Immunoloogilised mehhanismid, mille kaudu infektsioonid suurendavad aju atroofia ja kognitiivse kahjustuse riski

Ägedad bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid võivad olla seotud ajumahu vähenemisega, näiteks COVID-19 järgselt väheneb ajukoe kogumaht ja hallaine paksus, samas herpesinfektsioonid kiirendavad aju valgeaine kadu. Nüüd kasutati proteoomilisi uurimismeetodeid täpsustamaks mehhanisme, mille kaudu infektsioonid ajukahjustust põhjustavad.

Kasutati Baltimore'i longitudinaalse vananemisuuringu andmeid, et hinnata ajumahu seoseid 15 eelnevalt defineeritud infektsiooni esinemise või mitteesinemisega, samuti otsiti immuuunsüsteemi valkusid, mis oleksid ajupiirkondade muutustega seotud. Kokku sobisid analüüsidesse 982 normaalse kognitsiooniga inimese andmed, kes olid keskmiselt 65-aastased. Uuritavatest 67% olid valgenahalised ja 55% naissoost.

Infektsioonide esinemist hinnati RHK-9 koodide põhjal, esimesed uuringuvisiidid olid toimunud juba 1958. aastal. Umbes 43%-l uuritavatest ei olnud anamneesis ühtegi hinnatavat infektsiooni, üle 10%-l oli vähemalt kaks infektsiooniepisoodi.

Alates aastatest 2009-2010 tehti uuritavatele korduvad 3T MRT-uuringud ajust, osadel mõne aja pärast ka PET-uuring, lisaks võeti vereproove. Huvipakkuvad ajupiirkonnad olid erinevate ajusagarate, valgeaine, hallaine, kogu aju ning Alzheimeri tõvele tüüpiliste ajupiirkondade maht volumeetrilistel analüüsidel. Valiti välja kandidaatvalgud, mis olid seotud infektsiooni(de) esinemisega ja seotud muutustega infektsioonitundlikes ajupiirkondades. Kandidaatvalgud võisid olla kaitsva või patogeense mõjuga, sõltuvalt sellest, kas need ennustasid ajumahu säilimist või kadu. Kandidaatvalkude taset mõjutavate geenivariantide mõju hinnati eraldi välises kohordis (ENIGMA konsortsium).

Kuus infektsiooni olid seotud kiirenenud ajumahu kaotusega, eriti temporaalses hall- ja valgeaines: gripp, inimese herpesviirused, alumiste hingamisteede infektsioonid, ülemiste hingamisteede infektsioonid, naha- ja nahaaluskoeinfektsioonid ja erinevad viirusinfektsioonid. Pärast analüüside kohandamist ei jäänud seosed statistiliselt olulistena püsima, mistõttu tuleb neid tõlgendada ettevaatlikkusega.

Jätku-analüüsidega leiti, et gripiga seotud muutused ajumahus olid spetsiifilised oktsipitaal- ja temporaalsagarate hallainele. Herpesinfektsioonid tekitasid temporaalsagara valgeaines muutusi. Erinevad viirusinfektsioonid kiirendasid hallaine atroofiat. Ülemiste hingamisteede viirusinfektsioonid olid seotud temporaalsagara ajumahu vähenemisega, alumiste hingamisteede infektsioonid aga valgeaine kaoga temporaalsagaras ning nii valge- kui hallaine kaoga oktsipitaalsagaras. Naha ja pehmete kudede infektsioonid olid seotud temporaal- ja oktsipitaalsagarate hallaine atroofiaga. Infektsiooniepisoodide arv ei olnud ajumahu muutustega seotud.

Järgmisena vaadati ajumahu vähenemisega seotud infektsioonide seoseid dementsuse, Alzheimeri tõve ja vaskulaarse dementsusega, kasutades Ühendkuningriigi Biopanga andmeid. Selgus, et nimetatud kuus infektsiooni olid seotud suurema riskiga dementsuse kujunemiseks. Vaskulaarse dementsusega oli seotud neli infektsiooni, kusjuures riski tõus oli märkmisväärne – see on kooskõlas varasemate uuringutega, kus on leitud, et infektsioonijärgsed muutused immuunsüsteemis võivad tugevalt mõjutada ajuveresoonkonna patoloogiaid.

Edasi hinnati plasma immuunvalkude koostist ja seoseid ajuatroofiaga seotud infektsioonidega. Gripp oli seotud kõige suurema arvu erinevate valkude ekspressiooni muutustega (141 valku), samas erinevad muud infektsioonid muutsid immuunvalkusid kõige vähem (21 valku). Kokku tuvastati 260 valku, mille ekspressioon muutus vähemalt ühe hinnatud infektsiooni läbipõdemise järgselt, samas 38 valgu ekspressioon võis muutuda mitme erineva infektsiooni järgselt. Leitud 260 valgust 35 olid seotud ajumahu muutustega ja need võeti kandidaatvalkudeks edasistesse analüüsidesse.

Kandidaatvalgud klassifitseeriti kaitsvateks või patogeenseteks sõltuvalt sellest, kas need olid seotud ajumahu püsimise või vähenemisega. Infektsiooni anamneesiga patsientidel oli kaitsvate valkude hulk vähenenud ja patogeensete valkude hulk suurenenud.

Kümme kaitsvat valku olid seotud verbaalse mälu säilimisega, osad valgud olid seotud ka sõnavoolavuse või visuaal-ruumiliste funktsioonide parema säilimisega. Neli patogeenset valku olid seotud kiire langusega ajufunktsioonides. Üllatuslikult oli üks patogeenne valk (CD27) seotud hoopis visuaal-ruumiliste võimete säilimisega, mis rõhutab leitud seoste komplekssust.

Seejärel hinnati, kas kandidaatvalgud on seotud Alzheimieri tõve ja neurodegeneratsiooniga seotud plasma biomarkeritega. 12 kaitsvat valku, mille tase pärast infektsioonide põdemist vähenes, olid seotud märgatavalt suurenenud amüloid beeta (Aβ)42/40 suhtega ja 11 valku olid seotud fosforüleeritud Tau-valguga (pTau)-181. Üks patogeenne valk oli seotud suurenenud kerge ahela neurofilamendiga (NfL) ja madalama Aβ42/40 suhtega ning mitmetel teistel olid negatiivsed seosed pTau-181 ja NfL-ga.

Viimaseks uuriti, kas kandidaatvalkude tootmist ja ekspressiooni mõjutavatel geenidel on seoseid ajumahu muutustega. Selgus, et madalama patogeensete valkude tasemega seotud geenivariandid olid seotud ajumahu säilimisega, isegi atroofiale vastuvõtlikes ajupiirkondades. Samas ei olnud päris kõik geenivariandid kaitsva mõjuga – mõned geenid, mis vähendasid patogeensete valkude taset, olid paradoksaalselt seotud ajumahu kaotuse kiirenemisega, jällegi viidates leitud mehhanismide keerukusele.

Seega näidati käesolevas põhjalikus mitmeetapilises uuringus, et infektsioonid nagu gripp, herpesviirused, ülemiste ja alumiste hingamisteede või naha ja pehmete kudede infektsioonid, samuti erinevad viirusnakkused on seotud aju atroofiaga ja hilisema dementsuse kujunemise tõenäosusega. Tehti kindlaks 35 immunoloogiliselt olulist plasmavalku, mille ekspressioon pärast infektsioone muutus ja mis olid seotud ajumahu muutustega just infektsiooni-spetsiifilisele atroofiale vastuvõtlikes ajupiirkondades. Mõned neist kandidaatvalkudest olid seotud juba varem teadaolevate neurodegeneratsiooni ja Alzheimeri tõve patoloogiliste markeritega. Kõike kokku võttes on näha, et infektsioonhaigused suurendavad neurodegeneratsiooni, aju atroofia ja dementsuse riski läbi immuunsüsteemi valkude ekspressiooni mõjutamise. Nende seoste täpsemaks mõistmiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Duggan MR, et al. Proteomics identifies potential immunological drivers of postinfection brain atrophy and cognitive decline. Nat Aging. 2024 Aug 14. doi: 10.1038/s43587-024-00682-4.