Hemofiilia uued ravivõimalused lastel

Autor: Kadri Saks, hematoloog, Tallinna Lastehaigla

Hemofiilia on harva esinev veritsushaigus, mis väljendub kas VIII (hemofiilia A) või IX hüübimisfaktori (hemofiilia B) defitsiidis (faktorite kontsentratsioon <40%). Maailma Hemofiilia Föderatsiooni andmetel esineb hemofiiliat 1 125 000 mehel maailmas.

Kõikidest hemofiiliajuhtudest moodustab 80–85% hemofiilia A ja 15–20% hemofiilia B. Hemofiilia A eeldatav esinemissagedus on 24,8 juhtu 100 000 meessoost sündinu kohta ning neist 9,5 juhtu 100 000 kohta on raske haigusvormiga. Hemofiilia B esinemissagedus on väiksem, vastavalt 5 juhtu 100 000 meessoost sündinu kohta, ning raskeid vorme on neist 1,5 juhtu 100 000 kohta (1).

Hemofiilia on enamasti pärilik haigus, kus muteerunud F8 või F9 geenid kantakse edasi X-kromosoomi kaudu, kuid umbes 30% hemofiiliajuhtudest on põhjustatud vastavate geenide uustekkelistest mutatsioonidest ning sellistel juhtudel pole perekonnas eelnevalt veritsushaigust esinenud. Uuringud on näidanud, et umbes 50%-l raske hemofiiliaga patsientidel pole positiivset perekonnaanamneesi veritsushaiguste osas (2, 3).

Naistel on hemofiilia äärmiselt harv ja põhjustatud kas mõlema X-kromosoomi mutatsioonist või siis sellest, et teine X-kromosoom on inaktiivne. Naised, kellel on üks mutatsiooni kandev X-kromosoom, on hemofiilia kandjad (4) kes võivad kogeda tavapopulatsioonist suuremaid veritsusi.

A- ja B-hemofiilia jagatakse sõltuvalt hüübimisfaktori kontsentratsioonist kolme raskusastmesse. Raske hemofiilia puhul on hüübimisfaktori tase organismis alla 1%, mõõduka haigusvormi puhul jääb see vahemikku 1–5% ja kerge korral üle 5%. Normaalseks loetakse faktori taset, kui see on 50–150%.

Veritsushaigusele peaksime mõtlema siis, kui tekivad näilise põhjuseta veritsused: hematoomid nahal, lihase- ja liigesesisesed verejooksud, aga ka siis, kui tekivad veritsused meditsiiniliste protseduuride järgselt, näiteks pärast vereanalüüsi võtmist, pärast operatsiooni või traumat.

Hemofiiliale iseloomulik veritsusfenotüüp korreleerub hästi faktori tasemega. Kerge hemofiiliaga patsiendid ei pruugi oma pikenenud veritsusajast teada enne, kui kogevad tõsisemat traumat või satuvad operatsioonile. Raske hemofiilia tuleb aga sageli välja juba vastsündinueas või alla kaheaastastel lastel (5, 6).

Vastsündinu- ja imikueas on veritsushaigusele viitavateks sümptomiteks ebatavaliselt suur tsefaalhematoom, pikenenud nabaväädi veritsus, veritsused hammaste lõikumisel, kergetest traumadest tekivad ebatavaliselt suured hematoomid või liigesesisesed verejooksud. Raske hemofiiliaga võivad kaasneda ka eluohtlikud verejooksud kesknärvisüsteemi ja muudesse elutähtsatesse organitesse.

Diagnoosimine ja ravi

Hemofiilia diagnoosimisel on olulisel kohal patsiendi ja perekonna veritsusanamneesi kogumine, eriti emapoolses meesliinis. Hüübimissüsteemi uuringutest on haigusele iseloomulik pikenenud aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (APTT) ning diagnoos kinnitatakse alati faktori taseme määramisega.

Hemofiilia ravi kätkeb endas mitmeid aspekte: verejooksude ja liigesekahjustuste ärahoidmine, luustiku ja lihaskonna komplikatsioonide vältimine ning sellele järgnev taastusravi, verejooksu kiire peatamine, geneetiline nõustamine jne.

Peamiseks ravi eesmärgiks on verejooksu ennetamine või juba tekkinud veritsuse peatamine puuduva hüübimisfaktori asendamisega.

Asendusraviks on kaks võimalust: profülaktiline või vajaduspõhine ravi. Ennetuslik ravi tähendab hüübimisfaktori asendamist veenisiseste süstetena 2–3 x nädalas A-hemofiilia korral ning 1–2 x nädalas B-hemofiiliaga haigetel. Asendust tehakse pidevalt kindlate intervallidega spontaansete verejooksude vältimiseks.

Vajaduspõhist ehk episoodilist ravi teostatakse juba tekkinud verejooksu järgselt selle peatamiseks, mis on lastel kasutusel peamiselt kergete haigusvormide korral. Sellistel puhkudel on kasutusel ka desmopressiin ja antifibrinolüütiline ravi traneksaamhappega.

Raske ja mõõduka hemofiilia korral on lastel kasutusel peamiselt profülaktiline ravi eesmärgiga säilitada liigeste ja lihaste tervist võimalikult kaua ning vältida krooniliste kahjustuste teket (7, 8, 9).

See aga eeldab regulaarsete veenisüstide tegemist, mis on lapseeas tõeliseks katsumuseks.

Selleks, et oleks võimalik teha lastele regulaarset profülaktilist ravi võimalikult vähese traumaga igal vajalikul ajahetkel, kasutatakse pikaaegset tsentraalveeni kateetrit ehk porthacathi, mille hoolduse ja kasutamisega saavad hakkama nii lapsed kui ka nende vanemad. Ühe porthacathi eluiga on tavaliselt 3–7 aastat, mis tähendab, et raske haigusvormiga lastel vahetatakse elu jooksul mitu kateetrit. Umbes 13 aasta vanuses õpivad lapsed ise ennast veeni kaudu süstima ja porthacathi vajadus kaob.

Tänapäeval on kasutusel mitmeid ravimitüüpe: plasmafaktorid, rekombinantsed lühi- ja pikatoimelised faktorid. Lühitoimelise VIII hüübimisfaktoriga ravi verejooksu korral eeldab ravimi veenikaudset manustamist kolm korda ööpäevas, profülaktilise ravi korral aga üle ühe-kahe päeva. Pikatoimeliste faktoritega saab profülaktilist ravi teha sageli vaid kahe süstiga nädalas.

B-hemofiilia korral toimub profülaktiline ravi lühitoimelise preparaadiga kaks korda nädalas ja pikatoimelisega kord nädalas või harvemgi, põhjuseks on IX faktori pikem poolestusaeg.

Ravimi koguse arvestamine käib kehakaalu järgi ning seda korrigeeritakse vastavalt kliirensile. Laste kiire kasvamise tõttu tuleb ravimi toimet regulaarselt kontrollida ja korrigeerida. Sellest, kas ravimi tase on piisav, annab informatsiooni ka veritsuste hulk ja see, kui palju laps vajab ravimit lisaks regulaarsele profülaktikale. Siin tulevad appi spetsiaalseid mobiilirakendused, mis võtavad arvesse patsiendi ravimkliirensit, kehalist aktiivsust ja annavad informatsiooni faktori tasemest organismis ning teavitavad, millal ravimit manustada, et veritsusi vältida.

Lisaks veritsuste vältimisele on väga oluline ka liigeste ja lihaste regulaarne treenimine (10).

Tavapopulatsiooniga võrreldes on hemofiiliahaigetel suurenenud risk madalaks luude mineraliseerumiseks. Luustiku tervena hoidmiseks on oluline verejooksude vältimine, regulaarne füüsiline koormus, D-vitamiini ja kaltsiumi piisav tarvitamine (11, 12). Mida tugevamad on lihased, seda tervemad on luud ja liigesed. Mida osavam ja koordineeritum on haige liikumine ja tasakaal, seda väiksem tõenäosus on saada traumasid. Regulaarne profülaktiline ravi hüübimisfaktoritega on hea füüsilise aktiivsuse alus, mis lubab lastel ohutult käia peaaegu kõikides neile huvi pakkuvates treeningutes ja huviringides.

Ravi kõrvaltoimed

Hemofiilia raviga kõige sagedasemaks kaasas käivaks raskeks kõrvaltoimeks on hüübimisfaktorite vastaste inhibiitorite tekkimine. Neutraliseerivad antikehad tekivad hemofiilia A korral umbes ühel patsiendil viiest ja hemofiilia B korral kolmel inimesel sajast.

Kõige sagedamini tekivad inhibiitorid esimese 50 ekspositsioonipäeva jooksul ning nende teket soodustavad varajases eas faktoritega ravi alustamine, eelnev inhibiitorite esinemine perekonnas, spetsiifilised geenimutatsioonid (suurte ümberkorralduste korral suurem risk), etniline kuuluvus (afroameeriklastel suurem risk), esmane ravimi manustamine seoses verejooksuga (suur doos, pikk ravi kestus), ravirežiimi valik (profülaktilisel ravil väiksem risk kui veritsuspõhise ravi korral). Eraldi on välja toodud, et IX faktori vastaste antikehade teke on seotud sageli faktori manustamise järgsete anafülaktiliste reaktsioonidega (16).

Neutraliseerivate antikehade tekkimist on põhjust kahtlustada, kui vaatamata eakohasele asendusravile faktori kontsentraadiga püsivad korduvad veritsused lühikeste ajavahemike jooksul. Inhibiitoreid mõõdetakse Bethesda ühikutes (BU) ja loetakse positiivseks, kui need on > 0,6 BU hemofiilia A korral ning > 0,3 BU hemofiilia B korral (15).

Inhibiitorite tekkimise korral asendusravi hüübimisfaktoriga ei toimi. Verejooksu peatamiseks kasutatakse nn mööduvaid ained (bypassing agent), nagu rekombinantne VII faktor ning aktiveeritud protrombiini kompleksi kontsentraat.

Kui inhibiitorid on tekkinud, siis kuldseks standardiks on siiani olnud inhibiitoritevastase immuuntolerants-induktsioonravi (ITI) alustamine. ITI ravi korral manustatakse patsiendile inhibiitoreid tekitanud faktorkontsentraati regulaarselt teatud aja jooksul, kuni keha on õppinud ravimit ära tundma sellele reageerimata. Kui immuuntolerantsi indutseerimine on edukas, kaovad inhibiitorid ja lapse ravi hüübimisfaktori kontsentraadiga võib jätkuda nagu varem. Enamikul juhtudel toimub paranemine aasta jooksul, kuid raskematel juhtudel võivad lapsed vajada intensiivset ravi kaks aastat, aga ka kauem. ITI-ravis on kasutusel erinevaid annustamisskeeme: madala doosiga ravi (faktori doos 50 IU/kg/ päevas), kõrge doosiga ravi (faktori doos 200 IU/kg/päevas). ITI edukus võib varieeruda sõltuvalt protokollist umbes 45%–80% (17).

ITI ebaõnnestumise korral on eespool mainitule lisaks võimalik kasutada ka immuunsupresseerivat ravi rituximabi (anti-CD-20 antikeha), tsüklosporiini või teiste ravimitega.

Uued ravivõimalused

Tänapäeval on võimalik inhibiitoritega A-hemofiilia korral kasutada täiesti uut preparaati – emitsizumabi, mis on bispetsiifiline monoklonaalne antikeha (modifitseeritud IgG4), mis loob ühenduse aktiveeritud IX faktori ja X faktori vahel ja taastab efektiivse hüübimise jaoks vajaliku puuduoleva VIII faktori funktsiooni. Ravim on mõeldud profülaktiliseks raviks ning seda manustatakse nahaaluse süstina 1, 2 või 4 korda kuus vastavalt raviskeemile. Emitsizumab ei muuda veritsusi olematuks, aga vähendab nende esinemissagedust märkimisväärselt. Ravimit võib kombineerida vajadusel VIII faktoriga või rekombinantse VII faktoriga läbilöögiverejooksude raviks või kirurgilise ravi korral verejooksude vältimiseks. Emitsizumabiga koos ei tohi aga kasutada aktiveeritud protrombiini kompleksi kontsentraati, millega koos on esinenud eluohtlikke trombootilisi mikroangiopaatiaid (18). Emitsizumabi kasutamine on lubatud alates vastsündinueast ning nüüdseks on ravimi kasutamine laienenud ka mitte inhibiitoritega A-hemofiiliaga patsientidele.

Inhibiitoritega B-hemofiiliaga haigetele praegu veel uusi ravimeid ametlikult kasutusel ei ole, kuid uuringutes on mitmeid uusi ja huvitavaid ravimikandidaate, mis loodetavasti peatselt patsientideni jõuavad.

Jõudsalt on viimasel ajal arenenud ka geeniravi hemofiilia B ja A korral. Käigus on nii mõnedki kolmanda faasi uuringud. Ravi on osutunud ohutuks ja efektiivseks. Praegu me veel ei tea pikaaegseid tulemusi, kuid aja möödudes saame teada vastused (19).

Artikkel ilmus märtsi Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus:

1. Iorio A , Stonebraker JS , Chambost H et al. Establishing the prevalence and prevalence at birth of hemophilia in males: a metaanalytic approach using national registries. Ann Intern Med . 2019; 171-8 ): 540–546 .

2. Gouw SC, van der Bom JG, Ljung R et al. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A . N Engl J Med . 2013; 368 ( 3 ): 231–239.

3 . Calvez T, Chambost H, Claeyssens-Donadel S et al. Recombinant factor VIII products and inhibitor development in previously untreated boys with severe hemophilia A . Blood . 2014; 124 (23):3398–3408.

4. Centers for Disease Control and Prevention . What is Hemophilia? Centers for Disease Control and Prevention . U.S. Department of Health and Human Services . https://www.cdc.gov/ncbdd d/hemop hilia/ facts.html . Updated June 3, 2019. Accessed February 18, 2020.

5. Ragni MV, Fogarty PJ, Josephson NC. Survey of current prophylaxis practices and bleeding characteristics of children with severe haemophilia A in US haemophilia treatment centres . Haemophilia . 2012; 18 ( 1 ): 63–68.

6. Kulkarni R, Presley RJ, Lusher JM et al. Complications of haemophilia in babies (first two years of life): a report from the Centers for Disease Control and Prevention Universal Data Collection System. Haemophilia. 2017; 23 (2):207–214.

7. Soucie JM , Symons JT, Evatt B et al. Home- based factor infusion therapy and hospitalization for bleeding complications among males with haemophilia . Haemophilia. 2001; 7 (2): 198–206.

8. Teitel JM, Barnard D, Israels S, Lillicrap D, Poon MC, Sek J. Home management of haemophilia . Haemophilia. 2004 ; 10 (2): 118–133.

9. Carcao M, Lambert T, Leissinger C, Prophylaxis re-visited: the potential impact of novel factor and non-factor therapies on prophylaxis. Haemophilia. 2018;24(6): 845–848.

10. Gomis M, Querol F, Gallach JE. Exercise and sport in the treatment of haemophilic patients: a systematic review. Haemophilia. 2009;15(1):43–54.

11. Iorio A, Fabbriciani G, Marcucci M. Bone mineral density in haemophilia patients: a meta- analysis. Thromb Haemost. 2010;103(3):596–603.

12. Kempton CL, Antoniucci DM, Rodriguez-Merchan EC. Bone health in persons with haemophilia. Haemophilia. 2015;21(5):568–577.

13. Bolton-Maggs PH, Pasi KJ. Haemophilias A and B. Lancet. 2003;361(9371):1801–1809.

14. Male C, Andersson NG, Rafowicz A et al. Inhibitor incidence in an unselected cohort of previously untreated patients with severe haemophilia B: a PedNet study. Haematologica. 2020. https://doi. org/10.3324/haema tol.2019.239160.

15. Blanchette VS, Key NS, Ljung LR et al. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2014;12(11):1935–1939.

16. Hay CR, Brown S, Collins PW. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. BrJ Haematol. 2006;133(6):591–605.

17. Ji Eun Ryu, Young Shil Park, Ki Young Yoo. Immune tolerance induction in patients with severe hemophilia A with inhibitors, Blood Res. 2015 Dec;50(4):248–253.

18. Oldenburg J, Mahlangu N. J. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors, NEJM, August 31, 2017 vol. 377 no. 9.

19. ASH Clinical News, Gene Therapy for Hemophilia: Progress and Setbacks, 1. November, 2020.