Kolmanda faasi kliinilised uuringud on sõel tõhusa ja ohutu SARS-CoV-2 vaktsiini väljaselgitamiseks

Eelmisel nädalal oli üldsuse tähelepanu all AstraZeneca ja Oxfordi ülikooli koostöös arendatava COVID-19 vaktsiini ADZ1222 kolmanda faasi kliinilises uuringus ühel osalejal tekkinud tõsine kõrvaltoime, kirjutab ravimiamet oma ülevaates. Uuringu peatamine kuni tõsise kõrvaltoime põhjuste väljaselgitamiseni on sellistel juhtudel rutiinne tegutsemisviis ja nii AstraZeneca ka tegi. Praegu on firma saanud loa uuringuga edasi liikuda.

Juhtunu taustal selgitab ravimiamet, et kolmanda faasi kliinilised uuringud ongi mõeldud ravimi (ka vaktsiin on ravim) võimalikult paljude kõrvaltoimete väljaselgitamiseks ning sageli selgub nende käigus, et vaktsiini tõhusus ja ohutus ei vasta siiski nõutule. Vaktsiinikandidaatidest läbib kõik kliiniliste uuringute etapid edukalt umbkaudu 10% ning just sel põhjusel kestabki ravimiarendus tavaolukorras 10–15 aastat: enamikke ravimeid tuleb arenduse käigus ohutuse ja tõhususe osas sobivamaks disainida.

Kuidas siis on võimalik, et SARS-CoV-2 vaktsiin jõuab turule mitu korda lühema aja jooksul?

Kõigi vaktsiinide müügiloataotlusi hindavad Euroopa Liidus liikmesriikide ravimiametite eksperdid ja seda koordineerib Euroopa Ravimiamet. Kui mõne uuringus oleva SARS-CoV-2 vaktsiini ohutus ja tõhusus kinnitust leiab, võimaldab Euroopa Ravimiamet sellele kiirendatud korras (tavapärase 210 päeva asemel 150 päeva) müügiluba taotleda isegi siis, kui kõik vaktsiiniga toimuvad kliinilised uuringud pole lõpule viidud. Kiirendatud korras hindamise läbinud vaktsiin saab nn tingimusliku müügiloa sellisel juhul, kui esitatud andmed lubavad piisava kindlusega järeldada, et vaktsiini kasu ja ohu suhe on soodne, müügiloa taotleja on võimeline edaspidi esitama täiendavaid andmeid ning vaktsiini kohesest kättesaadavusest tulenev kasu ületab andmete ebatäielikkusest tingitud ohu.

Seetõttu suhtub maailma tervishoiu üldsus äraootavalt ka Venemaa ja Hiina SARS-CoV-2 vaktsiinidesse Sputnik V ja Ad5-nCoV. Neile vaktsiinidele on küll antud siseriiklikud müügiload, kuid seda juba pärast teise faasi kliinilisi uuringuid, kus katsealuste arv oli väike – mõnikümmend kuni mõnisada. Nii väikeselt arvult katseisikutelt saadud andmed pole vaktsiini kasu ja riski suhte hindamiseks Euroopa Liidu reeglite järgi piisavad. Seega enne kui pole andmeid kolmanda faasi kliinilisest uuringust, mis lubavad piisava kindlusega vaktsiini kasu ja riski suhet hinnata, on praegu iga SARS-CoV-2 vaktsiini turule jõudmise aja ennustus spekulatsioon. Ühegi SARS-CoV-2 vaktsiini müügiloataotlust ei ole Euroopa Ravimiametile veel esitatud.

Viimase kahe nädala jooksul lisandunud uudistest võib välja tuua, et esimese ja teise faasi kliiniliste uuringute tulemustest SARS-CoV-2 vaktsiinikandidaatidega on teada andnud Sinovac, Novavax ja Venemaa Gamaleya uurimisinstituut. Kahe viimase puhul on tulemused avaldatud ka eelretsenseeritavas ajakirjas.

• Hiina firma Sinovac teatab, et nende arendatav inaktiveeritud SARS-CoV-2 vaktsiin CoronaVac on esimese ja teise faasi kliinilistes uuringutes osutunud 421 isikul (60–89 aastased) ohutuks ja immunogeenseks ning et tulemused on võrreldavad noorematel katsealustel saadud tulemustega. Katsealused said 28 päevase vahega kaks vaktsiinidoosi ja firma sõnutsi tekkisid viirusvastased antikehad 98% katseisikutel. Kolmanda faasi kliinilised uuringud CoronaVac vaktsiiniga toimuvad Brasiilias ja Indoneesias.
• Ajakirjas New England Journal of Medicine on avaldatud tulemused firma Novavax arendatava vaktsiini NVX-CoV2373 esimese ja teise faasi kliinilise uuringu kohta. Uuring toimus Austraalias ja NVX-CoV2373 puhul on tegu on rekombinantse vaktsiiniga, mis sisaldab antigeenina viiruse ogavalku ja adjuvandina teatud pindaktiivset ühendit Matrix-M1. Vaktsiini manustati uuringus osalejatele kaks korda 21 päevase vahega. 29 ja 28 uuringus osalejat said vaktsiini kahes erinevas doosis (vastavalt 5 ja 25 µg) ning mõlemal juhul oli vaktsiinis ka adjuvant. 25 osalejat said 25 µg vaktsiini ilma adjuvandita. Kõrvaltoimetest esines vaktsiin + adjuvanti saanutel süstekoha valu, peavalu, lihasvalu, väsimust ja halba enesetunnet. Rohkem esines kõrvaltoimeid pärast teise vaktsiinidoosi manustamist. Palavikku esines vaid ühel uuringus osalenul. Tõsiseid kõrvaltoimeid ei registreeritud. Neutraliseerivaid antikehi tekitas pärast kahe vaktsiinidoosi manustamist (mõõdetud 35. päeval) haiguse läbipõdenutega võrreldavas koguses nii 5 kui ka 25 µg vaktsiinidoos, mis oli mõlemal juhul manustatud koos adjuvandiga. Ilma adjuvandita vaktsiinidoos tekitas neutraliseerivaid antikehi ca 100 korda vähem kui adjuvandiga vaktsiin.
• Ajakiri The Lancet avaldas 4. septembril tulemused Venemaal arendatud SARS-CoV-2 vaktsiini Sputnik V esimese ja teise faasi kliiniliste uuringutest. 20 katsealusel saadud andmed näitavad, et vaktsiin tekitab nii humoraalse kui ka rakulise immuunvastuse. Sputnik V põhineb kahel rekombinantsel inimese adenoviirusvektoril, mis kodeerivad SARS-CoV-2 ogavalku. Vaktsiini manustati kahe doosina, millest esimene sisaldas adenoviiruse tüve AD26 ja ja teine tüve AD5. Avaldatud tulemuste põhjal selgus, et COVID-19 läbipõdenutega võrreldes 1,4–1,5 kordne kogus viirust neutraliseerivaid antikehi tekkis kõigil katsealustel, kuid üksnes pärast mõlema vaktsiinidoosi manustamist. Kõrvaltoimetest esines sageli süstekoha valu, palavikku, peavalu, lihas- ja liigesvalu ja nõrkust, kuid enamik tekkinud kõrvaltoimetest ei olnud tõsised. Venemaa ravimiamet andis Gamaleya uurimisinstituudis välja töötatud vaktsiinile müügiloa 11. augustil, enne kliinilise uuringu kolmanda faasi alustamist. See on ravimiarenduses väga erakorraline samm.
• Viimase paari nädala jooksul on lisandunud ka mõned uued uuringud ja kliiniliste uuringutega alustajad (need on siit leitavas tabelis kollasega esile tõstetud). Tuntuim neist on kindlasti Sanofi, kes koos GlaxoSmithKline’iga (GSK) arendab rekombinantset SARS-CoV-2 vaktsiini. Mitmed kliinilise uuringu kolmandasse faasi jõudnud vaktsiiniarendajad jätkavad uute uuringukeskuste avamisega.