Immuunpuudulikkuse ja vähiga patsientide immuniseerimine COVID-19 vastu (2)

COVID-19 vaktsiinide kliinilistes uuringutes on osalenud eakad ja stabiilsete krooniliste haigustega inimesed. Immuunsupresseeriv ravi või mõne immuunpuudulikkusega seisundi diagnoos on enamasti olnud uuringust välja jäämise kriteerium. Seega oleme ühest küljest seisus, kus immuunpuudulikkuse ja vähiga patsientidel on COVID-19 raske kulu ja surma risk suurem, kuid teisest küljest meil praktiliselt pole andmeid nende vaktsineerimise kohta.

Immuunpuudulikkus ja immuunsupresseeriv ravi

Riskigruppide prioriseerimise juhendis on väga suure riskiga patsientidena määratletud

1. organtransplantaadiga patsiendid;
2. luuüditransplantaadiga patsiendid kahe aasta jooksul siirdamisest (aastatel 2019–2020),
3. primaarse immuunpuudulikkusega patsiendid;
4. hematoloogilised, reumatoloogilised, gastroenteroloogilised, neuroloogilised haiged, kes on saanud viimase viie aasta jooksul immuunsupresseerivat ravi ja kellele on väljastatud soodusretsept ravimitele (metotreksaat, asatiopriin, tsüklofosfamiid, tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, monoklonaalsed antikehad ja vähemalt kaks nädalat kestev süsteemne kortikosteroidravi).

Suure riskiga patsientide hulka kuuluvad lisaks veel raske astmaga patsiendid (suukaudne kortikosteroidravi viimase viie aasta jooksul, bioloogiline ravi, anamneesis astmaatiline seisund). Kui arstil on põhjendatud kahtlus, et patsient kuulub oma tervisliku seisundi tõttu COVID-19 raske kulu või suremuse riskigruppi, võib selle haiguslukku vastavalt dokumenteerida ja patsiendi vaktsineerida.

Immuunpuudulikkusega patsiendid on väga erinevad. Üldiselt on immuunpuudulikud inimesed vaktsiinvälditavate haiguste suhtes vastuvõtlikumad ja haigused võivad neil kulgeda raskemalt. Vaktsineerimisotsuseid tehes tuleb kaaluda individuaalselt vaktsineerimisega ja vaktsineerimata jätmisega seonduvaid kasusid ja riske (1).

Kuna Eestisse esimestena jõudvad COVID-19 vaktsiinid ei ole klassikalised elusvaktsiinid, ei pea vaktsiinist tingitud COVID-19-haigust kartma. AstraZeneca/Oxfordi ja Jansseni vaktsiinid kasutavad küll elusat viirusvektorit, kuid vektorid on geneetiliselt paljunemisvõimetuks muudetud ja seetõttu eeldatavasti immuunpuudulikkusega patsientidele ohutud. Immuunpuudulikkusega inimeste vaktsineerimisel pole peamine küsimus selles, kas vaktsiinid võiksid patsiente haigeks teha (tõenäoliselt mitte), vaid selles, kas ja kui hea kaitse immuunpuudulikud inimesed vaktsineerimisest saavad. Eeldatakse, et vaktsiinid annavad kaitse ka immuunpuudulikele ja nende vaktsineerimine on soovitatav (1, 2).

Uuringuid, mille põhjal COVID-19 vastu vaktsineerimist optimaalselt ajastada, ei ole (3). Lähtutakse immuunpuudulikkuse või -supressiooniga patsientide vaktsineerimise üldistest põhimõtetest:

1. vaktsineeritakse sellel ajal, mil võib oodata maksimaalset immuunvastust;
2. võimalusel vaktsineeritakse vähemalt kaks nädalat enne plaanilise immuunsupresseeriva ravi alustamist;
3. kui on ette näha, et immuunpuudulikkus on ajutine ja vaktsineerimist saab ohutult edasi lükata, siis võimalusel vaktsineeritakse immuunsuse taastumisel;
4. võimalusel katkestatakse või lõpetatakse vaktsineerimise ajaks immuunsupresseeriv ravi;
5. kui patsiendil on selline haigus, mille käigus on ette näha immuunpuudulikkuse kujunemine, vaktsineeritakse adekvaatse immuunsusega ajal, et immuunvastus oleks optimaalne (1).

Glükokortikosteroide kasutavad patsiendid

Süsteemne glükokortikosteroidravi (GKS) ei ole vaktsineerimise vastunäidustus, kui ravi on lühiaegne (vähem kui 14 päeva). Vaktsineerimist ei mõjuta füsioloogiline asendusravi (näiteks neerupealise puudulikkusega patsientidel), samuti toopiliste, inhaleeritavate või lokaalselt süstitavate (enamasti liigesesisesed süstid) kortikosteroidide kasutamine (1).

Pikaajalise süsteemse GKS-ravi korral tuleb arvestada ravimiannusega. Vaktsineerimist võib kaaluda patsientidel, kes tarvitavad kortikosteroide annuses ≤ 0,5 mg/kg prednisolooni ekvivalenti päevas või vähem kui 20 mg päevas, kui patsiendi kehakaal on > 10 kg. Pikaajalise suures doosis GKS-ravi lõpetamise järel tuleks enne vaktsineerimist pidada neli nädalat vahet. Pikaajalise väikses-keskmises doosis GKS-ravi lõpetamise järel pausi pidama ei pea ja võib kohe vaktsineerida (1, 4).

Immuunsupresseerivat ravi (sealhulgas monoklonaalsed antikehad) saavad patsiendid

Ideaalne oleks vaktsineerimine kaks nädalat enne immuunsupresseeriva või bioloogilise ravi alustamist. Kui immuunsupresseeriva ravi alustamist pole võimalik edasi lükata või käimasolevat ravi katkestada, on inaktiveeritud vaktsiinide manustamine ravi ajal lubatud. Sellisel juhul ajastatakse vaktsineerimine sellele hetkele, kus patsient on kõige vähem immuunsupresseeritud, näiteks kahe bioloogilise ravi annustamise vahepeal, kaks nädalat enne järgmist annust (1). Immuunsupresseeriva ravi lõpetamise ja vaktsineerimise vahele peaks jääma vähemalt kolm kuud. Erand on B-rakkude vastu suunatud ravi (eeskätt rituksimab, monoklonaalne B-rakkude vastu suunatud antikeha), pärast mille lõpetamist võiks intervall olla 6–12 kuud (1).

Primaarse immuunpuudulikkusega patsiendid

Praegu on teada üle 300 erineva geneetilise defekti, mis võivad põhjustada primaarset immuunpuudulikkust. Nende patsientide COVID-19 vastase vaktsineerimisega seonduvates küsimustes annab perearstidele nõu dr Krista Ress, kelle juurde saab suunata allergoloogia-immunoloogia e-konsultatsiooni Ida-Tallinna Keskhaiglasse.

Domineerivalt B-rakulise defitsiidiga (humoraalse immuunpuudulikkusega) inimestel on tegemist puuduliku antikehade tootmisega, inaktiveeritud vaktsiinide manustamine võib olla tulutu või vähese efektiivsusega. Fagotsütoosi puudulikkuse, neutrofiilide häiretega, komplemendi puudulikkusega ja kaasasündinud immuundefektidega patsientidel on inaktiveeritud vaktsiinide kasutamine lubatud (1).

Kombineeritud T- ja B-rakulise immuunpuudulikkusega (koos seonduvate sündroomsete tunnustega või ilma) ja immuunsüsteemi regulatsioonihäiretega inimesed on eriti vastuvõtlikud praktiliselt kõigi viiruste ja bakterite tekitatud infektsioonide suhtes. Raskete immuundefektidega inimesed ei reageeri mingitele vaktsiinidele, osaliste defektidega patsientidel võib vaktsineerimise järel tekkida osaline vastus (1).

HIV-ga inimesed

HIV-ga inimesi me riskigruppi ei lugenud, kuna uuringute andmetel ei ole neil oluliselt suuremat COVID-19 raske või surmaga lõppeva kulu riski võrreldes samaealise tavaelanikkonnaga (5). Siiski soovitatakse näiteks Ühendkuningriigis lugeda väga suure riskiga patsientide hulka need HIV-ga inimesed, kellel CD4 rakkusid on < 50/mm³ või kellel on viimase kuue kuu jooksul olnud oportunistlikke infektsioone (6).

Inaktiveeritud vaktsiine on lubatud kasutada igas HIV-i etapis. Kui värskelt ravi alustanud või ravimata patsiendil on CD4 rakkusid vähe, siis võib vaktsineerimise lükata edasi sellesse aega, kus on oodata paremat immuunstaatust (1).

Siiratud organitega patsiendid

Organite siirdamisele järgneb elukestev immuunsupresseeriv ravi siiriku äratõuke vältimiseks ja immuunsupressiooni tugevus varieerub suuresti sõltuvalt siiratud organist. Ideaalis võiks neid patsiente vaktsineerida enne siirdamist ja nii varakult kui võimalik, sest organpuudulikkuste süvenemisega võib ka vaktsineerimisega saadav kaitse väheneda. Kõige tugevam on immuunsupressioon harilikult esimese 3–6 kuu jooksul pärast siirdamist. Tavaliselt soovitatakse inaktiveeritud vaktsiine manustada siis, kui immuunsupresseeriva raviga on jõutud säilitusfaasi (1).

Siiratud luuüdiga või vereloome tüvirakkudega patsiendid

Luuüdisiirdamisele järgnev immuunsupresseeriv ravi on enamasti ajaliselt limiteeritud, immuunsupressiooni kestus varieerub. Allogeense siirdamise järel on immuunsupressioon sügav ja immuunsüsteem taastub hinnanguliselt 1–2 aasta jooksul pärast siirdamist. Pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist taastub immuunsus tavaliselt mitu kuud. Osal siiratud luuüdiga patsientidest võib kujuneda nn siirik-peremehe-vastu-haigus (GvHD, graft versus host disease), mille raviks kasutatakse glükokortikosteroide või immuunsupressante.

Doonorite vaktsineerimine võib parandada luuüdisiirdamise retsipientide immuunstaatust mõnede vaktsiinide korral. Kui see on võimalik, peaks doonor olema vaktsineeritud vähemalt kaks nädalat enne tüvirakkude kogumist. Kas luuüdisiirdamisega saavad patsiendid doonori immuunsuse, pole teada (2).

Hematopoeetiliste tüvirakkude ablatsiooniga hävitatakse enne siirdamist pea kogu immuunmälu ja siirdamise tagajärjel kaovad tõenäoliselt ära kõik antikehad, mis patsiendil olid (2). Pärast luuüdi siirdamist tuleks patsiente käsitleda kui mitte kunagi vaktsineerituid ja neid tuleb uuesti vaktsineerima hakata. Kõiki inaktiveeritud vaktsiine võib tavaliselt kasutada 6–12 kuud pärast siirdamist (1). Erand on püsivalt immuunsupresseerivaid ravimeid tarvitavad ja kroonilise GvHD-ga patsiendid, kelle osas tuleb vaktsineerimisotsus teha juhupõhiselt (4).

Vähiga patsiendid

Riskigruppide prioriseerimise juhendis on väga suure riskiga patsientidena määratletud

1. lümfoid- ja vereloomekoe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid, kellel on kasvaja diagnoositud kuni viis aastat tagasi;
2. muude pahaloomuliste kasvajatega patsiendid, kellel on haigus diagnoositud kuni üks aasta tagasi.

Hiljuti avaldatud uuring COVID-19-sse haigestunud vähipatsientidel näitas, et soliidtuumoritega inimeste immuunvastus COVID-19 korral on samasugune nagu ilma vähita inimestel. Hematoloogiliste kasvajatega patsientide immuunvastus oli variaabelsem, mõnedel tekkis samasugune immuunvastus nagu soliidtuumoritega patsientidel, aga osadel ei õnnestunud viirusest vabaneda või selle vastu antikehi toota (7).

Kuigi ei saa olla kindel, et vähiravi saavatel patsientidel on vaktsiinid sama efektiivsed nagu üldelanikkonnal, on leitud, et gripi vastu vaktsineeritud patsientide hulgas on väiksem grippi haigestumus ja gripisuremus, see viitab vaktsineerimisest saadud vähemalt osalisele kaitsele. mRNA-põhiseid vaktsiine on vähiga patsientidel mittenakkuslike haiguste vastu katsetatud juba kümmekond aastat ja mingeid ohutussignaale pole leitud (8).

Soliidtuumorid ja hematoloogilised kasvajad

Kopsu- ja rinnavähiga ning teiste soliidtuumoritega patsientidel näib antikehade teke pärast vaktsineerimist olevat adekvaatne ja neid tuleks vaktsineerida samamoodi nagu üldelanikkonda. Piiranguid seab vähiravi: inaktiveeritud vaktsiinidega vaktsineerimised soovitatakse ajastada kas kaks nädalat enne ravi alustamist või minimaalse immuunsupressiooni perioodile. Kui keemiaravi lõpust on möödas kolm kuud ja vähk on remissioonis, ei peeta patsienti enam immuunsupresseerituks (1, 8).

Pahaloomulised hematoloogilised kasvajad ei ole vastunäidustus inaktiveeritud vaktsiinidega vaktsineerimisel, kuigi saavutatud immuunvastus võib olla suboptimaalne. Sarnaselt soliidtuumoriga patsientidega võiks patsiente vaktsineerida kaks nädalat enne ravi alustamist või väikseima immuunsupressiooni ajal (8).

Vähiravi

Immuunsupressioon võib vähendada vaktsineerimisega tekkivat kaitset. Eelistatud on vaktsineerimine vähemalt kaks nädalat enne ravi alustamist. Ka keemiaravi saavatel patsientidel tuleks vaktsineerimist kaaluda. Ravikuuride vältel kõigub immuunsus tsükliliselt, praktiline soovitus teiste vaktsiinide korral on olnud vaktsineerida sel hetkel, mil vererakkude arv on taastunud kõrgeimale tasemele. On leitud, et gripi vastu vaktsineerimine keemiaraviga samal päeval vähendas vaktsineerimisega saadavat kaitset (8, 9).

Tabel 1. COVID-19 vaktsineerimise soovituslik ajastamine kasvajavastast ravi saavatel patsientidel

Vähi immuunravi (kontrollpunkti inhibiitorid PD-1, PD-L1 või CTLA4 vastu) saavate patsientide osas eeldatakse, et immuunvastus vaktsineerimisele ei ole ravi tõttu muutunud. Nende patsientide vaktsineerimine gripi vastu on tõhus ja ohutu. Esineb väike risk, et immuunravi toksilisus suureneb pärast COVID-19 vaktsineerimist, eriti anti-CTLA4 ravi saavatel patsientidel. Siiski soovitatakse immuunravi saavate patsientide vaktsineerimist COVID-19 vastu, vaktsineerimist kuidagi ajastama ei pea (8).

Monoklonaalseid antikehi saavatel patsientidel tuleks vaktsineerimist kaaluda. Monoklonaalsete antikehade monoteraapiat saavatel patsientidel ei ole vaktsineerimise ajastamisega probleemi. B-rakke mõjutavat ravi (eeskätt rituksimab) saavatel patsientidel võib antikehade ja mälurakkude teke olla oluliselt pärsitud (9).

Verepildi muutused

Trombotsütopeenia ei ole vaktsineerimisel enamasti suur probleem, lihasesiseste süstide tegemiseks oleks hea, kui trombotsüütide arv oleks > 20 × 10⁹/l. Veritsushäirete ja antikoagulante tarvitavate patsientide vaktsineerimine on lubatud. Pärast süsti tuleks süstekohale avaldada survet vähemalt viie minuti jooksul ja patsiente tuleb hoiatada võimalikust verevalumi tekkest (4, 9).

Neutropeeniaga patsientide vaktsineerimist tuleb vältida, kui patsiendi tervis ei ole hea. Vaktsineerida võib, kui neutrofiilide arv on > 1 x 10⁹/l (seda nii kasvufaktori kasutamise tagajärjel kui spontaanselt) ja patsient on heas seisundis. Kroonilise neutropeeniaga patsientide vaktsineerimisega ei tule viivitada (9).

Kokkuvõte

Immuunpuudulikkusega ja immuunsupresseerivat ravi saavad patsiendid on tõsiselt ohustatud COVID-19 raskest kulust ja surmlõppest. COVID-19 vastu vaktsineerimise suhtes on need patsiendid suure prioriteediga, kuigi vaktsineerimisest saadav kaitse võib neil olla väiksem kui immuunkompetentsetel inimestel. Glükokortikosteroidravi seab vaktsineerimiseks piirangud ainult juhul, kui see on süsteemne, kestab kauem kui 14 päeva ja hormooni kasutatakse mõõdukas-suures doosis.

Immuunsupresseerivat ravi saavate patsientide vaktsineerimine ei ole keelatud, kuid vaktsineerimisotsus ja selle ajastamine tehakse sõltuvalt konkreetsest raviskeemist. Primaarse immuunpuudulikkusega patsientide vaktsineerimise kohta võib julgesti e-konsultatsiooni teel nõu küsida dr Krista Ressilt. HIV-iga inimesi võib vaktsineerida julgelt, eelistatult sel ajal, mil neil on immuunsus paremas seisus. Siiratud organitega või luuüdisiirdamise läbi teinud patsiente võiks ideaalis vaktsineerida juba enne siirdamist, kui see pole võimalik, siis immuunsupresseeriva ravi säilitusfaasis või siiratud luuüdiga patsientidel pärast immuunsupresseeriva ravi lõpetamist.

Vähiga patsiente võib julgelt vaktsineerida siis, kui keemiaravi lõpust on möödas kolm kuud ja kasvaja on remissioonis. Erinevate kasvajavastaste ravimite mõju vaktsineerimise oodatavale efektiivsusele ja ajastamisele on erinev, tõenäoliselt on aktiivravi ajal parim selle kohta nõu küsida patsiendi raviarstilt.

Ka pärast vaktsineerimist tuleb rõhutada muude ettevaatusmeetmete, nagu kätepesu, maski kandmine ja distantsi hoidmine, rakendamist.

Aitäh dr Krista Ressile, kes artikli enne ilmumist üle luges.

Kasutatud kirjandus

1. Immunization of immunocompromised persons: Canadian Immunization Guide. https://bit.ly/2XLgHnc
2. Immunisation of individuals withvunderlying medical conditions. The Green Book of Immunisation. Chapter 7. https://bit.ly/2XNCZVe
3. COVID-19-SARS-CoV-2. The Green Book of Immunisation. Chapter 14a. https://bit.ly/2N6TD01
4. British Society for Haematology. COVID-19 Vaccine in patients with haematological disorders. https://bit.ly/38MZqQH
5. Ssentongo P, et al. Association of cardiovascular disease and 10 other pre-existing comorbidities with COVID-19 mortality: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020 Aug 26; 15 (8): e0238215. doi: 10.1371/journal.pone.0238215.
6. SARS-CoV-2 vaccine advice for adults living with HIV: British HIV Association (BHIVA) & Terrence Higgins Trust (THT) guidance. https://bit.ly/3sv43a3
7. Abdul-Jawad S, et al. Acute immune signatures and their legacies in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 infected cancer patients. Cancer Cell. 2021 Jan 04. doi: 10.1016/j.ccell.2021.01.001.
8. Garassino MC, et al. ESMO statements for vaccination against COVID-19 in patients with cancer. https://bit.ly/3sw01yc
9. UK Chemotherapy Board. Clinician Frequently Asked Questions (FAQs) and guidance on COVID19 vaccine for patients receiving Systemic Anti-Cancer Therapy. https://bit.ly/363imJx