Immuunravi kui kuratiivne allergiaravi

Autor: Maire Vasar, vanemarst-õppejõud, Tartu Ülikooli Kliinikumi lastekliinik, laste ja noorukite allergiahaiguste keskus

Allergeenspetsiifiline immuunravi ehk allergeenimmuunravi (AIR) on IgE vahendatud allergia ainus kuratiivne ravivorm. Erinevalt allergia sümptomeid leevendavast ravist ravib AIR seisundi algpõhjust. Esmane soovitus allergikule on ümbruskonnast kõrvaldada allergia tekitajad või teised kaebusi ägestavad tegurid, kuid kõiki allergeene ei ole võimalik ümbritsevast keskkonnast kõrvaldada. Allergeeni järk-järgult suurenevates annustes organismi viies hakkab immuunsüsteem allergeeni taluma ja väheneb inimese tundlikkus allergiakaebusi esilekutsuva allergeeni suhtes.

Kui inglise arstid Leonard Noon ja John Freeman katsetasid 1911. aastal heina õietolmu ekstraktist tehtud lahust õietolmuallergiku raviks, ei olnud veel teadmisi allergilise reaktsiooni mehhanismidest. Hoolimata sellest kasutati seda ravimeetodit. Alles esimene topeltpime platseebokontrollitud uuring 1954. aastal tõestas ravi mõju heinataimede õietolmuallergiaga patsientidel (1). 1998. aastal tunnistas Maailma Terviseorganisatsioon ja 2009. aastal Maailma Allergiaorganisatsioon, et sublingvaalne allergeenimmuunravi on paljulubav alternatiiv nahaalusele süsteravile (2, 3). Paljud varasemad ja hilisemad uuringud on kinnitanud nii sublingvaalse kui subkutaanse immuunravi tõhusust ja ohutust nii lastel kui ka täiskasvanutel (4–7). Enamikus uuringutes ilmnes, et 70–90%-l haigetest vaevused vähenesid või kadusid täielikult.

Immuunravi mehhanism

AIR muudab immuunsüsteemi reaktsiooni põhjuslikele allergeenidele ja kutsub esile pikaajalise taluvuse nende allergeenide suhtes. Vaatamata aastakümnetepikkusele kogemusele ja uurimistööle ei ole AIR-i mehhanismid veel täielikult selged. Kuigi keelealuse immuunravi kohta on tehtud vähem uuringuid võrreldes nahaaluse süsteraviga, näitavad uuringud, et mõlemad immuunravi vormid kutsuvad esile sarnaseid immunoloogilisi muutusi (8). Efektiivse immuunravi korral nihkub tasakaal TH2 immuunvastuselt TH1 immuunvastuse suunas. Osalevad T-regulatoorsed rakud, mis produtseerivad antiinflamatoorseid tsütokiine IL-10 ja TGF-b. Algselt suureneb allergeenspetsiifilise IgE tase seerumis, mis hiljem väheneb. Ravi ajal suureneb seerumis allergeenspetsiifilise IgG isotüüpide IgG1 ja IgG2 reaktsioon, mis taandub ja asendub kauakestva IgG4 reaktsiooniga. Ravi käigus väheneb proinflammatoorsete tsütokiinide vabanemine nuumrakkudest, eosinofiilidest ja T-rakkudest ning histamiini vabastamine basofiilidest ja nuumrakkudest.

Näidustused

AIR on efektiivne allergilise riniidi ja rinokonjunktiviidi, allergilise astma ning herilase ja mesilase mürgi allergia korral, kui on tõestatud IgE antikehade olemasolu olulistele allergeenidele ning allergeenide ja vaevuste vaheline seos (vt tabel 1).

Tabel 1. Allergeenimmuunravi näidustused

Selgelt on tõestatud AIR-i efektiivsus allergia korral mesilaste ja herilaste mürgile (9). AIR on näidustatud kõigil neil patsientidel, kellel on esinenud raske süsteemne reaktsioonanafülaksia, või neil täisksvanutel, kellel on herilase ja/või mesilase nõelamisel esinenud generaliseerunud nahareaktsioon. Allergia putukamürgile peab olema tõestatud seroloogilise uuringu või naha torketestiga. Selle elupäästva ravi eesmärk on vähendada reaktsioonide raskust ja fataalsete reaktsioonide riski ning parandada patsientide elukvaliteeti.

Kõige enam kasutatakse immuunravi allergilise nohuga patsientidel. Tavapäraselt ei ole see muidugi esimene ravivõte, vaid ravi alustatakse alles siis, kui farmakoteraapiaga pole kaebused taandunud. Rahvusvaheliste ravisoovituste järgi tuleks immuunravi alustada allergilise haiguse varases staadiumis, kui allergiline põletikureaktsioon ei ole põhjustanud veel pöördumatuid muutusi. Väga tõhus on AIR olnud õietolmuallergia ravis, aga häid tulemusi on andnud ka tolmulestaallergeeniga immuunravi (5,10, 11). Allergia korral lemmiklooma suhtes on viiteid, et AIR võib olla tõhus allergiliste sümptomite vähenemisel, kuid kvaliteetseid randomiseeritud uuringuid selles valdkonnas on vähe (12). Sageli jääb loomaallergia korral esmaseks ravivõtteks siiski loomast loobumine.

Immuunravi efektiivsuse kohta atoopilise dermatiidiga haigetel on vastukäivaid andmeid. Immuunravi põhjusliku aeroallergeeniga võib soovitada ainult täiendava ravina väga selekteeritud patsientidele, kes traditsioonilisele ravile ei allu (13). Kontrollitud uuringud AIR-i tähtsusest IgE vahendatud toiduallergia korral on samuti vasturääkivad. Maapähkli, muna ja piimaga oraalne AIR on kutsunud esile desensibiliseerumist 60–80%-l uuritud patsientidest, kuid toime kestuse kohta pole veel piisavalt andmeid (14). Teiste toiduainete desensibiliseerumistõhusust ei ole uuritud. Seega on praegune seisukoht toiduallergia ravis ikkagi põhjusliku allergeense toiduaine vältimine.

Tänapäeva teadmistele toetudes pole allergeenspetsiifiline immuunravi toidutalumatuse, kroonilise urtikaaria ja/või angioödeemi, lateksiallergia ning ravimiallergia korral näidustatud.

Vastunäidustused

Absoluutne immuunravi vastunäidustus on patsiendil kaasuv immunoloogiline või pahaloomuline haigus või raskekujuline südame- ja vereringeelundite haigus, eriti kui raviks kasutatakse beetablokaatoreid. Samaaegne beetablokaatorravi raskendab anafülaktilise šoki ravi. Patsiendil esinev immuunpuudulikkus, autoimmuunhaigus või kasvajaline protsess ei ole mõnes riigis küll enam AIRi absoluutseks vastunäidustuseks, kuid teadmatus, kuidas immuunsüsteemi manipuleerimine põhihaigust mõjutab, piirab siiski immuunravi kasutust neil patsientidel. Eakate grupil võivad erinevad kaashaigused suurendada immuunravi kõrvaltoimete riski. Pikaajaline suukaudne hormoonravi raskendab AIR-i kõrvaltoimete tõlgendamist ja võib takistada kaitsetoime kujunemist. Ravi ei tehta ka siis, kui patsiendil on raske kuluga halvasti kontrolli all olev astma, kuna ebastabiilse astmaga patsientidel on süsteemsete reaktsioonide ajal oht raske bronhospasmi tekkeks ja paljudel juhtudel kaalub risk üle immuunravist saadava kasu.

Lastel on AIR efektiivne ja nad taluvad immuunravi hästi. Kuid alla 6-aastastel lastel võib raviefekt olla vähene halva koostöö ja süsteravi hirmu tõttu. Ei ole ranget vanuse ülempiiri. Ka vanemaealistel on immuunravi osutunud efektiivseks (15). Samas võib kaasuvate südame- või kopsuhaiguste esinemine suurendada süsteemse reaktsiooni riski. Lisaks on oluline ka haiguse kestus, eriti allergilise astma ravis.

Üldjuhul rasedal naispatsiendil immuunravi alustada ei soovitata, kuid ravi ei pea katkestama, kui naine rasestub ravi perioodil. Kuna allergeene võib erituda ka rinnapiima, ei soovitata immuunravi alustada imetaval naisel.

Patsientide hoolikas valimine

Patsientide õige valik on immuunravi kliinilise edu saavutamiseks ülioluline (16). Astma ja allergilise nohu vallandajad on patsientidel väga erinevad ja kokkupuude allergeeniga võib olla vaid üks mitmest ägestajast. Seega saavad patsiendid, kelle jaoks allergeeniga kokkupuude on ilmselgelt oluline sümptomite käivitaja, märkimisväärsemat kasu. Seevastu ei pruugi immuunravi anda kliiniliselt olulist paranemist patsientidel, kelle astma on suures osas põhjustatud viirushaigustest või ärrititega kokkupuutest (nt tubakasuits). Polüsensibiliseerunud haigetel ongi vahel raske teha valikut, millise allergeeniekstraktiga immuunravi teha.

Teine oluline tegur on allergilise haiguse kestus. Varases staadiumis allergiahaigus võib immuunravile paremini reageerida kui aastaid kestnud haigus (1, 4, 5).

Positiivne suhtumine AIR-i on ravi õnnestumise eelduseks. Ravi ei tehta siis, kui patsient suhtub ravisse negatiivselt, kahtlevalt ja patsiendil puudub hea koostöötahe. Immuunravi ei ole näidustatud raskete psüühiliste probleemidega patsientidel. Haige või lapse ja lapsevanema enda positiivne otsus selleks pikaajaliseks, regulaarsete visiitidega raviks on väga oluline. Ravi alustatakse ainult sel juhul, kui suudetakse ravi ka kolm kuni viis aastat jätkata ja ettekirjutatud raviplaanist kinni pidada. Samas ei saa me ravi efektiivsust ka kindlalt prognoosida. Ei saa väita, et ravijärgselt allergiasümptomeid konkreetse allergeeniga kokkupuutel enam üldse ei teki. Mõnda patsienti või lapsevanemat selline tulem ei rahulda.

Üksikasjalikult tuleb selgitada, mida see ravi tähendab, arutada, kas patsiendil ja perel on aega käia regulaarselt süsteravil. Algstaadiumis peab patsient süstimas käima igal nädalal ja järgima täpset ajakava. Mõnikord on lapse ema väga innustunud immuunravist, aga laps suhtub ravisse küllalt ükskõikselt. Selline ravi ei ole aga jätkusuutlik, kui meditsiiniõde peab korduvalt helistama ja meelde tuletama lapsele ja lapsevanemale, et aeg on tulla immuunravile. Allergia immuunravi otsust ei saa teha arst üksi autoritaarselt.

Raviviisid

AIR-i planeerib ja juhendab vastava väljaõppe saanud allergoloog või kliiniline immunoloog-allergoloog. Nahaalust AIR-i teeb sellealase koolituse saanud meditsiiniõde. Allergoloog otsustab, kas teha ravi allergiavaevusi põhjustava ühe olulise allergeeni või kombineeritult mitme allergeeni seguga. Immuunravi tuleb teha raviasutuses, kus süsteemse reaktsiooni kiire äratundmine ja ravi on optimeeritud (17). Need ettevaatusabinõud on eriti olulised patsientidele, kellel on suur risk anafülaksia tekkeks.

Nahaalune süsteravi on vanem ja traditsioonilisem meetod. Immuunravi koosneb alustusravist ja säilitusravist. Ravi alustatakse väga väikese annusega, mis süstitakse patsiendile nahaalusi, õlavarre piirkonda. Annust suurendatakse järk-järgult nädalaste intervallidega kuni suurima säilitusravi annuseni. Annust suurendatakse, kui eelnev doos on olnud hästi talutav. Doosi suurendamise kiirus sõltub kõrvaltoimete olemasolust. Kui on jõutud vajaliku talutava säilitusravi annuseni, siis pikendatakse süstide intervalli 4−6 nädalani. Säilitusravi jätkatakse aastaringselt kolm kuni viis aastat. Õietolmuallergikul võib immuunravi teha aastaringselt või presesoonselt ehk hooajaeelselt. Presesoonset immuunravi alustatakse 3–6 kuud ja lõpetatakse 2–4 nädalat enne konkreetse õietolmuperioodi algust. Süstimist alustatakse uuesti pärast õitsemisperioodi.

Teine populaarne AIR-i meetod on keelealune ehk sublingvaalne ravi lahustuvate tablettide või allergeenilahustega. Sublingvaalse immuunravi näidustused ja vastunäidustused on samad kui süsteravi korral ning orienteeruv igapäevase ravi kestus samuti 3–5 aastat. Sublingvaalne immuunravion patsientidele mugavam, kuna patsient või lapsevanem/hooldaja manustab ravi kodus ise allergoloogi juhendamisel. Eelistatud on see ravi just lastel, kes kardavad süstimist, ja keskusest kaugemal maapiirkonnas elavatel patsientidel, kellel süsteravil käimine oleks muidu kulukam ja aeganõudvam. Sublingvaalne AIR on ka ohutum, lokaalseid ja süsteemseid kõrvaltoimeid on harvem ja need on kergemad võrreldes süsteraviga. Lokaalse ärritusreaktsiooni tõttu ei saa keelealust immuunravi teha aga oraalse allergia sündroomiga õietolmuallergikutel. Samas sõltub ravi tõhusus patsiendi korrektsest igapäevasest allergeenilahuse manustamisest. Patsientidel, kelle ravi kodus ei ole järjepidev, ei pruugi ka ravitulemus olla hea. Eelnev patsientide ja lapsevanemate koolitamine on ka selle ravi puhul vajalik, et tagada ravi ohutu ja tõhus läbiviimine.

Kõrvaltoimed

Enne ravi alustamist teavitatakse patsienti, mida allergia immuunravi endast kujutab, kuidas seda tehakse ja missugused reaktsioonid võivad ilmneda. Kindlasti peab hoiatama, et mõnikord võib kujuneda hilisreaktsioon, mis tekib aeglasemalt ja on märgatav alles kodus. Patsienti ja vanemaid informeeritakse alarmeerivatest sümptomitest ja õpetatakse, kuidas käituda ja ravida.

Nahaaluse immuunravi kõrvaltoime võib olla lokaalne reaktsioon süstekohal või süsteemne generaliseerunud allergiline reaktsioon. Lokaalne reaktsioon on süstekoha punetus, sügelus ja turse. Lokaalsed reaktsioonid süsteravile on tavalised, 30–80%-l patsientidest esineb neid. Paikse reaktsiooni suurus võib järk-järgult kasvada mitme tunni jooksul ja püsida üle 24 tunni. Puudub üksmeel selle kohta, millist lokaalset reaktsiooni nimetada ulatuslikuks – kas seda, kui turse ja punetuse läbimõõt ületab 25 mm või kestab > 12 tundi või kui lokaalne reaktsiooni on patsiendi peopesa suurune (18). Laialdase süstekoha turse ja sügeluse korral leevendab vaevusi külmakompress, antihistamiinikum või paikne steroidkreem. Küllalt tavaline praktika ulatuslike lokaalsete reaktsioonide ennetamiseks on suukaudne antihistamiinikum premedikatsioonina.

Raske üldreaktsioon tekib enamasti 30 minuti jooksul pärast allergeenisüsti, seetõttu peabki patsient olema jälgimisel vähemalt pool tundi. Õnneks tekib raskeid reaktsioone siiski harva. Anafülaktilise reaktsiooni esinemisel AIR lõpetatakse. Kirjeldatakse ka hilis- ja kahefaasilisi süsteemseid reaktsioone. Kuna need tekivad tavaliselt raviasutusest lahkumise järel, peab immuunravi saav patsient jälgima oma sümptomeid ka hiljem. Patsiendil peab olema kodus lisaks tavapärastele ravimitele ka antihistamiinikum ning astmahaigetel lühitoimeline bronhilõõgasti. Tundlikumal allergikul peab raskete üldnähtude puhuks käepärast olema adrenaliini autoinjektor ühekordseks kasutamiseks.

Ravi kestus ja tulemusnäitajad

AIR-i mõju algab esimesel raviaastal ja jätkub kogu immuunravi jooksul. On kindlaks tehtud, et vähemalt kolm aastat on minimaalne efektiivne esmane raviperiood. Soovitatav on säilitusravi teha kolm kuni viis aastast. AIR-i võib jätkata ka pikemalt või vajadusel korrata aastaid hiljem. Usaldusväärseid biomarkereid immuunravi tõhususe hindamiseks ei ole. Korduvad nahatestid ega laboratoorsed uuringud ei anna kasulikku teavet immuunravi efektiivuse kohta ega ennusta tulemust pärast ravi lõppu. Õnnestunud immuunravi käigus medikamentide vajadus igal juhul väheneb või isegi lõpeb. Lühiajalised jälgimisuuringud viitavad, et immuunravi toime püsib heinanohu korral vähemalt 6–10 aastat pärast ravi lõpetamist (19). Pikaajalisi efektiivsuse andmeid ei ole, kuna selliste uuringute läbiviimine on raskendatud. Patsiendi vanus, allergilise haiguse raskus, kaasuvad haigused ning muud tegurid mõjutavad samuti ravitulemust.

Kokkuvõte

Üle sajandi vana allergia immuunravi on ainus allergilise haiguse kulgu muutev ravi, mille abil kujundatakse taluvus allergiat põhjustanud allergeeni(de) suhtes. AIR aitab vältida allergilise haiguse progresseerumist ning on eriti tõhus allergilise riniidi/konjunktiviidiga inimestel ja õietolmuallergikutel. Uuenev teave allergiahaiguste patogeneesist, immunravi toimest raku tasandil, ravimiekstraktide kvaliteedi paranemine on ennistanud spetsiifilise immuunteraapia oluliseks allergiaraviks ja viinud üha laialdasemale kasutamisele.

14-aastase noormehe (sündinud 2007. aastal) haigusjuht

Mitteallergiline astma diagnoositi kolme aasta vanuselt. Astma ägenemised väikelapseeas olid seotud viirushaigustega. Füüsilisel koormusel astmasümptomeid ei tekkinud. Nahatorketestid olid 2010. aastal negatiivsed. Alustati astma püsiravi inhaleeritava kortikosteroidiga, suviti sai teha ravipausi. Pere allergianamnees – emal õietolmuallergia.

2014. aastast kaebuseks sagedased nohud koos viirusinfektsioonidega, kuid ka viirustevahelisel perioodil. Allergiauuringutega 2014. aastal põhjuslikku allergeeni ei leitud.

2016. aastast astmakaebused oluliselt vähenenud, ägenemisi harva. Uueks kaebuseks oli tugev ninakinnisus, nohisev hingamine, nasaalne hääl ning sage hommikune aevastamine. Need kaebused häirisid nii poissi ennast kui ka lapsevanemaid. 2016. aasta juulis tehtud allergiauuringutel olid nahatestid positiivsed tolmulestadele ja võilillele. Pollinoosi nähte poiss ja ema ei kirjeldanud. Poisi ema nõustati koduses keskkonnas tolmulesta vähendamise suhtes ja neid nõuandeid ema ka järgis. Allergilise nohu raviks kasutas poiss erinevaid intranasaalseid kortikosteroidipihusteid, tegi ninaloputusi. Ravitoime oli hea, kuid lühiajaline. Kui ninasteroidi ei kasutanud, siis allergilise nohu sümptomid ja ninakinnisus tekkisid taas. Lisaks tekkis intranasaalsete kortikosteroidipihustite pikemal kasutamisel kõrvaltoimena ninaveritsus. Ninaveritsuse tõttu poiss ei teinud intranasaalset ravi enam järjepidevalt ja seetõttu 2017. aastal allergilise nohu kaebused pigem süvenesid.

2018. aasta jaanuaris otsustasime alustada subkutaanset allergeenimmuunravi kodutolmulestade allergeeniekstraktiga. Juba 2018. aasta suvest allergilise nohu sümptomid taandusid, ainult mõnikord harva esines hommikust aevastamist. Medikamentooset ravi pole vajanud poiss 2018. aasta suvest. Raviplaani on noormees jälginud korrektselt, käib regulaarselt süsteravil. Astma osas positiivne dünaamika ja 2017. aasta kevadest astma püsiravi ei kasuta, astmakaebusteta, hingamisfunktsiooni uuringud normis. Kehalise kasvatuse tunnis probleemideta.

2018. aastal lisandunud sensibiliseerumine kassi allergeenile. Kassi kodus ei ole. Kodus kaks koera, nahatestid koerakarvadele negatiivsed, kontaktil koertega allergiakaebusi ei tähelda.

Sellele noormehele on allergeenspetsiifiline immuunravi olnud väga tõhus, allergilise nohu sümptomid taandusid, noormehe elukvaliteet paranes oluliselt. Poiss on ise väga rahul, et ei ole häirivat ninakinnisust, ei pea igapäevaselt ninapihusteid kasutama, ei esine enam ninaveritsusi. Head efekti seletab see, et tema nohu põhjuseks oli ainult tolmulest. Võilillele oli küll nahatest positiivne, kuid võille õitsemise perioodil nohu ei olnud. Teistele õietolmudele sensibiliseerumist ei ole siiani tekkinud. Kuna raviefekt oli kolme aasta pikkuse immuunraviga väga hea, otsustasime, et noormees jätkab immuunravi veel kaks aastat. Loodame, et selle ravi foonil ei anna ka astma uuesti endast märku.

Artikkel ilmus novembri Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Muraro A, Roberts G, Halken S, Agache I, Angier E, Fernandez-Rivas M et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: executive statement. Allergy 2018;73(4):739–743.
2. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ et al. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. World Health Organization. American academy of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:401.
3. Canonica GW, Bousquet J, Casale T et al. Sub-lingual immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper 2009. Allergy 2009; 64 Suppl 91:1.
4. Dhami S, Kakourou A, Asamoah F, Agache I, Lau S, Jutel M et al. Allergen immunotherapy for allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2017;72(12):1825–1848.
5. Dhami S, Nurmatov U, Arasi S, Khan T, Asaria M, Zaman H et al. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2017;72(11):1597–1631.
6. Kristiansen M, Dhami S, Netuveli G, Halken S, Muraro A, Roberts G et al. Allergen immunotherapy for the prevention of allergy: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(1):18–29.
7. Di Bona D, Plaia A, Leto-Barone MS, La Piana S, Macchia L, Di Lorenzo G. Efficacy of allergen immunotherapy in reducing the likelihood of developing new allergen sensitizations: a systematic review. Allergy 2017;72(5):691–704.
8. Głobińska A, Boonpiyathad T, Satitsuksanoa P, Kleuskens M, van de Veen W, Sokolowska M, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: Diverse mechanisms of immune tolerance to allergens.Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121(3):306312.
9. Sturm GJ, Varga EM, Roberts G, Mosbech H, Bilò MB et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy. Allergy 2018;73(4):744–764.
10. Durham SR. The allergen specificity of allergen immunotherapy-doubt no more. Allergy 2019;74(11):2054–2056
11. Yang L, Zhu R. Immunotherapy of house dust mite allergy. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(10):2390–2396.
12. Virtanen T. Immunotherpy for pet allergies. Hum Vaccin Immunother. 2018;14(4):807–814.
13. Ridolo E, Martignago I, Riario-Sforza GG, Incorvaia C. Allergen immunotherapy in atopic dermatitis. Expert Rev Clin Immunol 2018;14(1):61–68.
14. Pajno GB, Fernandez-Rivas M, Arasi S, Roberts G, Akdis CA et al. EAACI Guidelines on allergen immunotherapy: IgE-mediated food allergy. Allergy 2018;73(4):799–815.
15. Asero R. Efficacy of injection immunotherapy with ragweed and birch pollen in elderly patients. Int Arch Allergy Immunol 2004; 135:332.
16. Creticos PS. The consideration of immunotherapy in the treatment of allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:S559.
17. Cox L, Nelson H, Lockey R et al. Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:S1.
18. Tankersley M.S.How should allergists deal with local reactions to allergen immunotherapy? Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:115–121.
19. Mosbech H, Osterballe O. Does the effect of immunotherapy last after termination of treatment? Follow-up study in patients with grass pollen rhinitis. Allergy 1988;43:523.