Hüperurikeemia ja kardiovaskulaarne haigus

Autor: Liis Lääts, kardioloogia eriala arst-resident, Tartu Ülikooli Kliinikum

Nüüdseks on selgunud hulk südame-veresoonkonnahaiguste riskitegureid, mis on enamikule arstidest hästi teada. Üle viiekümne aasta tagasi tekkis teadlaskonnal taas huvi hüperurikeemia (HU) kui võimaliku kardiovaskulaarse haiguse (KVH) ohuteguri suhtes (1). Artikkel käsitleb eeskätt asümptomaatilise hüperurikeemia mõju südame-veresoonkonnahaiguste kujunemisele ning kardiovaskulaarse riski modifitseerimisele.

Kusihape (KH) ehk uraat tekib puriinide metabolismi lõpp-produktina (1, 2). KH saadakse osaliselt toiduga (umbes 30% koguhulgast), enamik tekib rakkude lagundamisel või puriinide taastootmisega (3). Inimestel ei ole erinevalt teistest imetajatest urikaasi ensüümi, mistõttu kusihapet rohkem edasi töödelda ei saa. Inimorganism vabaneb KH-st vaid eritamisega läbi neerude (umbes 70%) või soolestiku kaudu (4). HU-d tekitab seega liigne kusihappe tootmine või kesine eritamine (3). Hüperurikeemiaks loetakse naistel kusihappetaset 360 μmol/l ja meestel 420 μmol/l (1).

Uuringud viitavad HU seostele koronaararterite haiguse, insuldi ja teiste tserebrovaskulaarsete tüsistuste tekkega. Ühes metaanalüüsis, kus kasutati 44 KH ja südame-veresoonkonna (SV) suremuse seost käsitlevat kohortuuringut, leiti nende vahel positiivne seos (riskitiheduste suhe 1,45; 95 usaldusvahemik 1,33–1,58). Kardiovaskulaarsesse haigusesse suremise risk tõusis stabiilselt alates seerumi KH-tasemest 360 μmol/l (5).

Siiski on endiselt ebaselge, kas tegu on eraldiseisva kardiovaskulaarse haiguse teket soosiva faktoriga (2, 5). Võrreldes tavapopulatsiooniga esineb HU-d sagedamini neil, kellel on juba mõni teadaolev SV riskitegur ehk neeruhaigus, hüpertensioon, metaboolne sündroom (st kaasneb rasvumus, insuliiniresistentsus, hüpertriglütserideemia), perifeersete ja koronaararterite haigus (1). Täheldatud on, et HU korral sageneb hüpertensiooni ja -lipideemia tekkesagedus (6). Kroonilise neeruhaiguse puhul on saadud vastakaid tulemusi, osalt on HU ja neeruhaiguse progresseerumine mõnes uuringus sõltunud ka neerupuudulikkuse staadiumist. (4)

Tõendatud SV ohutegurite suhtes kohandatud mudelites on leitud seerumi KH liigkõrge kontsentratsiooni kardiovaskulaarsete haiguste esinemissagedust suurendavat mõju, kuid selliste uuringute põhjal ei saa siiski täielikult välistada n-ö traditsiooniliste riskitegurite mõju, kui need siiski osalevad ühistes patofüsioloogilistes protsessides. On pakutud, et sama KH taseme juures erineb SV-haiguste tekkerisk olenevalt sellest, kas HU tuleneb uraadi suurenenud reabsorptsioonist või kasvanud tootmisest (7).

On uuringuid, kus väikese kardiovaskulaarse riskiga populatsioonides on tõendatud HU riskiteguriks olemist – näiteks Hiinas tehtud jälgimisuuringus osutus selle osatähtsus isheemilise südamehaiguse kujunemisel olulisemakski kui diabeet, hüpertensioon või düslipideemia (8). Vähemalt ühes uuringus on märgatud üldsuremuse kasvu nii liiga madala kui ka liiga kõrge seerumi uraaditaseme juures (ehk graafiliselt on tegu J-tähe kujulise kõveraga (4, 9).

Võimalikud patogeneetilised mehhanismid

KH-l on oksüdatiivse stressi tekitamisega kahetine suhe. Rakus sees toimib uraat antioksüdandina (1). Ühes väiksemahulises randomiseeritud kontrolluuringus said juhuslikustatult intravenoosset uraadiinfusiooni, kontrolliks teise antioksüdandina C-vitamiini infusiooni ja platseebona füsioloogilist lahust endoteeli düsfunktsiooni riskiga isikud (kaheksa I tüüpi diabeediga meest, kaheksa regulaarset suitsetajat) ning kaheksa vanuse poolest sobitatud kontrollisikut. Nii uraadi kui ka C-vitamiini ülekandega paranes endoteeli funktsioon nii I tüüpi diabeediga kui ka suitsetajatest katseisikutel (10).

Mündi teine külg on kusihappe tootmisega kaasas käiv oksüdatiivse stressi teke. Rakuväliselt tekib ksantiini oksüdaasi abil uraati produtseerides reaktiivseid hapnikuosakesi, mis võivad kahjustada veresoonte endoteeli ja teatud uuringute tulemustel vähendavad lämmastikoksiidi hulka (1, 6, 11). Eelnevast johtunud endoteeli düsfunktsioon võib olla üks mehhanism, mille kaudu HU soodustab hüpertensiooni teket (1). Selle kaudu võib tekkida ka vasaku vatsakese düsfunktsioon (11).

Nii katseklaasi- kui ka loomuuringutes on nähtud, et KH stimuleerib veresoonte silelihasrakkude paljunemist otse ja reniini-angiotensiini süsteemi kaudu (11, 12). Samuti võib uraat aktiveerida põletiku teket soosivaid signaalradu, mida taas pidurdavad antioksüdandid (12). Silelihasrakkude paljunemine aga tähendab paksenenud veresooneseina ja hüpertensiooni kujunemist, põletiku teke annab aluse ateroskleroosi kujunemiseks, aga ka südamepuudulikkuse tekkeks (1, 11, 12). Sealjuures pakutakse, et kusihape ei pea tekitama kudedesse kristalle, et kujuneks põletik või koekahjustus (13).

Südamepuudulikkus

Isikutel, kellel on leitud hüpertensioon ja vasaku vatsakese hüpertroofia, esineb sagedamini kõrgenenud uraaditase kui kõrgvererõhutõvega ilma vasaku vatsakese seina paksenemiseta isikutel. Sellisel seosel võib olla mitmeid põhjusi, näiteks reniini-angiotensiini süsteemi aktiveerumine, mis soodustab kardiomüotsüütide kasvu ning interstitsiaalse fibroosi kujunemist (14).

Südamepuudulikkuse esinemus on suurem hüperurikeemiaga kui normaalse kusihappetasemega isikutel, ühes metaanalüüsis on leitud vastavaks riskitiheduste suhteks 1,65 (95% usaldusintervall 1,41–1,94). Täheldati doosist sõltuvat efekti südamepuudulikkuse kujunemiseks: iga 1 mg/dl (u 60 umol/l) seerumi uraadi kontsentratsiooni tõusu kohta kasvas südamepuudulikkuse tõenäosus 19% (riskitiheduste suhe 1,19; 95% usaldusintervall 1,17–1,21) (15).

Südamepuudulikkusega patsientidel on leitud seos hüperurikeemia ja üldsuremusnäitaja kasvu vahel (16, 17). 2011. aastal ilmunud metanalüüsis, kus kuue sobiliku uuringu peale kogunes info 1456 südamepuudulikkusega isiku kohta, tõdeti üldsuremuse suhteliseks riskiks 2,13 kusihappetasemega >6,5 mg/dl (u 387 umol/l) võrreldes nendega, kellel uraaditase oli <6,5 mg/dl. KH seerumitasemest alates 7 mg/dl oli seos suremusriskiga lineaarne. HU-ga kasvas suremusrisk nii ägeda kui ka kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel (16).

Südamepuudulikkusega kaasneva kopsupaisu nähtude kontrollimiseks kasutatakse vastavalt ravijuhistele diureetikume, eriti lingudiureetikume. Need aga vähendavad neerude kaudu kusihappe eritumist, tekitades teatud juhtudel hüperurikeemiat ja ka podagrat. Diureetikumidest tingitud hüperurikeemia kardiovaskulaarseid mõjusid pole eriti uuritud, kuid tõenäoliselt ei suurenda see SV-haigustest johtuvat suremust, kuna mõjutatud saab kusihappe väljutumine, mitte tootmine (17).

Pakutud on, et hüperurikeemia on siis suurenenud suremusriski näitaja just neil patsientidel, kellel on ksantiini oksüdaasi (KO) aktiivsus suurenenud (18, 19). Selle hüpoteesi aluseks on uuring, kus nähti suremusriski kasvu eeskätt normaalse neerufunktsiooni ja hüperurikeemiaga südamepuudulikkusepatsientidel (neerufunktsiooni languseks loeti hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni <60 ml/min/1,73m² ning HU-ks kusihappetaset naistel ≥6mg/dl ja ≥8mg/dl meestel). Hüperurikeemiaga ilma kroonilise neeruhaiguseta patsientide üldsuremuse riskitiheduste suhe oli 1,40 ja kroonilise neeruhaigusega 0,96 (19).

Leidub ka vastuarvamusi, kuna KO aktiivsuse suurenemist südamepuudulikkuse korral saab tõlgendada mitmeti. Üks võimalus on, nagu eelmises lõigus mainitud, et selle ensüümi aktiveerumisel saab südamelihas kahjustada. Teine teooria väidab täpselt vastupidist: KO vahendab oksüdatiivset stressi vähendava lämmastikoksiidi teket, aidates seega vähendada südamekahjustust. Selline arvamus põhineb osalt uuringutel, kus KO-inhibiitorid on suurendanud kardiovaskulaarset suremust (20).

Kodade virvendusarütmia

Leidub uuringuid, mis tõendavad hüperurikeemia sagedamat koosesinemist kodade virvendusarütmiaga kui ilma selle rütmihäireta (21, 22). Oksüdatiivne stress osaleb ilmselt südame struktuurses ja elektrilises remodelleerumises, soodustades sedasi fibroosi teket (23). Pole selge, kas hüperurikeemia on märk kodade virvendusarütmiat soodustavast haigusprotsessist või osaleb ise kodade virvendusarütmia tekkes. Kui HU saaks rohkem kinnitust kodade virvendusarütmia riskifaktorina, oleks see kasutatav ka kodade virvendusarütmia tekke tõenäosuse kalkulaatorites (22).

Podagra

Ka podagra puhul on viiteid suurenenud SV-haiguste tekkeriskile, kuigi selle haiguse kohta leidub samuti uuringuid, kus see ei osutunud selgesti koronaarhaiguse ohuteguriks. Võimalik on, et podagraga naistel esineb sagedamini vaskulaarseid sündmusi (24). Taiwanis tehtud vaatlusuuringus, täpsemalt retrospektiivses registripõhises kohortuuringus podagra patsientidega, leiti, et võrreldes nendega, kes ei saanud kunagi KH-taset vähendavat ravi (allopurinooli, febuksostaati, sulfiinpürasooni, bensbromarooni või probenetsiidi), tekkis koronaararterite haigus podagraravimeid saanud isikutel harvemini (kohandatud riskitiheduste suhe 0,7) (25).

Podagra korral suurendab kardiovaskulaarse tüsistuste riski püsiv põletikuline seisund – kusihappekristallide kudedesse kujunedes suureneb erinevate põletiku teket soodustavate signaalainete ning immuunrakkude kogunemine kristallide ümbrusesse (17, 24).

Uraatide taset vähendavad ravimid ja kardiovaskulaarne ohutus

Ksantiini oksüdaasi inhibiitorid on allopurinool, oksüpurinool ja febuksostaat. KO inhibiitorid tõkestavad uraadi sünteesi, urikosuurilised ravimid väljutavad ning urikaasid lõhustavad kusihapet. Esimesena ilmus kliinilisse kasutusse allopurinool, mis toimib nii KO substraadi kui ka inhibiitorina. Oksüpurinool on allopurinooli aktiivne metaboliit. Febuksostaat on võrreldes allo- ja oksüpurinooliga selektiivsem, inhibeerides vaid ksantiini oksüdaasi (ja dehüdrogenaasi), kuid mitte teisi puriinide ega pürimidiinide ainevahetusradu (26).

Enamik febuksostaadi tõhusust ja turvalisust käsitlevatest uuringutest on tehtud võrdluses allopurinooliga. Febuksostaadi III faasi uuringutes APEX ja FACT ilmnes feboksostaadirühmas oluliselt sagedamini kardioemboolilisi tüsistusi (26, 27). Täpsemalt esines näiteks APEX-i febuksostaadigrupis rohkem koronaararterite haigust, müokardiinfarkti ning kodade virvendusarütmiat, kusjuures sellise tüsistuse saanutel oli anamneesis SV-haigus või varasemast teada selle riskitegur (27). Podagrapatsientidel febuksostaadi ja allopurinooli kardiovaskulaarset ohutust võrdlevas uuringus CARES ei põhjustanud febuksostaat statistiliselt oluliselt enam liittulemusnäitajat (südame-veresoonkonnahaigusega seotud surm, mittefataalne südameinfarkt või insult, stenokardiast tingitud erakorraline revaskulariseerimine). Siiski täheldati viiteid sellele, et nii üldsuremus kui ka SV-haiguste tüsistustest tulenev suremus sagenes febuksostaadi rühmas (vastavad riskitiheduste suhted suremusnäitajatel 1,22 ja 1,34) (28). Lähtuvalt ohutusuuringute tulemusest soovitatakse vältida febuksostaadi määramist südame isheemiatõvega või kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidele (29).

Allopurinooli puhul on uuringutes nähtud nii kardiovaskulaarsete tüsistuste vähenemist kui ka efekti puudumist. Kohortuuringutes on sageli ravimirühmaks valitud eelnevalt podagra diagnoosiga patsiendid, neil on allopurinool andnud positiivseid tulemusi näiteks insuldi ja kardiovaskulaarsete sündmuste esinemuse vähendamisel (30, 31). Randomiseeritud kontrolluuringutest EXACT HF võrdles südamepuudulikkusega hüperurikeemiaga patsientidel allopurinooli platseeboga. Esmane liittulemusnäitaja koosnes elulemusest, südamepuudulikkuse süvenemisest, patsiendi üldisest seisundist. 24nädalase jälgimisperioodi vahel ei esinenud tulemis erinevusi ravi- ja kontrollrühma vahel (32).

Ksantiini oksüdaaside inhibiitorite mõjust kardiovaskulaarsetele tüsistustele on koostatud ka metanalüüse. Üks neist, mis kasutas randomiseeritud kontrolluuringuid, tõdes KO inhibiitorite efekti puudumist liittulemusnäitajale (SVH-ga seotud surm, mittefataalne südameinfarkt või insult), šansside suhe oli 0,71 (95% usaldusintervall 0,46–1,06), ent kui eelnevalt nimetatud sündmustele lisaks arvestati venoosseid ja arteriaalseid vistseraalseid ja perifeerseid trombootilisi tüsistusi, osutusid KO inhibiitorid jällegi nende ennetuses toimivaks (33). Teine metaanalüüs, mis hõlmas eeskätt podagrapatsiente, kuid kasutas juhuslikustatud kontrolluuringuid, ei leidnud esiteks erinevusi uraatide taset vähendavate ravimite kardiovaskulaarse ohutusprofiili osas ning teiseks ei näidanud ka SV riskide kahanemist. Efekt võis puududa ka seetõttu, et kaasati liiga lühikese jälgimisperioodiga uuringuid (34).

Juhistest

Ei Euroopa Kardioloogide Seltsi ega Ameerika Kardioloogia Kolledži kardiovaskulaarse haiguse ennetuse juhistes ei ole märgitud HU-d üheks riskitegijaks (35, 36). Euroopa Kardioloogide Sselts siiski soovitab suurenenud SV riskiga patsientidel kontrollida kusihappe seerumitaset nii ennetus- kui ka hüpertensioonijuhendis (35). Euroopa Kardioloogide Seltsi 2016. aastal ilmunud südamepuudulikkuse juhendis on kirjas, et KO inhibiitoreid võib kasutada hüperurikeemiaga patsientidel podagra ennetuses (37).

2020. aastal ilmunud Ameerika Reumatoloogia Kolldeži podagra ravijuhend ei soovita asümptomaatilise hüperurikeemia ravi kroonilise neeruhaiguse ega kardiovaskulaarse haigusega isikutele (38). Jaapani podagra ja hüperurikeemia 3. juhend soovitas aga asümptomaatilise HU ravi kroonilise neeruhaigusega patsientidele ning hüpertensiooni või südamepuudulikkusega patsiendile võib määrata uraadi taset vähendavaid ravimeid, kui patsient soostub plaaniga (39).

Kokkuvõtteks

Kusihape on aine, mille toime ja eesmärk inimorganismis ei ole veel täielikult selge. Kahetine on ka kusihappe roll oksüdatiivse stressi vahendamisel. Täheldatud on hüperurikeemia sagedat koosesinemist südame-veresoonkonnahaigusi soodustavate teguritega, aga pole üheselt tõestatud, kas ka hüperurikeemia vastutab kardiovaskulaarsete tüsistuste tekke eest.

Samamoodi pole klaar, kas kusihappetaseme vähendamisel inimorganismis on südame-veresoonkonnale positiivne mõju. Praeguseks on kogunenud viiteid, et vähemasti febuksostaati võiks jätta välja kirjutamata patsiendile, kel juba on avaldunud südame isheemiatõbi või südamepuudulikkus.

Hetkeseisuga kõige hiljutisemad avaldatud Euroopa, Ameerika ja Jaapani podagra ja südame-veresoonkonnahaiguste ravijuhendid ei ole andnud selget soovitust määrata kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidele uraatide hulka kahandavaid ravimeid eesmärgiga ennetada südame-veresoonkonnahaigusi.

Artikkel ilmus märtsi Lege Artises.

Kasutatud kirjandus:

1. Feig DI, Kang D-H, Johnson RJ. Uric Acid and Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2008;359: 1811–182
2. Muiesan ML, Agabiti-Rosei C, Paini A et al. Uric Acid and Cardiovascular Disease: An Update. Eur Cardiol. 2016; 11: 54–59.
3. Tuvik P. Podagra. Eesti Arst. 2014;93:330–338
4. Petreski T, Ekart R, Hojs R et al. Hyperuricemia, the heart, and the kidneys – to treat or not to treat? Ren Fail. 2020; 42: 978–986.
5. Rahimi-Sakak F, Maroofi M, Rahmani J et al. Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies of over a million participants. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19:218.
6. Kuwabara M, Niwa K, Hisatoma I et al. Asymptomatic Hyperuricemia Without Comorbidities Predicts Cardiometabolic Diseases: Five-Year Japanese Cohort Study. Hypertension. 2017;69:1036-1044.
7. Borghi C, Cicero AFG. Serum Uric Acid and Cardiometabolic Disease. Hypertension. 2017;69:1011-1013
8. Chuang S-Y, Chen J-H, Yeh W-T et al. Hyperuricemia and increased risk of ischemic heart disease in a large Chinese cohort. Int J Cardiol. 2012;154:316-321.
9. Kuo C-F, See L-C, Yui K-H et al. Significance of serum uric acid levels on the risk of all-cause and cardiovascular mortality. Rheumatology. 2013;52:127-134.
10. Waring WS, McKnight JA, Webb DJ et al. Uric Acid Restores Endothelial Function in Patients With Type 1 Diabetes and Regular Smokers. Diabetes 2006; 55: 3127-3132.
11. Landmesser U, Spiekermann S, Dikalov S et al. Vascular Oxidative Stress and Endothelial Dysfunction in Patients With Chronic Heart Failure. Circulation. 2002;106:3073–3078.
12. Kannelis J, Watanabe S, Li JH et al. Uric Acid Stimulates Monocyte Chemoattractant Protein-1 Production in Vascular Smooth Muscle Cells Via Mitogen-Activated Protein Kinase and Cyclooxygenase-2. Hypertension. 2003;41:1287–1293.
13. Kang DH, Nakagawa T, Feng L et al. A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease. JASN.2002;13:2888-2897.
14. Xaplanteris P, Vlachopoulos C, Vyssoulis G et al. Uric acid levels, left ventricular mass and geometry in newly diagnosed, never treated hypertension. J Hum Hypertens. 2011;25:340-342.
15. Huang H, Huang B, Li Y et al. Uric acid and risk of heart failure: a systematic review and meta‐analysis. European Journal of Heart Failure. 2014;16:15-24.
16. Tamariz L, Harzand A, Palacio A et al. Uric Acid as a Predictor of All‐Cause Mortality in Heart Failure: A Meta‐Analysis. Congest Heart Fail. 2011;17:25-30.
17. Borghi C, Palazzuoli A, Landolfo M et al. Hyperuricemia: a novel old disorder—relationship and potential mechanisms in heart failure. Heart Fail Rev. 2020;25:43-51.
18. Borghi C, Cosentino E, Bragagni A. Hyperuricemia and mortality in heart failure: Is it time to change the route? Eur J Intern Med. 2020;72:40-41.
19. Filippatos GS, Ahmed MI, Gladden JD et al. Hyperuricaemia, chronic kidney disease, and outcomes in heart failure: potential mechanistic insights from epidemiological data. Eur Heart J. 2011;32:712-720.
20. Packer M. Uric Acid Is a Biomarker of Oxidative Stress in the Failing Heart: Lessons Learned from Trials With Allopurinol and SGLT2 Inhibitors. J Card Fail. 2020;26:977-984.
21. Letsas KP, Korantzopoulos P, Filippatos GS et al. Uric Acid Elevation in Atrial Fibrillation. Hellenic J Cardiol 2010; 51: 209-213.
22. Tamariz L, Hernandez F, Bush A et al. Association between serum uric acid and atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. Heart Rhythm. 2014;11:1102-1108.
23. Youn J-Y, Zhang J, Zhang Y et al. Oxidative Stress in Atrial Fibrillation: An Emerging Role of NADPH Oxidase. J Mol Cell Cardiol. 2013; 62:72–79.
24. Clarson LE, Hider SL, Belcher J et al. Increased risk of vascular disease associated with gout: a retrospective, matched cohort study in the UK Clinical Practice Research Datalink. Ann Rheum Dis. 2015;74:642-647.
25. Yen F-S, Hsu C-C, Li H-L et al. Urate-Lowering Therapy May Prevent the Development of Coronary Artery Disease in Patients With Gout. Front Med (Lausanne). 2020.27;7:63.
26. Garcia-Valladares I, Khan T, Espinoza LR. Efficacy and Safety of Febuxostat in Patients with Hyperuricemia and Gout. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2011;3:245–253.
27. Schumacher HR, Becker MA, Wortmann RL et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: A 28‐week, phase III, randomized, double‐blind, parallel‐group trial. Gout. 2008;59:1450-1458.
28. White WB, Saag KG, Becker MA et al. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med 2018; 378:1200-1210.
29. Adenuricu omaduste kokkuvõte (SPC). [kasutatud 21.02.2021] Kättesaadav: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2018/2018030513...
30. MacIsaac RL, Salatzki J, Higgins P et al. Allopurinol and Cardiovascular Outcomes in Adults With Hypertension. Hypertension. 2016;67:535-540.
31. Larsen KS, Pottegard A, Lindegaard HM et al. Effect of Allopurinol on Cardiovascular Outcomes in Hyperuricemic Patients: A Cohort Study. Am J Med. 2016;129(3):299-306.e2.
32. Givertz MM, Anstrom KJ, Redfield MM et al. Effects of Xanthine Oxidase Inhibition in Hyperuricemic Heart Failure Patients. Circulation. 2015;131:1763–1771.
33. Bredemeier M, Loper LM, Eisenreich MA et al. Xanthine oxidase inhibitors for prevention of cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18:24.
34. Zhang T, Pope JE. Cardiovascular effects of urate-lowering therapies in patients with chronic gout: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology. 2017;56: 1144–1153.
35. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)

Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;29:2315–2381.

36. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;140:e596–e646.
37. Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J. 2018;33: 3021–3104.
38. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;27:2129-2200.
39. Hisatome I, Peili L, Junichiro M et al. Uric Acid as a Risk Factor for Chronic Kidney Disease and Cardiovascular Disease ― Japanese Guideline on the Management of Asymptomatic Hyperuricemia. Circ J. 2021;85(2):130-138.