Epstein-Barri viirus on hulgiskleroosi peamine põhjustaja

Hulgiskleroos (SM – sclerosis multiplex) on autoimmuunhaigus, mida iseloomustavad põletikulised demüeliniseerivad kolded kesknärvisüsteemis. SM etioloogia osas pole seni olnud konsensust, kuid selgelt on tegemist multifaktoriaalsete põhjustega, kus rolli mängivad nii geneetilised kui keskkonnategurid.

On leitud üle 200 erineva SM riskiga seotud geenilookuse, kuid nende geenidega seotud bioloogiat on uuritud vaid vähestel juhtudel. Keskkonnateguritest on teada UV-kiirgus ja D-vitamiini puudus, suitsetamine, toitumine ja viirushaigused. Viirusinfektsioonid on üks võtmetegur ja suurem osa uurijaid on keskendunud EBV uurimisele.

EBV on tugevalt B-rakulise tropismiga inimeste herpesviirus, millega on nakatunud umbes 95% maailma elanikkonnast. EBV ja SM vahelist seost toetab asjaolu, et pärast EBV infektsiooni on SM risk oluliselt suurem võrreldes EBV suhtes seronegatiivsete inimestega. Samuti on EBV tuumaantigeeni vastu suunatud (anti-EBNA) antikehade tase SM-ga patsientide veres oluliselt kõrgem, kusjuures antikehade kõrget taset on näha juba mitu aastat enne SM diagnoosimist. Kuigi hüpotees, et EBV tekitab SM-i, on olemas juba palju aastaid, pole seni suudetud näidata selget põhjuslikku seost.

Nüüd esitleti otseseid tõendeid selle kohta, et EBV infektsiooni panus SM tekkesse on kriitilise tähtsusega. Kümne miljoni USA sõjaväes teeniva noore täiskasvanu hulgas sai aktiivteenistuse ajal SM diagnoosi 955 inimest.

20 aastat kestnud uuringu käigus (vahemikus 1993-2013) koguti igalt SM-ga juhult kuni kolm vereproovi enne haigestumist. Iga SM juht sobitati kahe ilma SM-ta kontrolliga, kes olid omavahel sobitatud soo, vanuse, rassilise/etnilise kuuluvuse, sõjaväeteenistuse liigi ja vereproovide võtmise kuupäeva suhtes. Kui välja jäeti EBV seroloogia määramiseks ebapiisavad seerumid, jäid alles 801 SM juhu ja 1566 sobitatud kontrolli vereanalüüsid. Selgus, et enne SM diagnoosimist olid EBV suhtes seronegatiivsed vaid 35 inimest.

Eraldi jälgiti nende 35 EBV-seronegatiivse juhu ja nende suhtes sobitatud 107 kontrolli analüüside kulgu. Kolmandas seerumis oli serokonversioon tekkinud 97%-l hiljem SM diagnoosi saanutest ja ainult 57%-l nendest, kes SM ei haigestunud. Samal ajal ei erinenud juhtude ja kontrollide vahel tsütomegaloviiruse serokonversioon. Tsütomegaloviirust (CMV) kasutati negatiivse kontrollina, sest CMV üldiselt SM haigestumisega ei seostata. Seega suudeti näidata, et EBV infektsioon eelneb SM algusele ja EBV infektsioon suurendab SM riski.

Uuritavatel, kes esialgu ei olnud EBV-ga kokku puutunud (seronegatiivsed), mõõdeti seerumi neurofilamentide (sNfL) taset enne infektsiooni, umbes infektsiooni ajal ja pärast seda. sNfL on neurodegeneratsiooni tundlik biomarker ja see peegeldada ka SM haigusprotsesside käivitumist. 25 juhu ja 79 kontrolli analüüsidega leiti, et sNfL tase suurenes pärast EBV infektsiooni võrreldes infektsiooni-eelse ajaga ning seda ainult SM juhtudel. Seega on esimene protsess EBV infektsioon, sellele järgneb sNfL taseme tõus ja seejärel SM diagnoosimine.

Hulgiskleroosiga on püütud seostada ka rida muid erinevaid viiruseid. Mõistmaks, kas SM prekliiniline faas suurendab vastuvõtlikkust muude viirusinfektsioonide suhtes või kas viirusinfektsioonid halvendavad SM kulgu, valiti juhuslikud 30 SM juhtu ja 30 sobitatud kontrolli, kellelt olid võetud vereanalüüsid enne ja pärast SM sümptomite teket. Erinevate viirustega nakatumist hinnati VirScan analüsaatori abil. Nii enne kui pärast SM sümptomite teket oli SM-ga haigestunute ja kontrollide viroom omavahel sarnane. Ainsa erinevusena tuli esile EBV. Seega ei paista, et lisaks EBV infektsioonile eelneks SM vallandumisele teine löök mõne muu viiruse poolt.

Tänavu jaanuaris ajakirjas Science avaldatud uuringtulemused näitasid, et nakkus Epstein-Barri viirusega on hulgiskleroosi põhjustaja, mitte tagajärg. Töö tulemusi ei saa seletada ühegi teise SM tuhtud riskiteguriga ega muu viirusega – EBV on SM peamine põhjustaja.

Töö praktilised väljundid võivad olla erinevad. Viirusevastane ravi, mis võtab sihikule otseselt EBV, võiks olla üks võimalik sekkumine.

Seni on uuritud erinevaid herpesviirusevastaseid ravimeid, näiteks famtsükloriiv ja abakaviir, kuid nende terapeutiline efekt SM kontekstis on osutunud kehvaks. USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on SM relapside raviks heaks kiitnud inim-interferoon-beeta (IFN-β) kasutamise. IFN-β toimemehhanism SM ravis on ebaselge, kuid on teada, et see võib inhibeerida EBV infektsiooni. Asjaolu, et EBV suhtes seronegatiivsetel inimestel on SM haigestumise risk väga madal, võib tähendada, et tulevikus võib EBV vastane vaktsineerimine aidata SM ära hoida.

Refereeritud artiklist: He R, et al. Epstein-Barr virus infection: the leading cause of multiple sclerosis. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jul 16;7(1):239. doi: 10.1038/s41392-022-01100-0.

Originaaluuring: Bjornevik K, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022 Jan 21;375(6578):296-301. doi: 10.1126/science.abj8222.