Kuidas mõjub COVID-19 rasedusele ja lootele?

Artikli autor: Katre Tennisberg, arst-resident günekoloogia erialal, Tartu Ülikooli Kliinikum

Artikkel ilmus augusti Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Koroonaviiruse haigus (COVID-19) on koroonaviiruse (SARS-CoV-2) poolt põhjustatud ägeda raskekujulise respiratoorse sündroomiga nakkushaigus, mis kuulutati globaalseks pandeemiaks 2020. aasta märtsis. On leitud, et rasedusaegsed füsioloogilised kardiorespiratoorsed muutused (suurenenud hapnikutarbimine, diafragma kõrgseis, vähenenud kopsumaht, hingamisteede limaskesta turse) ja immuunsüsteemi muutused võivad mõjutada reaktsiooni SARS-CoV-2 nakkusele ning rasedad võivad seetõttu olla haigusest enam vastuvõtlikumad ning hüpoksiat halvemini taluvad. (1, 2)

Pandeemia on nüüdseks küll lõppenuks kuulutatud, aga siiski on seoses koroonaviirusega veel palju vastamata küsimusi. COVID-19 mõju rasedusele, võimalik kahju sündimata lootele ning lapse edasisele arengule on olulised uurimist vajavad teemad. Selles artiklis toon olemasolevale kirjandusele tuginedes välja vastused nendele küsimustele.

COVID-19 mõju rasedusele

COVID-19-sse nakatumine raseduse ajal on tõsine terviserisk nii emale kui ka lapsele. 92 uuringut kokku võtnud metaanalüüsis leiti, et võrreldes sama vanade mitterasedate naistega on rasedatel suurenenud risk sattuda intensiivravile, risk invasiivseks ventilatsiooniks ning ekstrakorporaalseks membraanoksügenisatsiooniks (4).

Hilisem 111 uuringu metaanalüüs näitas, et lisaks suurendab SARS-CoV-2 infektsioon oluliselt enneaegse sünnituse, preeklampsia, surnultsünni ning vastsündinu ja ema surma tõenäosust (5). Võrreldes keskmise raskusega haigusega oli tõsine COVID-19 tugevalt seotud preeklampsiariski, enneaegse sünnituse, gestatsioonidiabeedi ja väikese sünnikaaluga (1). Vastsündinute keskmine sünnikaal oli sümptomaatilistel patsientidel oluliselt väiksem ning tõenäosus väikeseks sünnikaaluks ja enneaegseks sünnituseks oli COVID-i sümptomitega patsientidel suurem. (1)

COVID-19 mõju lapse sünnikaalule

Süstemaatilises ülevaates ja metanalüüsis, milles võrreldi pandeemia ajal sündinud laste sünnikaalu enne pandeemiat sündinud laste omaga, leiti, et pandeemia ajal sündinud laste keskmine sünnikaal oli 15 grammi suurem kui enne pandeemiat sündinud lastel. [ME1] Tulemustest tuli ka välja, et pandeemia ajal vähenes väga väikese sünnikaaluga laste sündimus. (16)

Kui pandeemia ajal keskmine sünnikaal suurenes, siis uuringud on näidanud, et COVID-19-t põdenud emadel sündis vastupidiselt rohkem väikese sünnikaaluga vastsündinuid (1, 17).

Retrospektiivne uuring, mis võrdles 119 COVID-19-ga nakatunud ema 476 kontrollgrupi emaga, leidis, et väikese sünnikaaluga laste esinemissagedus oli COVID-19-ga rasedate grupis 30,3% ja kontrollgrupis 18,7%. Positiivne COVID-19 test raseduse ajal tähendas väikese sünnikaaluga lapse sünni suhtelist riski 1,62 ja omistatavat riski 38,28%. (18)

Vertikaalse nakatumise risk

SARS-CoV-2 on RNA viirus, mida ümbritseb ogavalk. Selleks, et peremeesrakku tungida, vajab see seostumist angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 (AKE2) retseptoriga. Et viirus saaks AKE2 retseptoriga ühineda ja rakku siseneda, on esmalt vajalik ümbritsev ogavalk proteaaside toimel lõhkuda. Selleks proteaasiks on peamiselt transmembraani seriini proteaas 2 (TMPRSS2). Kuna AKE2 retseptorid koos TMPRSS2 ja teiste proteaasidega on raseduse ajal platsentas rohkelt ekspresseeritud, siis on arvatud, et vertikaalne nakatumine on võimalik. (6)

Erinevad uuringud on siiski näidanud, et SARS-COV-2 vertikaalne nakatumine emalt lapsele on üsna harvaesinev ja jääb 1–3% vahele (6–8). 472 eri uuringut kaasanud süstemaatilises ülevaates ja metaanalüüsis leiti, et infektsiooniga emadel sündinud 14 271-st vastsündinust oli ainult 1,8% lastest COVID-19-positiivsed. (8)

Sarnase tulemuseni viis ka süstemaatiline metaanalüüs, mis uuris ainult suure sissetulekuga heaoluriikides COVID-19 emadel sündinud vastsündinute nakatumist 30 esimesel elupäeval. Metaanalüüsiga leiti, et ainult 2,3% lastest nakatus. (7)

Kuna uuringutes on neonataalsed nakatumised SARS-CoV-2-ga kinnitatud enamasti sünnitusjärgselt, siis ei ole teada täpne nakatumise tee. Seda, kas toimunud on üsasisene nakatumine või viirus on edasi kandunud sünnituse ajal või selle järel, ei saa olemasolevate uuringute põhjal öelda. (6)

Kuigi kirjanduse andmetel esineb vertikaalset nakatumist harva, on siiski näidatud, et isegi kui haigestunud emade vastsündinutel viirust ei ole, on nende süntsüütsiotrofoblast platsentas sageli SARS-CO-V-ga nakatunud ja platsentas muutuseid tekitanud. See viitab platsentaarbarjääri olemasolule. (9)

Histopatoloogiliselt on leitud, et nakatunud patsientide platsentakoes võivad esineda nekroos, intramuraalne fibriini ladestumine, kooronihattude fibroos ja kaltsifikatsioon, tromboos, infarktid ning muutused veresoonte seintes. Need leiud viitavad loote ja ema vahelise verevarustuse halvenemisele ning võivad olla seotud preeklampsia, loote kasvupeetuse, enneaegse sünnituse ja surnultsündidega (9–11).

Kuigi vertikaalset nakatumist esineb ilmselt harva, siis pole päris täpselt teada, mis mehhanismi kaudu võib viirus platsentaarbarjääri läbida ja loodet nakatada.

On välja pakutud erinevaid võimalusi, kuidas SARS-CoV-2 võiks platsentabarjääri läbida (9):

1) otsene süntsüütsiotrofoblasti ja teiste platsentaarsete rakkude infektsioon läbi angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 ja Fc retseptori;

2) viiruse levik ema vereringe kaudu esktravilloossetele trofoblastidele või muudele platsenta rakkudele;

3) edasikandumine ema immuunrakkude kaudu – SARS-CoV-2 nakkust on täheldatud ema T- lümfotsüütides, mis võivad jõuda loote vereringesse;

4) astsendeeruv infektsioon ema vaginaaltraktist.

Ema immunvastuse mõju loote arengule

Alates COVID-19 pandeemiast on sündinud miljoneid vastsündinud, kellel on üsasisene ekspositsioon viirusele olemas (12).Ehkki platsentaarbarjääril on viiruse eest kaitsmisel oluline roll, on ka teada, et viirus võib loodet mõjutada kaudselt ka läbi ema infektsiooni. Rasedusaegne infektsioon tekitab emapoolse immuunsüsteemi aktivatsiooni ja suurenenud süsteemsete põletikutsütokiinide (näiteks IL-6, IFN-γ, and IL-1β) vabanemise (6, 13). Selle tulemusel tekib ema monotsüütide aktivatsioon platsenta pinnal, mis omakorda aktiveerib platsenta immuun- ja põletikureaktsiooni ning suurendab platsenta toodetud põletikutsütokiinide hulka. See viib muutunud platsenta signaaliraja ja funktsioonini ning võib põhjustada epigeneetilisi muutuseid aju arenguteedes ja signaaliradades. Uuringute põhjal on leitud, et loote ajus võivad tekkida arengumuutused. Selle tulemusena on sündinud lapsel suurenenud närvisüsteemi arenguhäirete risk, näiteks skisofreenia, autismispektri häirete ning aktiivsus- ja tähelepanuhäire risk. (13)

Uuringus, mis hindas ASQ-3 (The Ages & Stages Questionnaires®, Third Edition, tööriist millega hinnatakse kuu kuni 5,5-aastase laste arengut) alusel 114 COVID-19-le eksponeeritud ja 141 mitte-eksponeeritud imikut ja nende arengut kuue kuu vanuses, leiti, et imikute arengus ei olnud suuri erinevusi. Isegi kui arvestati ema infektsiooni aja ja raskusega, ei olnud arengus erinevusi. Kui aga võrreldi samu lapsi 62 enne pandeemiat sündinud lapsega, siis leiti, et pandeemia ajal sündinud lastel oli oluliselt madalamad üldmotoorika, peenmotoorika ja sotsiaalsete oskuste hinded. (12)

USA-s läbiviidud retrospektiivses kohortuuringus, mis käsitles prenataalse viiruse ekspositsiooni mõju laste arengule, leiti, et COVID-19-le eksponeeritud üheaastastel lastel oli närvisüsteemi arenguhäireid 6,3%-l 222-st lapsest. COVID-19-le mitteeksponeeritud 7550 sama vana lapse seas oli närvisüsteemi arenguhäireid 3,5%-l. Suurenenud oli motoorika, keelelise ja kõne arengu ning mittespetsiifilise psühholoogilise arengu mahajäämuse esinemine. Kuna aga infektsiooniga emadel oli rohkem enneaegseid sünnitusi, siis leiti, et ka see on seotud närvisüsteemi kahjustuste määra suurenemisega. (14)

Kõige hiljutisem, 2023. aasta mais avaldatud süstemaatiline kirjanduse ülevaade aga näitas, et ei olnud tõendust, et COVID-19-le eksponeeritud imikutel oleks suurem risk arengumahajäämuseks. Küll aga leiti, et eksponeeritud imikute testide tulemused olid mõnes valdkonnas kehvemad võrreldes mitte-eksponeeritud ja enne pandeemiat sündinud imikutega. Leiti, et SARS-CoV-2-ga nakatunud emade lastel olid kehvemad peenmotoorika ning probleemilahendamise oskused; erinevust ei olnud suhtluses, üldmotoorikas ja sotsiaalsetes ASQ-3 valdkondades. Kuna aga olemasolevates uuringutes oli metodoloogilisi vastuolusid, siis lõplike järelduste tegemiseks on vajalikud lisauuringud. (15)

Kokkuvõtteks

COVID-19-sse nakatumine raseduse ajal on tõsine terviserisk nii emale kui ka lapsele. Rasedatel on suurenenud risk intensiivraviks, invasiivseks ventilatsiooniks, enneaegseks sünnituseks, preeklampsiaks, surnultsünniks, vastsündinu ja ema surmaks. Ehki vertikaalset nakatumist esineb kirjanduse andmetel harva, on uuringud näidanud, et viirus võib loodet mõjutada ka kaudselt läbi ema immuunsüsteemi. On teada, et ema immunsüsteemi aktivatsiooni tagajärjel võib järeltulijal olla suurenenud närvisüsteemi arenguhäirete risk.

Hiljutine süstemaatiline kirjanduse ülevaade aga näitas, et ei olnud tõendust, et COVID-19-le eksponeeritud imikutel oleks suurem risk arengumahajäämuseks. Küll aga leiti, et eksponeeritud imikute testide tulemused olid mõnes valdkonnas kehvemad võrreldes mitte-eksponeeritud ja enne pandeemiat sündinud imikutega. Lõplike järelduste tegemiseks on siiski vaja veel lisauuringuid.

Kasutatud kirjandus

1. Wei SQ, Bilodeau-Bertrand M, Liu S, et al. The impact of COVID-19 on pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2021 Apr 19; 193 (16): E540–E548.
2. Chen F, Zhu S, Dai Z, et al. Effects of COVID-19 and mRNA vaccines on human fertility. Hum Reprod 2021 Dec 27; 37 (1): 5–13.
3. Male V. SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination in pregnancy. Nat Rev Immunol 2022 May; 22 (5): 277–282.
4. Jafari M, Pormohammad A, Sheikh Neshin SA, et al. Clinical characteristics and outcomes of pregnant women with COVID-19 and comparison with control patients: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol 2021 Sep; 31 (5): 1–16.
5. Marchand G, Patil AS, Masoud AT, et al. Review and meta-analysis of COVID maternal and neonatal clinical features and pregnancy outcomes to June 3rd 2021. AJOG Glob. Rep. 2021; 3: 100049.
6. Kumar D, Verma S, Mysorekar IU. COVID-19 and pregnancy: clinical outcomes; mechanisms, and vaccine efficacy. Transl Res 2023 Jan; 251: 84–95.
7. Morniroli D, Vizzari G, Tosi M, et al. Mother-to-child transmission of SARS-CoV-2 infection in high-income countries: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Sci Rep 13; 8813 (2023).
8. Allotey J, Chatterjee S, Kew T, et al. PregCOV-19 Living Systematic Review Consortium. SARS-CoV-2 positivity in offspring and timing of mother-to-child transmission: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2022 Mar 16; 376: e067696.
9. Komine-Aizawa S, Takada K, Hayakawa S. Placental barrier against COVID-1 Placenta 2020 Sep 15; 99: 45–49.
10. Heeralall C, Ibrahim UH, Lazarus L, et al. The effects of COVID-19 on placental morphology. Placenta 2023 Jul; 138: 88–96.
11. Wong YP, Tan GC, Khong TY. SARS-CoV-2 Transplacental Transmission: A Rare Occurrence? An Overview of the Protective Role of the Placenta. Int J Mol Sci 2023 Feb 25; 24 (5): 4550.
12. Shuffrey LC, Firestein MR, Kyle MH. Association of Birth During the COVID-19 Pandemic With Neurodevelopmental Status at 6 Months in Infants With and Without In Utero Exposure to Maternal SARS-CoV-2 Infection. JAMA Pediatr 2022 Jun 1; 176 (6): e215563.
13. Woods RM, Lorusso JM, Fletcher J, et al. Maternal immune activation and role of placenta in the prenatal programming of neurodevelopmental disorders. Neuronal Signal 2023 May 31; 7 (2): NS20220064.
14. Edlow AG, Castro VM, Shook LL, et al. Neurodevelopmental Outcomes at 1 Year in Infants of Mothers Who Tested Positive for SARS-CoV-2 During Pregnancy. JAMA Netw Open 2022 Jun 1; 5 (6): e2215787.
15. Pinheiro GSMA, de Souza RC, de Oliveira Azevedo VMG, et al. Effects of intrauterine exposure to SARS-CoV-2 on infants' development: a rapid review and meta-analysis. Eur J Pediatr 2023 May; 182 (5): 2041–2055.
16. Yao XD, Li Y, Jiang H, et al. COVID-19 pandemic and neonatal birth weight: a systematic review and meta-analysis. Public Health 2023 Jul; 220: 10–17.
17. Singh V, Choudhary A, Datta MR, et al. Maternal and Neonatal Outcomes of COVID-19 in Pregnancy: A Single-Centre Observational Study. Cureus 2021 Feb 6; 13 (2): e13184.
18. De A, Biswas P, Ray S, et al. COVID-19 exposure during pregnancy and low birth weight in community development blocks, Purba Bardhaman: A retrospective cohort study. J Family Med Prim Care 2022 Nov; 11 (11): 7322–7327.