Eesti teadlase töö apolipoproteiin B kohta avaldati ajakirjas Nature
TalTechis doktorikraadi kaitsnud ja Bethesdas USA rahvuslike terviseinstituutide (NIH) juures järeldoktorantuuri tegeva Eesti teadlase Mart Reimundi ja tema kolleegide läbi viidud uuring avaldati ajakirjas Nature. Töö on kuumal teemal: esmakordselt kirjeldati täpselt LDL-retseptoriga seotud apolipoproteiin B100 struktuur.
Avaldatud
Viimati uuendatud
Apolipoproteiin B100 (apoB100) on peamine valguline komponent madala tihedusega lipoproteiinides (LDL), mis seostub rakkude pinnal LDL-retseptoriga (LDLR), vastutades seega LDL-i verest eemaldamise eest. ApoB100 või LDLR kodeerivates geenides tekkivad mutatsioonid põhjustavad perekondlikku hüperkolesteroleemiat, mille puhul esineb märkimisväärne LDL-kolesterooli taseme ja kardiovaskulaarhaiguste riski suurenemine. ApoB100 struktuur LDL-i koostises ja seostumine LDLR-ga olid seni halvasti teada lipoproteiinide komplekssuse ja heterogeensuse tõttu ning kuna apoB100 on üks suurimaid valkusid inimkehas.
Toiduga saadud ja maksas sünteesitud lipiidid pakitakse maksas apoB100-ga kokku ja sekreteeritakse triglütseriididerikka väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL) kujul. Perifeersetes kudedes toimuva lipolüüsi käigus muudetakse see kolesteroolirikkaks LDL-ks, mille koosseisus on üks apoB100 koopia. Suurem osa LDL-st korjatakse vereringest üles maksarakkude LDLR abil. Pärast LDL-i rakku viimist endotsütoosi teel läbib LDLR ringluse maksarakus ja liigub tagasi rakupinnale, et seejärel järgmine LDL siduda. Kui apoB100 seostumine LDLR-ga või LDLR ringlus on häiritud, kuhjub LDL-kolesterool vereplasmas ja ladestub veresoonte seintele, kus käivitab aterosklerootilise protsessi. Statiinid, peamised LDL-kolesterooli taset langetavad ravimid, suurendavad LDLR ekspressiooni maksarakkude pinnal ja seeläbi vähendavadki LDL taset veres.
Reimund koos kolleegidega kasutas üksikosakese krüoelektronmikroskoopiat (krüo-EM), mida varem on kasutatud näiteks SARS-CoV-2, C-hepatiidiviiruse jt oluliste bioloogiliste objektide uurimisel ja mille arendamise eest anti 2017 aastal Nobeli keemiapreemia. Lisaks kasutati tehisintellektil põhinevaid valgustruktuuri ennustusprogramme ning apoB100-ga seonduvaid nanokehasid, et krüo-EM andmeanalüüsi lihtsustada. See võimaldas erinevate nurkade alt saadud kõrgresolutsiooniliste piltide keskmistamise abil enneolematult täpselt kirjeldada apoB100 kolmemõõtmelise struktuuri LDL-i koosseisus seotult LDLR-ga. Esmakordselt selgus, et apoB100-l on kaks eraldi piirkonda LDLR-ga seostumiseks. Töös näidati, kuidas need mõlemad piirkonnad kahel apoB100 molekulil osalevad LDLR sidumisel viisil, mis muudab LDL-i dimeerseks.
Perekondlik hüperkolesteroleemia on autosoom-dominantne haiguste grupp, mille puhul on kirjeldatud üle tuhande erineva mutatsiooni LDLR ja oluliselt vähem mutatsioone apoB100 kodeerivas geenis. Nüüd näidati, kuidas mitmed LDL-kolesterooli taseme tõusuga seotud tuntud mutatsioonid nii apoB100 kui LDLR kodeerivates geenides mõjutavad LDL-LDLR seondumispindade omadusi.
Kokkuvõttes aitab struktuuri täpsem kirjeldus paremini mõista, kuidas LDL-retseptori vahendusel LDL rakkudesse võetakse. Uuringu tulemustel on potentsiaali mõjutada nii kardiovaskulaarhaiguste mõistmist kui edasiste raviviiside välja töötamist.
Reimund M, et al. Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor. Nature. 2024 Dec 11. doi: 10.1038/s41586-024-08223-0.