseks. Oluline on, et bariaatrilise kirurgia kehakaalu langetava toime taga on greliini edastatud näljasõnumi kadumine. (11)

Toitekäitumisega on seotud ka rasvhape oleoüületanoolamiid (OEA), mis on keemiliselt sarnane kannabinoididega, mida toodetakse kaksteistsõrmiksooles ja mis toimib uitnärvi kaudu kehakaalu vähendavalt nTS-i aktiveerimise teel. (11)

Unepuuduse mõju toitekäitumisele

Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et tervetel täiskasvanutel põhjustab vajadusest lühem uneaeg kalorite tarbimise suurenemist, näksimist, rasvade ja süsivesikute tarbimist, hilisõhtust söömist ja kaalutõusu. Samuti tarbivad täiskasvanud täieliku unepuuduse (üks öö pidevat ärkvelolekut) ajal palju kaloreid, tarbivad järgmisel päeval rohkem rasvarikkaid toite, teevad rohkem toiduoste, tarbivad suuremaid portsjoneid ja saavad rohkem kaloreid suupistete arvelt. Unepiirangu osas on täheldatud ka soolisi erinevusi, nimelt on meestel väiksem subjektiivne täiskõhutunne ja suurem kalorite tarbimine, tarbides seega rohkem kaloreid hilisõhtustel tundidel ja võttes sellega rohkem kaalus juurde kui naised. (8)

Toitumisharjumuste ja toitainete mõju unekvaliteedile

Uuringutes on leitud ka seoseid unekvaliteedi ja toitumisharjumuste vahel. Rohket süsivesikute tarbimist maiustuste ja pastatoodetena seostatakse ebapiisava ning rohket kala ja köögiviljade tarbimist hea unekvaliteediga. Energiajookide ja suhkruga magustatud jookide sagedast tarbimist (≥ 1 kord kuus) seostatakse samuti halva une kvaliteediga. Und mõjutavad negatiivselt ka hommikusöögi vahelejätmine ja ebaregulaarne toitumine (12).

Siiski võivad süsivesikud mõjutada und mitmeti. On uuringuid, kus on leitud, et kõrge glükeemilise indeksiga (GI) süsivesikute tarbimine neli tundi enne magamaminekut lühendas uinumisele kuluvat aega, kuid on saadud ka tulemusi, et kõrge GI-ga süsivesikute tarbimine on seostatav unetusega. Madala GI-ga süsivesikute tarbimist seostati aga raskustega une säilitamisel. (15)

Samas suurendab süsivesikute tarbimine trüptofaani ja serotoniini kontsentratsiooni organismis. Trüptofaan on serotoniini allikaks olev aminohape, serotoniinist toodab organism aga unehormooni melatoniini (13).

Mitmeid seoseid on leitud ka rasvhapete ja une vahel. Oomega-3-rasvhapete puuduse korral on häiritud nii melatoniini tekkimine kui ka tsirkadiaanrütmid (15). On ka leitud, et lapsed, kelle vere dokosaheksaeenhappe (DHA) sisaldus on suurem, jäävad kiiremini magama ja on pikema unega, ning täiskasvanutel vanuses üle 40 aasta on kalaõlikapslite tarvitamisel parem unekvaliteet. Arahhidoonhappe prostaglandiiniderivaadid PGD₂ ja PGE₂ on samuti tähtsad und reguleerivad faktorid (15).

Ka mitmetel vitamiinidel on seos unekvaliteediga. D-vitamiini defitsiiti on seostatud unehäirete suurema riskiga, halvema unekvaliteedi ja lühema une kestusega. Samuti on leitud seosed obstruktiivse uneapnoe ja seerumi D-vitamiini sisalduse vahel. Unepuudusega seostatavate mäluhäirete eest võib aju kaitsta C-vitamiin. (15)

Kasutatud kirjandus

1. Zhao M, Tuo H, Wang S. The Effects of Dietary Nutrition on Sleep and Sleep Disorders. Mediators Inflamm 2020 Jun 25; 2020: 3142874. doi: 10.1155/2020/3142874. PMID: 32684833; PMCID: PMC7334763.
2. Frank S, Gonzalez K, Lee-Ang L. Diet and Sleep Physiology: Public Health and Clinical Implications. Front Neurol 2017 Aug 11; 8: 393. doi: 10.3389/fneur.2017.00393. PMID: 28848491; PMCID: PMC5554513.
3. Han M, Yuan S, Zhang J. The interplay between sleep and gut microbiota. Brain Res Bull 2022 Mar; 180: 131–146. doi: 10.1016/j.brainresbull.2021.12.016. Epub 2022 Jan 1 PMID: 35032622.
4. Worley SL. The Extraordinary Importance of Sleep: The Detrimental Effects of Inadequate Sleep on Health and Public Safety Drive an Explosion of Sleep Research. P T 2018 Dec; 43 (12): 758–763. PMID: 30559589; PMCID: PMC6281147.
5. Han M, Yuan S, Zhang J. The interplay between sleep and gut microbiota. Brain Res Bull 2022 Mar; 180: 131–146. doi: 10.1016/j.brainresbull.2021.12.016. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35032622.
6. Ebling FJ. The role of glutamate in the photic regulation of the suprachiasmatic nucleus. Prog Neurobiol 1996 Oct; 50 (2–3): 109–32. doi: 10.1016/s0301-0082(96)00032-9. PMID: 8971980.
7. Lamont EW, James FO, Boivin DB. From circadian clock gene expression to pathologies. Sleep Med 2007 Sep; 8 (6): 547–56. doi: 10.1016/j.sleep.2006.11.002. Epub 2007 Mar 28. PMID: 17395534.
8. Dennis LE, Spaeth AM, Goel N. Phenotypic Stability of Energy Balance Responses to Experimental Total Sleep Deprivation and Sleep Restriction in Healthy Adults. Nutrients 2016 Dec 19; 8 (12): 823. doi: 10.3390/nu8120823. PMID: 27999367; PMCID: PMC5188476.
9. Lepp A. Inimese anatoomia. II osa. Tartu Ülikooli Kirjastus, 2022.
10. Broberger C. Brain regulation of food intake and appetite: molecules and networks, J Intern Med 2005; 258: 301–327.
11. Cappuccio FP, Miller MA. Sleep and Cardio-Metabolic Disease. Curr Cardiol Rep 2017 Sep 19; 19 (11): 110. doi: 10.1007/ s11886-017-0916-0. PMID: 28929340; PMCID: PMC5605599.
12. Katagiri R, Asakura K, Kobayashi S. Low intake of vegetables, high intake of confectionary, and unhealthy eating habits are associated with poor sleep quality. J Occup Health 2014; 56 (5): 359–68.
13. Afaghi A, O'Connor H, Chow CM. High-glycemic-index carbohydrate meals shorten sleep onset. Am J Clin Nutr 2007 Feb; 85 (2): 426–30. doi: 10.1093/ ajcn/85.2.426. Erratum in: Am J Clin Nutr. 2007 Sep;86(3):809. PMID: 17284739
14. Täiskasvanute unehäirete esmane diagnostika. Eesti Ravijuhend. RJ-G/28.1-2018
15. Zhao M, Tuo H, Wang S, et al. The Effects of Dietary Nutrition on Sleep and Sleep Disorders. Mediators Inflamm 2020 Jun 25; 2020: 3142874. doi: 10.1155/2020/3142874. PMID: 32684833; PMCID: PMC7334763