DOKTORITÖÖ | Mitokondriaalse dünaamika roll Wolframi sündroomi korral

Neuroarengulised ja neurodegeneratiivsed haigused on tänapäeva ühiskonnas oluliseks elukvaliteedi vähendajaks ja majanduslikuks koormaks. Seniste uuringute jooksul on saanud selgemaks, et ajuhaiguste väljakujunemises võib olla oluline osa mitokondrite ehituse ja/või talitluse kõrvalekalletel.

Mitkondrid on dünaamilised organellid, mis tähendab, et nad liiguvad aktiivselt mööda närvirakkude jätkeid ringi, ühinevad (fusioon) ja lahknevad (fission) omavahel ning vigased/üleliigsed mitokondrid suunatakse lagundamisele (mitofaagia).

Wolframi sündroom (WS) on harvikhaigus, mis avaldub progressiivsete neuroendokriinsete kõrvalekalletena, nagu magediabeet, diabeet, optiline atroofia ja kurtus. Haiguse avastamise ja kirjeldamise järel peeti seda kauaaegselt mitokondriaalseks haiguseks.

Hiljem avastati, et WS põhjustavad mutatsioonid WFS1 (WS1) ja CISD2 (WS2) geenides, mille poolt kodeeritud valgud paiknevad endoplasmaatilise retiikulumi (ER) ja mitokondrite ühenduskohtades. Senini ei ole teada, millised on WFS1 ja CISD2 täpsed ülesanded rakkudes. WS1 peetakse peamiselt ER haiguseks ja varem on leitud WFS1 osalemist ER stressi ning rakusisese kaltsiumi tasakaalu regulatsioonis.

Doktoritöö eesmärgiks oli uurida katseklaasimudelis mitokondriaalse dünaamika olulisust WS rakulistes mehhanismides ja otsida võimalikke farmakoloogilisi sekkumisi leevendamaks kõrvalekaldeid mitokondrite talitluses ja närvirakkude arengus.

Leiti, et WFS1 puuduse korral vähenes mitokondrite fusioonide sagedus ja mitokondrid olid lühenenud. Lisaks oli suurenenud mitokondrite lagundamine ja seeläbi vähenenud ka mitokondrite tihedus närvirakkude aksonites. Mitokondrite dünaamika muutuseid seostati membraanipotentsiaali languse ja ATP tootmise vähenemisega, mis omakorda viis närvirakkude arengu aeglustumiseni.

Seejärel leiti, et kõrvalekalded mitokondrite dünaamikas ja bioenergeetikas olid seotud häirunud kaltsiumi tasakaaluga ER-s ja vähenenud kaltsiumi vooludega ER-st mitokondritesse. WFS1 puuduse puhuseid kõrvalekaldeid mitokondrite dünaamikas ja närvirakkude arengus aitasid leevendada keemilised ained, mis taastasid kaltsiumi tasakaalu ER-s ja mitokondrites.

Kokkuvõttes laiendavad antud doktoritöö tulemused praeguseid teadmisi WS rakulistest mehhanismidest ning võivad olla abiks tulevikus uute ravimite väljatöötamisel. Tulemustest järeldub, et oluline roll neuroloogiliste sümptomite kujunemisel võib olla vähenenud energiatootmisel närvirakkudes, mille põhjusteks on nii mitokondrite dünaamikahäired kui ka ER-mitokondrite kaltsiumi voolude vähenemine.

Doktoritöö: „Role of mitochondrial dynamics in Wolfram syndrome“

Juhendajad: kaasprofessor Annika Vaarmann, Tartu Ülikool; professor Allen Kaasik, Tartu Ülikool

Oponent: dotsent Jukka Kallijärvi, Folkhälsani Uurimiskeskus (Soome)