Geneetilisel eelsoodumusel on rinnavähi riskifaktoritest suurim mõju

Autor: Peeter Padrik, onkoloog, OÜ Antegenes, Tartu Ülikooli kliinilise meditsiini instituut, Tartu Ülikooli Kliinikumi hematoloogia-onkoloogia kliinik

Rinnavähk on kõige sagedasem pahaloomuline kasvaja naistel. Eestis diagnoositakse igal aastal üle 800 esmasjuhu ja esineb paraku 260 rinnavähist põhjustatud surma. Ehkki rinnavähi risk kasvab vanusega, on see kõige sagedasem vähiliik naistel juba alates 35. eluaastast, seejuures esineb 24% rinnavähi juhtudest vanuses alla 55. eluaastat (1). Seetõttu tuleb rinnavähi riske hinnata ja ennetavaid meetmeid rakendada juba varem, kui tehakse praeguse rinnavähi sõeluuringuga, mis on mõeldud naistele alates 50. eluaastast. Suuremahulise uuringu andmetel on hinnatud päriliku eelsoodumuse osatähtsust rinnavähi riskile kuni 31% suuruseks, keskkonnafaktorite osa samas 16% (2).

Mõõduka ja suure riskiga üksikgeenide geenivariandid

Juba pikemat aega on teada, et on olemas teatud haigust põhjustavad pärilikud geenivariandid üksikgeenides (üksikgeenide ehk monogeensed mutatsioonid), mille korral esineb mõõdukas või suur risk rinnavähi, aga ka munasarjavähi ja vähemal määral mitme muu kasvaja tekkeks. Selliste geenivariantidega seostatakse 5–10% rinnavähi juhte.

Kõige sagedasemad neist on pärilikud suure riskiga geenivariandid geenides BRCA1 ja BRCA2, mis võivad suurendada rinnavähi tekke riski isegi kuni 45–80% elu jooksul (3). Prospektiivne kohortuuring, mis kaasas 9856 mutatsioonikandjat, näitas rinnavähki haigestumuse tasemeks 80. eluaastaks BRCA1 mutatsiooniga naistel 72% ja BRCA2 mutatsiooniga naistel 69%. Vähiriski määr varieerus sõltuvalt perekondlikust anamneesist ja mutatsioonide positsioonist geenis (4).

BRCA1 ja BRCA2 mutatsioonide kandlus rahvastikus ei ole sage, kuid erineb riigiti (5). Eestis on BRCA1 ja BRCA2 mutatsioonide (haigusseoseliste ja tõenäoliselt haigusseoseliste geenivariantide) sagedust hinnatud Tartu Ülikooli Eesti geenivaramu kohordi näitel, valimiga ligikaudu 4800 isikut, kus seda tuvastati ligikaudu 0,6%-l uuritud geenidoonoritest ehk sagedusega 1/160 (6).

Mutatsioonid teistes geenides, nagu CHEK2, PALB2, ATM, TP53, CDH1 ja STK11, suurendavad samuti erineval määral rinnavähi riski, kuid need on harvemad (5). Neist suurima riskiga on muutused geenides PALB2, PTEN, TP53, mille korral võib risk rinnavähi tekkeks elu jooksul ületada samuti 50%. Mõõdukamalt suurenenud risk (rinnavähi tekke tõenäosus elu jooksul 20–50%) esineb teatud geenivariantide korral geenides CHEK2, ATM, NF1, STK11, BARD1.

Mitme geenivariandi korral on tuntud harvad pärilike kasvajate sündroomid, näiteks TP53 geeni mutatsioonide korral Li-Fraumeni sündroom, STK11 mutatsioonide korral Peutz-Jeghersi sündroom, PTEN mutatsioonide korral Cowdeni sündroom, CDH11 korral pärilik difuusse maovähi sündroom.

Kellele teha paneeltesti?

Üksikgeenide mutatsioone testitakse tänapäeval nn paneeltestidega, mis katavad enamiku kasvajate päriliku riskiga seotud geene. Seda testimist soovitatakse kasvajatesse mittehaigestunud inimestele eelkriteeriumite alusel, st kui vastus ühele või mitmele nendest küsimustest on JAH.

1. Kas Teie bioloogilistel –3. astme sugulastel (veresugulastel) on diagnoositud päriliku rinna- ja munasarjavähki tekitava geenimutatsiooni esinemine (geenid BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, ATM, TP53, CDH1, STK11)?
2. Kas Teie bioloogilistel 1.– astme sugulastel on ühel isikul olnud kaks või rohkem esmast rinnavähki haigestumist, see tähendab vähemalt kaks rinnavähi juhtu ühel isikul?
3. Kas Teie 1.–2. astme bioloogilistel sugulastel on kahel või enamal isikul olnud esmane rinnavähk (samas perekonnas)?
4. Kas Teie 1. astme bioloogilistel sugulastel on diagnoositud ühel või rohkemal isikul munasarjavähk (k.a munajuha- ja esmane kõhukelme kasvaja)?
5. Kas Teie 1.–2. astme bioloogilisel sugulasel on diagnoositud rinnavähk vanuses alla 50 eluaastat?
6. Kas Teie 1.–2. astme meessoost bioloogilisel sugulasel on esinenud rinnavähk?

Samas ei pruugi inimesed seda infot teada, mistõttu võivad sellised eelkriteeriumid jätta testimisest välja need, kellele see tegelikult oleks vajalik. Seetõttu oleks tulevikus oluline, et kõik seda soovivad inimesed saaksid end võimalike pärilike vähiriski geenivariantide suhtes testida. Praegu on selle peamiseks takistuseks testide suhteliselt kõrge maksumus (Tartu Ülikooli Kliinikumis näiteks 580 eurot).

Kui testimisel leitakse üksikgeenide mõõduka või suure rinnavähiriski mutatsioon, soovitatakse selle järgselt meditsiinigeneetiku konsultatsiooni, et kaardistada ja testida perekonnaliikmeid. Samuti oleks vajalik pärilike kasvajasündroomide käsitlemisega tegelevate eriarstide (onkoloogid, günekoloogid, onkokirurgid) konsultatsioon, kelle juures saavad patsiendid edasiseks individuaalse plaani. Plaan sõltub konkreetsest geenimutatsioonist, aga ka patsiendi eelistustest ja valikutest. Väga suure riski korral on võimalikud riski vähendavad operatsioonid (munasarjade või rinnanäärme koe eemaldamine), riski vähendav hormoonravi või enamikul juhtudel regulaarsed kontrolluuringud (mammograafia, rindade magnetresonantstomograafia, munasarjade ultraheliuuring, kasvajamarkerid, peitveretestid, endoskoopia, günekoloogiline kontroll).

Samas on praeguseks ka selge, et üksikgeenide mutatsioonid ei seleta olulist osa rinnavähi geneetilises eelsoodumuses.

Polügeennne rinnavähi geneetiline eelsoodumus

Lisaks üksikgeenide patogeensetele geenivariantidele on ülegenoomsed assotsiatsiooniuuringuid leidnud geenides sadu nn üksiknukleotiidide polümorfisme (single nucleotide polymorphisms – SNP), mis mõjutavad rinnavähi tekke riski. Igaühel neist SNP-dest on väike mõju, aga kui need summeeritakse polügeensete riskiskooride tehnoloogia abil terviklikuks riskihinnanguks, tekivad indiviidide vahel olulised geneetilise eelsoodumuse erinevused rinnavähi tekkeks (7, 8).

Erinevalt üksikgeenide haigusriski geenivariantidest on üksikgeenide polümorfismid oluliselt sagedasemad, esinedes sisuliselt kõikidel indiviididel. Polügeense riskiga seostatakse praegu ligikaudu 18% rinnavähi geneetilise eelsoodumuse mõju. Seetõttu on ka rinnavähi polügeense riski testimine näidustatud kõikidele alatest 30.–35. eluaastast, kui rinnavähi tekke riskitase hakkab muutuma kliiniliselt oluliseks.

Lisaks näitab järjest enam uuringuid, et rinnavähi polügeenne foon mõjutab ka üksikgeenide mutatsioonide avaldumist, mistõttu tulekski riskihindamisel käsitleda neid kombineeritult ja võimalusel ka koos teiste riskifaktoritega (9, 10). Näiteks Soome populatsiooni hiljutine uuring näitas, et nende naistel esines kuni 1,5% suure ja kuni 5% mõõduka riskiga üksikgeenide mutatsioone, kuid kuni 22% mõõdukas või suur polügeenne risk (10).

Polügeense riskiskoori test kasutab teistsugust tehnoloogiat kui üksikgeenide testimine, nn genotüpiseerimist, mis on odavam ja seetõttu laiemalt rakendatatav.

Sõeluuring võib olla vajalik enne 50. eluaastat

Eestis on rinnavähi polügeense riskiskoori geenitesti toonud ühe esimesena Euroopas kasutusele meditsiinilabor Antegenes. Antegenesi testi AnteBC tehnilised andmed näitavad, et polügeense riskiskoori alusel erineb kõige madalama ja kõige kõrgema riskitasemega naiste risk ligikaudu 10 korda ning võrreldes keskmisega on ligikaudu 8% naistel rohkem kui kahekordne ja 1,3% naistel enam kui kolmekordne risk rinnavähi tekkeks.

Polügeense riskiskoori geenitest on näidustatud kõigile naistele alates 30. eluaastast, et hinnata individuaalset geneetilist riskitaset ja alustada vastavalt sellele rinnavähi sõeluuringut vanusest, kui individuaalne risk ületab 50-aastaste naiste keskmise riskitaseme (st praeguse ametliku rinnavähi sõeluuringu riskitaseme).

Antegenes on 2021. aasta septembri alguseks andnud rinnavähi polügeense riskiskoori geenitestide vastused 1647 naisele vanuses 30–49. Polügeense riskiskoori hinnangu alusel on neist 266 naisel (16,2 %) geneetiline eelsoodumus rinnavähi tekkeks juba praegu suurem kui ametliku sõeluuringu alguse keskmine riskitase. Nemad peaksid rinnavähi sõeluuringut alustama juba nüüd. Kuni 42% naistel jõuab geneetiline eelsoodumus tulevikus samale riskitasemele enne 50. eluaastat.

Eestis on rinnavähi üksikgeenide mutatsioonide ja polügeense riskiskoori põhist rinnavähi täppisennetuse rakendamist uurinud ja analüüsinud estPerMed 1 konsortsiumi kliiniline juhtprojekt (11). Projekt näitas, et geeniriskidel põhinev rinnavähi täppisennetus on teostatav, projektis osalenud naised võtsid selle hästi vastu, geeniriskidel põhinev täppisennetus aitab päästa Eestis 14–22 elu aastas ja see on ka kulutõhus.

Kuivõrd rinnavähi üksikgeenide haigusseoselised geenivariandid ja polügeenne riskiskoor hindavad rinnavähi geneetilise eelsoodumuse erinevaid mehhanisme, peaks tulevikus neid rakendama geneetilise eelsoodumuse hindamisel koos.

Kindlasti arenevad edasi antud valdkonna teadusuuringud ja ka rakendusmudelid geenitestide praktilises kasutuses. Samas on geenitestid olemas juba praegu ja rinnavähi suremusriski vähendamiseks tuleb neid rakendada koos meetmetega (vanuse alusel personaliseeritud mammograafiline või magnetresonantstomograafia sõeluuring, hormonaalne preventsioon, väga suure riski korral riski vähendav kirurgia) süsteemses rinnavähi geeniriske arvestavas personaliseeritud sõeluuringus ehk täppisennetuses.

Kokkuvõte

• Rinnavähi geneetilise eelsoodumuse faktorid on rinnavähi riskifaktoritest kõige suurema mõjuga.
• Rinnavähi geneetilist eelsoodumust määratlevad üksikgeenide haigusseoseliste geenivariantide esinemine, aga ka rinnavähi polügeennne riskiskoor. Mõlema jaoks on olemas geenitestid.
• Individuaalsed geneetilised riskihinnangud aitavad rakendada täpsemaid ja efektiivsemaid rinnavähi vältimise ja varase avastamise meetmeid, mis vähendavad rinnavähist tingitud surmariski.
• Mõlema rinnavähi geneetilise eelsoodumuse testi süsteemne rakendamine koos järgnevate ennetustegevustega aitaks päästa Eestis 14–22 elu aastas.

Artikkel ilmus novembri Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Zimmermann M-L, Mägi M, Härmaorg P, Innos K. Vähihaigestumus Eestis 2018. Tallinn: Tervise Arengu Instituut; 2021.

2. Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, Czene K, Havelick DJ, Scheike T et al. Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries. JAMA. 2016;315(1):68–76.

3. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(11):1329–1333.

4. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos-Blom MJ et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Jama. 2017;317(23):2402–2416.

5. Turnbull C, Rahman N. Genetic predisposition to breast cancer: past, present, and future. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2008;9:321–345.

6. Vaiküll K. Sekkumist võimaldavad geenivariandid TÜ Eesti Geenivaramu valimis − haigusseoselisuse tuvastamine ja võimalik kasutamine geneetilises tagasisides. Tartu2018.

7. Mavaddat N, Pharoah PD, Michailidou K, Tyrer J, Brook MN, Bolla MK et al. Prediction of breast cancer risk based on profiling with common genetic variants. J Natl Cancer Inst. 2015;107(5).

8. Sieh W, Rothstein JH, McGuire V, Whittemore AS. The role of genome sequencing in personalized breast cancer prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(11):2322-2327.

9. Kuchenbaecker KB, McGuffog L, Barrowdale D, Lee A, Soucy P, Dennis J et al. Evaluation of Polygenic Risk Scores for Breast and Ovarian Cancer Risk Prediction in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. J Natl Cancer Inst. 2017;109(7).

10. Mars N, Widen E, Kerminen S, Meretoja T, Pirinen M, Della Briotta Parolo P et al. The role of polygenic risk and susceptibility genes in breast cancer over the course of life. Nat Commun. 2020;11(1):6383.

11.Personaalmeditsiini kliinilised juhtprojektid rinnavähi ja südame-veresoonkonnahaiguste täppisennetuses. https://www.etag.ee/wp-content/uploads/2021/07/Lõpparuanne.pdf.