Kaks uuringut Alzheimeri tõve geneetikast

Apolipoproteiin E (Apo-E) on rasvade metabolismis osalev valk, mida kodeerib APOE geen. APOE on polümorfne geen, selle kolm peamist alleeli on APOE-ε2, APOE-ε3 ja APOE-ε4. Kuigi need alleelid erinevad üksteisest vaid mõne aminohappe võrra, muudavad nad oluliselt APO-E struktuuri ja funktsiooni. APOE4 on seotud ateroskleroosi, Alzheimeri tõve, ajuveresoonkonna isheemilise kahjustuse, uneapnoega jpm, aga samuti parema vitamiin D ja kaltsiumi staatusega, parema viljakusega, kaitsega lapseea infektsioonide ja alatoitumuse eest ning väiksema fetaalse, perinataalse ja imikusuremusega. Inimestel kõige levinum on APOE3, mille heterosügoote on elanikkonna hulgas 75% ja homosügoote üle 50%.

Esimene uuring (1) näitas, et kaks APOE4 alleeli (homosügootsus) võib olla isegi kuni iga viiendiku kõigi Alzheimeri tõve juhtude põhjuseks.

Varasemates uuringutes on näidatud, et APOE4 homosügootidel on 60%-line risk, et 85. eluaastaks on neil Alzheimeri tõve diagnoos – risk, mis on suurem kõigist teistest APOE geeni variantidest ja ka APOE4 heterosügootidest.

APOE4 homosügoodid moodustavad umbes 2-3% üldpopulatsioonist ja 15-20% Alzheimeri tõvega patsientidest. Kuna suurem osa varasemaid uuringuid on APOE4 homo- ja heterosügoodid ühte gruppi kokku pannud, oli APOE4 homosügootidel geeni penetrantsuse või haiguse progressiooni kohta väga vähe teada.

Analüüsiti enam kui 3200 ajudoonori andmeid ja üle 10 000 Alzheimeri tõvega patsiendilt kogutud biomarkereid viiest mitmekeskuselisest kohordist USAs ja Euroopas.

APOE4 homosügootidest enam kui 95%-l olid 55. eluaastaks kõrgemad Alzheimeri tõve biomarkerite tasemed kui kõigi teiste APOE variantidega isikutel. 65. eluaastaks oli suuremal osal kujunenud Alzheimeri tõvele iseloomulik sümptomaatika ja PET-uuringul oli 75%-l liikvoris näha ebanormaalsetes kogustes amüloidi. 80. eluaastaks oli amüloidi ja tau biomarkerite penetrantsus juba 88%.

Peaaegu kõigil APOE4 homosügootidel olid Alzheimeri tõve neuropatoloogiliste muutuste skoorid kõrged või keskmised. Võrdluseks: APOE3 homosügootidel oli sama näitaja umbes 50% ja püsis ühetaolisena sõltumata surma ajast. Lahanguandmete analüüs näitas, et Alzheimeri tõve ja dementsuse tunnused olid APOE4 homosügootidel nähtavad 7-10 aastat varem kui APOE3 homosügootidel.

Kui analüüsiti ainult nende isikute andmeid, kellel kujunes dementsus Alzheimeri tõvest, ei leitud amüloidi või tauvalgu kogunemise osas APOE3 ja APOE4 homosügootide vahel erinevusi. See oli üllatav, arvestades, kui palju varem APOE4 homosügootidel kliinilised sümptomid avaldusid ja biomarkerid diagnostikal näha olid.

Uurijad ütlevad, et Alzheimeri tõvele iseloomuliku patoloogia nii kõrge penetrantsus APOE4 homosügootide seas viitab, et APOE4 ei pruugi olla lihtsalt Alzheimeri tõve riskifaktor, vaid tegemist võib olla haiguse eraldiseisva geneetilise vormiga. See oleks sarnane autosoom-dominantsele Alzheimeri tõvele ja Downi sündroomiga seotud Alzheimeri tõvele. APOE4 homosügootsus vastab geneetiliselt determineeritud Alzheimeri tõve kolmele peamisele tunnusele: peaaegu täielik penetrantsus, sümptomite alguse ennustatavus ning ennustatav biomarkerite ja kliiniliste muutuste järgnevus. Kuna APOE4 homosügoote on maailmas umbes 2%, on APOE4-homosügootne Alzheimeri tõbi tõenäoliselt üks kõige sagedamini esinev Mendeli seaduste järgi päranduv haigus.

Uurijad soovitavad edaspidistes uuringutes vältida APOE4 homo- ja heterosügootide ühte gruppi kokku panemist. Arvatakse, et uuringu tulemused võivad kaasa tuua ulatuslikuma APOE4 geneetilise testimise (näiteks inimestel, kes hilises keskeas pöörduvad mäluhäirete kaebustega) ja samuti võib siit võrsuda uusi ravimikandidaate. Samuti võib see mõjutada inimeste geneetilist nõustamist.

Teises eraldiseisvas uuringus (2) leiti uus variant fibronektiin 1 geenis (FN1), mis on APOE4 patsientidel Alzheimeri tõve eest kaitsva mõjuga. FN1 geeni põhjal toodetakse adhesiivset glükoproteiini fibronektiin. Fibronektiin vooderdab hematoentsefaalbarjääri veresooni ja kontrollib ainete liikumist ajusse ja sealt välja. Kui normaalselt on fibronektiini hematoentsefaalbarjääris väikses koguses, on Alzheimeri tõvega patsientidel seda ülemäära palju. Nüüd leitud FN1 variandiga inimestel on parem võime ajust amüloidi eemaldada enne kognitiivsete sümptomite avaldumist. Teadlaste hinnangul võib 1-3%-l APOE4 kandjatest olla kaitsev FN1 mutatsioon.

Alzheimeri tõve eest kaitsvate variantide leidmiseks sekveneeriti üle 3500 üle 70-aastase APOE4 kandja genoomi. Uuritavatest osadel oli Alzheimeri tõve diagnoos ja osadel mitte, samuti olid nad erineva etnilise päritoluga. Tervetelt APOE4 kandjatelt leiti FN1 geeni kaks varianti, rs116558455 ja rs140926439, mis kaitsesid Alzheimeri tõppe haigestumise eest.

Pärast seda, kui esimene töö preprindina üles laeti, kordas teine uurimisgrupp neid tulemusi eraldiseisval enam kui 7000 APOE4 kandjast koosneval üle 60-aastaste kohordil. Kinnitusid samad kaitsva mõjuga FN1 variandid.

Seejärel kombineerisid kaks uuringugruppi oma kokku 11 000 patsiendi andmed ja leidsid, et FN1 variant rs140926439 oli APOE4 kandjatel seotud märkimisväärselt vähenenud Alzheimeri tõppe haigestumise riskiga (šansisuhe OR 0,29). Sekundaarses analüüsis näidati, et kui ka Alzheimeri tõve sümptomid tekkisid, võis neid märgata keskmiselt 3,4 aastat hiljem.

Uurijad loodavad, et nende avastusel võib ühel päeval olla ka praktiline rakendus. Ülemäärase fibronektiini eemaldamine hematoentsefaalbarjäärist võiks olla üks samm võitluses Alzheimeri tõvega.

Töö puuduseks on pikaajaliste prospektiivsete andmete puudumine amüloidi kontsentratsiooni ja fibronektiini seoste kohta ning asjaolu, et uuringutesse võeti juba kliinilise hinnangu läbinud isikute andmed.

1. Fortea J, et al. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer's disease. Nat Med. 2024 May;30(5):1284-1291. doi: 10.1038/s41591-024-02931-w.
2. Bhattarai P, et al. Rare genetic variation in fibronectin 1 (FN1) protects against APOEε4 in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2024 Apr 10;147(1):70. doi: 10.1007/s00401-024-02721-1.