Eesti teadlaste uuringud: antibiootikumid lõhuvad soole limabarjääri ja mikrobioota ei taastu pärast ravi täielikult

Autorid: Piret Rospu, Kertu-Liis Krigul

Antibiootikumidel on bakteriaalsete infektsioonide tõrjumisel hindamatu roll, kuid väär- ja ülekasutamise korral kujutavad need ravimid meie tervisele tõsiseid riske. Varasemad uuringud on näidanud, kuidas lühiajaline antibakteriaalne ravi mõjutab soole mikrobiootat, kuid vähem on teada korduvate antibiootikumikuuride pikaajalise mõju kohta soolestiku tervisele.

Soolebakterid mängivad meie elus tähtsat rolli, aidates toitu seedida ning mõjutades immuunsüsteemi. Soolevalendik, kus enamik mikroobe paikneb, on vooderdatud ühtlase limakihiga, mis eraldab soolevalendikku sooleseinast. Limakiht hoiab mikroobid sooleseinast eemal, et nende elutegevus ei ohustaks peremeesorganismi. Mõned soolebakterid toituvad soolelima komponentidest, seda niiviisi õhendades. Kuigi see on normaalne protsess, peab limast toituvate bakterite hulk olema optimaalne, et limakihi liigne lagundamine ei kahjustaks lima barjäärifunktsiooni.

Soole keskkonda häirivad tegurid, näiteks muutunud toitumine või antibiootikumide kasutamine, võivad kahjustada soolelima normaalset funktsioneerimist. Tagajärjeks on bakterite jõudmine sooleseinani, mis võib põhjustada põletikku ja isegi panustada krooniliste haiguste, näiteks põletikulise soolehaiguse kujunemisse. Põletikulise soolehaiguse korral on tõepoolest kirjeldatud soole limabarjääri funktsioonihäireid, kus soole mikrobioota ei ole soole limaskestast eraldatud.

Esimene uuring (1) avaldati Tartu Ülikooli teadlaste poolt juba 2022. aastal ja seal uuriti Tartu Ülikooli eestlaste mikrobioomi projekti raames 2500 geenidoonori soolestiku mikrobioome metagenoomse (kogu DNA-d hõlmava) analüüsiga. Selgus, et inimestel, kes viimase kümne aasta jooksul olid tarvitanud vähemalt kolm kuuri antibiootikume, isegi kui nad viimase kuue kuu jooksul antibiootikume polnud tarvitanud, oli mikrobioomi liigiline mitmekesisus väiksem ja kooslus muutunud. Mida rohkem antibiootikume tarvitatud oli, seda märgatavam oli muutus. Selgus, et soolebakterite koosseisus olid erinevused näha ka siis, kui antibiootikumide võtmisest oli möödas üle kuue kuu. Seega püsib antibiootikumide mõju soole mikrobiootale kaua pärast ravi lõppu.

Teises töös (2) uurisid Tartu ja Umeå Ülikooli teadlasted koostöös korduvate antibiootikumikuuride mõju soolelima kaitsevõimele. Valiti välja materjalid üldiselt tervetelt inimestelt, kes olid viimase viie aasta jooksul saanud vähemalt viis antibiootikumikuuri (maksimum oli kümme kuuri), kuid mitte ühtegi viimase kuue kuu jooksul enne väljaheiteproovi andmist. Võrdlusgrupina kasutati nende inimeste väljaheiteproove, kes ei olnud viimase kümne aasta jooksul üldse antibiootikume kasutanud. Võrreldi soole mikrobiootat ning taas oli näha mikrobioota muutus pool aastat ja enam pärast viimast antibiootikumikuuri.

Seejärel siirdati inimeste soole mikrobioota hiirtele ning uuriti nende hiirte soole limabarjääri omadusi. Terve limabarjääri tunnusteks on pidev lima taastootmine ja kasv (tervetel hiirtel umbes 2 µm/min, inimestel 4 µm/min), mis aitab mikroobe sooleseinast eemale lükata. Samuti jaguneb terve limakiht kaheks, millest sooleseina-poolne kiht on mikroobidele läbimatu ja soolevalendiku poole jääv kiht osaliselt läbitav. Läbipääsmatu kiht on eriti oluline, et hoida mikroobid sooleseinast eemal. Erinevate haiguste käigus võib limaskihi taastootmine olla häiritud ning soolevalendiku poole jääv limakiht rohkem mikroobe läbilaskev. Nii võivad mikroobid sooleseinale liiga lähedale jõuda.

Eksperimendi käigus selgus, et hiirtel, kellele oli siirdatud korduvalt antibiootikume tarvitanud inimeste soole mikrobioota, oli limakihi normaalne kaitsefunktsioon häirunud. Limakihi taastumiskiirus oli madalam ning selle läbimatus ehk barjäärifunktsioon oli halvenenud, mistõttu oli mikroobidel võimalik tungida sooleseinale lähemale. Samuti oli vähenenud lima tootvate karikrakkude arv.

Mikrobiootat detailsemalt uurides (shotgun metagenoomi sekveneerimisel) oli näha, et hiirte sooles oli tavalisest suuremas koguses just soolelima söövaid baktereid (seal hulgas Akkermansia muciniphila ja Bacteroides fragilis). Muutunud mikrobioota oli seotud ka eripärase metaboliitide profiiliga, mis võib olla seotud erinevustega lima lagundamise võimekuses.

Samuti oli antibiootikume saanud inimeste mikrobioomiga hiirtel kõhurasva hulk uuringu lõpuks oluliselt suurem, kuigi kehakaal gruppide vahel oluliselt ei erinenud. Korduvate antibiootikumikuuride rasvumist soodustavat mõju on mitmetes uuringutes varemgi näidatud.

Kolmandas uuringus (3), mis tehti Iisraeli ja Rootsi teadlaste koostöös, näidati, et antibiootikumid lõhuvad soole limakihti ka bakteritest sõltumatul viisil. Steriilsetele bakterivabadele hiirtele vankomütsiini manustades oli näha, kuidas antibiootikum otse soole limakihile mõjus ning selle kasvukiirust juba mõne minutiga mõjutas. Antibiootikum indutseeris jämesoolerakkudes endoplasmaatilise retiikulumi stressi (endoplasmaatilise retiikulumi peamine ülesanne on raku tegevuseks vajalike valkude süntees) ja tagajärjeks oli limaerituse vähenemine.

Seega on nendest uuringutest näha, antibiootikumide kasutamine muudab soole mikrobioomi koosseisu doosist sõltuvalt, kusjuures pärast antibiootikumide korduvat tarvitamist ei taastu soole mikrobioota veel pika aja jooksul (käesolevates uuringutes vähemalt poole aasta jooksul). Soole mikrobioota häirumine soodustab lima lagundavate bakterite ülekasvu, tagajärjeks sooles limakihi õhenemine ja barjäärifunktsiooni halvenemine. Samuti on antibiootikumidel võime soole limatootmist otse kahjustada ilma bakterite vahendamiseta.

1. Aasmets O & Krigul , KL, et al. Gut metagenome associations with extensive digital health data in a volunteer-based Estonian microbiome cohort. Nat Commun. 2022 Feb 15;13(1):869. doi: 10.1038/s41467-022-28464-9.
2. Krigul KL & Feeney, RH et al. A history of repeated antibiotic usage leads to microbiota-dependent mucus defects. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2377570. doi: 10.1080/19490976.2024.2377570.
3. Sawaed J, et al. Antibiotics damage the colonic mucus barrier in a microbiota-independent manner. Sci Adv. 2024 Sep 13;10(37):eadp4119. doi: 10.1126/sciadv.adp4119.