COVID-19 raske kulu riskifaktorid

Autorid: Tatjana Meister (perearst, doktorant, Tartu Ülikooli peremeditsiini- ja rahvatervishoiu instituut), Kadri Suija, (perearst, kaasprofessor, Tartu Ülikooli peremeditsiini- ja rahvatervishoiu instituut), Ruth Kalda (perearst, peremeditsiini professor, Tartu Ülikooli peremeditsiini- ja rahvatervishoiu instituut), Anneli Uusküla (epidemioloogia professor, Tartu Ülikooli peremeditsiini- ja rahvatervishoiu instituut)

SARS-CoV-2 vastaste vaktsiinide kasutuselevõtmine 2020. aasta lõpus osutus päästerõngaks, mis aitas aeglustada tervishoiukriisi süvenemist ja tervishoiusüsteemide kokkuvarisemist ning tõstatas samal ajal küsimuse prioriteetide kohta vaktsineerimiskampaaniate planeerimisel.

Esimesed suuremad läbilõike- ja jälgimisuuringud näitasid, et meessugu ja vanem iga on olulised sõltumatud SARS-CoV-2 nakkuse riskitegurid (1–3). Need uuringud baseerusid enamasti COVID-19 raske kulu tõttu haiglaravi vajavate patsientide kohortidel ning üsna pea sai selgeks, et SARS-CoV-2 levib kiiresti kõikides vanuserühmades, mh laste ja noorukite seas, kuid haiguse kulg nooremas eas patsientidel on sageli kergem (4–6).

Haiguse avaldumise kliiniline heterogeensus (raske multiorganpuudulikkusega kulgev süsteemne põletik kuni täielikult asümptoomse viirusekandluseni) tegi keeruliseks viiruse levitamise peatamise, haigusilmingutega inimeste isolatsioonile suunatud strateegia üksi ei olnud piisavalt efektiivne. Vajalikuks osutus nii nakatunute lähikontaktsete väljaselgitamine kui ka riskirühmade tuvastamine ja nende kaitsmine COVID-19 raske kulu eest eelkõige vaktsineerimise teel.

Mitmed uuringud üle maailma on tuvastanud kindlate haigusseisundite seost COVID-19 raske kulu riskiga. Nii sai juba pandeemia algusjärgus selgeks, et sellised ühiskonnas laialt levinud haigused nagu südame-veresoonkonnahaigused, diabeet, rasvumine, vähk ja kroonilised kopsuhaigused suurendavad oluliselt nii hospitaliseerimise kui ka surma riski COVID-i põdemise ajal (7).

Raske kulu riskifaktorid

Praeguseks on hästi teada, et SARS-CoV-2 sissepääsuvärat inimese organismi on hingamisteede epiteelil (k.a suu- ja ninalimaskestal) ekspresseeruv ektopeptidaas ACE2, mida esineb veelgi rohkem peensoole, südame, neerude, rasvakoe, kilpnäärme ja muude organite rakkudes jne (8).

ACE2 mängib olulist kaitsvat rolli kardiovaskulaarsete haiguste patogeneesis, töötades ACE-le vastu ja lõhustades vasokonstriktiivse ja proinflammatoorse toimega angiotensiin II vasodilateeriva toimega angiotensiin (1–7)-ks. SARS-CoV-2 kinnitamisega kaasnev ACE2 düsfunktsioon ja sellele järgnev reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) signaaliülekande düsregulatsioon võib raskendada COVID-19 kliinilist kulgu olemasolevate kardiovaskulaarsete haigustega patsientidel. (9)

Teadlased üle kogu maailma koondasid oma jõud COVID-19 raske kulu põhjuste ja patofüsioloogiliste mehhanismide uurimiseks.

Veregrupp

Ühes kohortuuringus leiti seos AB0-veregrupi ja COVID-19 raske kulu riski vahel, näiteks A-veregrupi esindajatel esines COVID-19-st põhjustatud rasket hingamispuudulikkust sagedamini võrreldes 0-veregrupi esindajatega (10).

Sugu

59 jälgimisuuringut ja 36 470 patsiendi andmeid haarav süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs näitas, et meessugu ja kõrgem iga on seotud suurema SARS-CoV-2 nakkusega seotud hospitaliseerimise ja surma riskiga. Nii oli meeste risk intensiivravi vajaduseks COVID-19 raske kulu tõttu 38% suurem (RR 1,38, 95% CI 1,09⎼1,74) ja surmarisk koguni 50% suurem (RR 1,50, 95% CI 1,18⎼1,91) võrreldes naistega, vanuse osas oli see seos veelgi ilmsem, suurendades üle 70-aastaste intensiivravi ja surma riski kuni neli korda (11).

Hispaanias Kataloonia regioonis läbiviidud analüüs näitas, et 53 801 positiivse SARS-CoV-2 PCR-analüüsi tulemusega uuritavate hospitaliseerimise riski suurendas meessugu, vanus üle 65 aasta ja suurem hulk kaasuvaid haigusi, üksikhaiguste seas näitasid rasvumine, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, südamepuudulikkus, diabeet ja neuropsühhiaatrilised haigused anamneesis statistiliselt olulist seost haiguse raske kulu riskiga, kusjuures mitme kroonilise haiguse koosesinemine näitas tugevamat mõju hospitaliseerimise ja surma riskile võrreldes üksikute haigustega (12).

Multimorbiidsus

Mitme kroonilise haiguse koosesinemine vanemas eas on tavapärane nähtus ja pigem norm kui erand. Epidemioloogilised uuringud kinnitavad multimorbiidsuse suurt levimust ka mujal maailmas, k.a väikese ja keskmise (13) sissetulekuga riikides. See omakorda avaldab laastavat mõju nende riikide tervishoiusüsteemidele ja ökonoomikale COVID-19 pandeemia tingimustes (14 ).

Krooniliste haiguste mõju COVID-19 haiguskulule hinnati ka Eesti Teadusagentuuri toel läbiviidud Tartu Ülikooli uuringus, milles võrreldi omavahel 66 295 positiivse SARS-CoV-2 PCR-analüüsi tulemusega inimese ja 254 958 negatiivse PCR-analüüsi tulemusega või analüüsimata isiku sotsiaaldemograafilisi ja tervisenäitajaid (15).

Uuringus leiti, et nakatumisrisk SARS-CoV- 2 koroonaviirusesse ei sõltu vanusest, kuid võib olla mõnevõrra suurem naistel (OR 1,1, 95% CI 1,08–1,12).Seda leidu saaks osaliselt põhjendada asjaoluga, et naised kasutavad mõnevõrra rohkem tervishoiuteenuseid võrreldes meestega (16), seda kinnitab ka naistele tehtud analüüside suurem osakaal kõikidest SARS-CoV-2 PCR-analüüsidest. Alahinnata ei tohi ka naiste suuremat esindatust õppe- (17), sotsiaalvaldkonna (18) ja lastekollektiivide tegevusega seotud ametites (19), mis on iseenesest nakatumise riskifaktor.

Vanus

Tartu Ülikooli uuring näitas, et kõikidest perioodil 26.02.2020 kuni 28.02.2021 SASR-CoV-2 suhtes positiivse analüüsitulemuse isikutest 8% (n = 5297) põdes haigust raskelt või väga raskelt ja koguni 1,5% (n = 970) jaoks lõppes haigus surmaga.

Vanus avaldas kõige tugevamat mõju COVID-19 raskusastmele: iga kümne eluaastaga suurenes COVID-19-ga seotud hospitaliseerimise risk 68% (kohandatud RRR 1,68, 95% CI 1,65⎼1,72)võrra ja surma risk peaaegu neli korda (RRR 3,91, 95% CI 3,7–4,19). Inimesed vanuses 60–69 aastat vajasid kümme korda sagedamini haiglaravi ja 34 korda sagedamini intensiivravi COVID-19 tõttu võrreldes alla 50-aastastega.

Haiglaravi vajavad patsiendid olid keskmiselt vanemad võrreldes ainult ambulatoorset ravi saanud patsientidega (63 vs. 42 aastat) ja neil esines sagedamini vähemalt ühe kroonilise haiguse diagnoos (30% vs. 7,74%) ning see seos tugevnes koos haiguse raskusastme tõusuga. Enamus nendest, kes suri COVID-19 tagajärjel, põdes mõnda kroonilist haigust, mis on seotud suurema surmariskiga lähima kümne aasta jooksul (CCI ehk Charlson Comorbidity Index ≥ 1)(20).

Kroonilised haigused

Kroonilistest haigustest näitasid südame-veresoonkonnahaigused ja seisundid, mis suurendavad kardiovaskulaarset riski (nagu rasvumine, hüperkolesteroleemia, uneapnoe, insult anamneesis), tugevat seost COVID-19 raske kuluga. Risk intensiivraviks COVID-19 põdemise foonil oli kolmekordne neil, kellel esines anamneesis südameinfarkt (RRR 3,54, 95% CI 2,49⎼5,02), rasvumine (RRR 3,56, 95% CI 2,82⎼4,49) või perifeersete arterite aterosklerootiline haigus (RRR 3,38, 95% CI 2,21⎼5,18). HIV ja kroonilised neeruhaigused (sh tubulointerstitsiaal- või päsmakeste haigused, neerufunktsiooni vähenemisega kulgev hüpertensioon või neerufunktsiooni vähenemine muul põhjusel) näitasid kõige tugevamat seost COVID-19 raske kulu riskiga (RRR intensiivravi jaoks oli HIV-d/AIDS-i põdevatel patsientidel 16,77, 95% CI 3,53–79,79 ja neeruhaiguse jaoks 7,71, 95% CI 4,71–12,62).

Pahaloomulised kasvajad, kroonilised maksahaigused (mh maksapuudulikkus, portaalhüpertensioon ja rasvmaks), 1. ja 2. tüüpi diabeet, hüpertooniatõbi ja tserebrovaskulaarhaigused (nt insult, mööduv isheemiline atakk) suurendasid oluliselt hospitaliseerimise, intensiivravi ja surma riski SARS-CoV-2 nakkuse tagajärjel, sõltumata patsientide soost ja vanusest.

Vaatamata sellele, et vanus oli seotud haiguse raskema kuluga, ei suurendanud kaasuva dementsuse diagnoos hospitaliseerimise riski COVID-19 tõttu (RRR 1,03, 95% CI 0,79⎼1,35), kuigi risk surra oli 85% suurem. Sellist riskide erinevust ei esinenud ühelgi teisel kroonilisel haigusel, mis on samuti levinud kõrgemas eas inimeste seas (nt südamepuudulikkus ja tserebrovaskulaarsed haigused).

Dementsusega inimeste piiratud juurdepääsu plaanilisele arstiabile näitas 2015. aastal Eestis läbiviidud tervishoiuteenuste kasutamise analüüs (21) ning sarnaseid tulemusi on saadud ka teistes dementsete inimeste elukvaliteeti hindavates uuringutes.

Dementsusega inimese võime reageerida kroonilise haiguse ägenemisele ja enesetunde halvenemisele (nt diabeedi ja südamepuudulikkuse korral) varieerub sõltuvalt kognitiivse funktsiooni vähenemise ulatusest ja tugivõrgustiku toimimisest (22). Võimalik, et ka COVID-19 põdemise ajal ei pruugi kognitiivse võimekuse vähenemisega inimesed reageerida üldseisundi halvenemisele õigeaegselt ja sobival viisil ega otsida abi.

Hüpertoonia, diabeet ja rasvumine on rahvastiku hulgas laialt levinud haigused, mida esineb ka nooremas eas inimestel ja millele ei pöörata sageli piisavalt tähelepanu seni, kuni tekivad tüsistused. Kaldmäe jt 2017.aastal läbiviidud läbilõikeline uuring näitas, et vanuse kohta suuremaid vererõhu väärtusi esines 31%-l, metaboolset sündroomi 23%-l ja liigset kehakaalu koguni 55%-l 20⎼65-aastastest Tallinna elanikest. (23)

Tartu Ülikooli uuringutulemuste kohaselt 23% kõikidest haiglaravi vajavatest patsientidest ja 13% intensiivravi saanud patsientidest olid vanuses alla 50 aasta ning enamikul haiglaravi vajanud patsientidest (70%) puudus COVID-19-sse haigestumisele eelneval aastal kokkupuude tervishoiusüsteemiga seoses mõne kroonilise haiguse ravi või jälgimisega, nende inimeste CCI oli 0, mis tähendab seda, et suure tõenäosusega ei olnud neil muid haigusi, mis suurendavad surma riski.

Sellest järeldub, et kuigi mitme kroonilise haiguse koosesinemine on seotud COVID-19 raskema kulu riskiga (CCI ≥ 3 korral suureneb intensiivravi risk neli korda), ei saa väita, et haiguse raskest kulust on ohustatud vaid vanad ja paljude krooniliste haigustega inimesed.

See leid toetab omakorda nn preventsiooni paradoksi, mille kohaselt tuleneb suurem osa haigusjuhtudest (antud juhul hospitaliseerimiste arv) väikse või mõõduka riskiga elanikkonnast ja väiksem osa suure riskiga elanikkonnast (24, 25), seega on kogu elanikkonnale suunatud preventsioonimeetmed tervishoiusüsteemi kollapsi ärahoidmiseks pandeemia tingimustes efektiivsemad kui vaid suure riskiga elanikkonnagruppidega tegelemine.

Kui panna keskmesse iga inimese individuaalne risk, siis väiksem risk haigestuda COVID-19-sse raskelt ei tähenda riski puudumist, vaid kinnitab selle olemasolu.

Katsumused, millega rahvatervishoiu spetsialistid COVID-19 pandeemia ajal silmitsi seisavad, on haiglate ülekoormuse ja personalipuuduse kõrval krooniliste haiguste jälgimisega seotud tervishoiuteenuste alakasutamine (26) ja katkestused ennetustöö järjepidevuses (27). Eesti terviseandmebaaside andmeil läbiviidud läbilõikeline uuring näitas, et igal teisel Eesti elanikul (49,1% uuritavatest, 95% CI 49,0–49,3) esineb vähemalt üks krooniline haigus ning kolmandikul uuritavatest (30,1%, 95% CI 30,0–30,2) esineb vähemalt kahe kroonilise haiguse diagnoos. Kaasuvate haiguste arv ja multimorbiidsuse esinemise levimus suurenes vanusega, varieerudes 3,5%-st (3,5–3,6%) nooremas eas (0–24 aastat) kuni 80,4%-ni (79,4–81,3%) ≥ 85-aastaste seas (28).

Epidemioloogilised uuringud kinnitavad, et COVID-19 põdemine suurendab surma riski mitte ainult haiguse ägedal perioodil, vaid ka aasta jooksul pärast põdemist. Positiivne SARS-CoV-2 PCR-analüüsi tulemus oli seotud peaaegu kolmekordse surmariski kasvuga sõltumata nakkuse raskusastmest ja see seos püsis statistiliselt olulisena ka järgmise 31–365 päeva jooksul ≥ 60-aastaste jaoks. Samuti oli ≥ 60-aastaste COVID-19 läbipõdenud inimeste risk surra kardiovaskulaarsetesse haigustesse (aHR 1,33, 95% CI 1,17–1,50), vähki (aHR 1,5, 95% CI 1,2–1,9) või hingamisteede haigustesse (aHR 1,9, 95% CI 1,2–3,0) suurem võrreldes nakkusvabade kontrollidega (29).

Tüsistused

Tüsistused, millesse patsiendid COVID-19 ägedal perioodil (30 päeva alates positiivsest analüüsitulemusest) surevad, on sageli seotud viiruse enda põhjustatud multiorganpuudulikkusega (37% juhtudest), millele järgneb sekundaarse raske infektsiooni lisandumine (26%), kopsufibroos (19%) ja äge isheemiline sündmus (13%) (30).

Ühendkuningriikides läbiviidud 73 197 patsiendi andmeid haarav prospektiivne jälgimisuuring näitas, et peaaegu pooltel COVID-19 tõttu hospitaliseeritud patsientidel esines hospitaliseerimise ajal vähemalt üks COVID-19 tüsistus, kusjuures tüsistusi esines oluliselt sagedamini meestel ja üle 60-aastastel. Tüsistustest esines kõige sagedamini neerufunktsiooni halvenemist (24,3% hospitaliseeritud patsientidest), hingamisteede laiemat haaratust (18,4% juhtudest, nt bakteriaalne pneumoonia, ARDS; empüeem, pneumotooraks ja pleura efusioon) ja muid süsteemseid komplikatsioone (16,3% hospitaliseeritud patsientidest, nt DIK, aneemia, sepsis), millele järgnesid kardiovaskulaarsed tüsistused (12,3% juhtudest), neuroloogilised ja gastrointestinaalsed komplikatsioonid (seedetrakti verejooks, maksapuudulikkus) (31).

Kirjeldatud seisundid vajavad erakorralist sekkumist ja hospitaliseerimist.

Riskirühmadele suunatud preventsioonistrateegiad

Vanemad inimesed, kes on sunnitud COVID-19 põdemise ajal jääma isolatsiooni, võivad jääda ilma vajaliku järelevalveta ega pruugi reageerida õigeaegselt ja anda adekvaatset hinnangut oma seisundi halvenemisele. Telemeditsiini lahenduste arendamine (k.a telemeetria, telefoni- ja videokonsultatsioonide rutiinne kasutamine), proaktiivne jälgimine (nt regulaarsed proaktiivsed telefonikõned patsiendile), krooniliste haigustega toimetulekule suunatud enesejuhtimise (ingl self-management) strateegiate omandamine patsientide ja nende lähedaste poolt ning eneseabivõtete (ingl self-help) õpetamine patsientidele võib aidata hoida haiguse kulgu kontrolli all ja efektiivsemalt planeerida tervishoiuteenuseid.

Riskirühmadele suunatud preventsioonistrateegiad peavad sisaldama peale COVID-19 haigusekulu modifitseeritavaid sekkumisi (vaktsineerimine) patsientide intensiivsemat jälgimist seoses krooniliste haigustega ning patsientide teadlikkuse suurendamisele ja tugivõrgustiku arendamisele suunatud sekkumisi.

Artikkel ilmus märtsi Perearstis. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Burn E, Tebé C, FernThe andez-Bertolin S, et al. The natural history of symptomatic COVID-19 during the first wave in Catalonia. Nat Commun. 2021; 12 (1): 777.
2. Lakbar I, Luque-Paz D, Mege JL, Einav S, Leone M. COVID-19 gender susceptibility and outcomes: A systematic review. PLoS One. 2020 Nov 3; 15 (11): e0241827.
3. Semenzato L, Botton J, Drouin J, et al. Chronic diseases, health conditions and risk of COVID-19-related hospitalization and in-hospital mortality during the first wave of the epidemic in France: a cohort study of 66 million people. Lancet Reg Health Eur. 2021; 8: 100158.
4. Hobbs CV, Drobeniuc J, Kittle T, et al. Estimated SARS-CoV-2 Seroprevalence Among Persons Aged < 18 Years - Mississippi, May-September 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021; 70 (9): 312–315.
5. Smith BK, Janowski AB, Danis JE, et al. Seroprevalence of SARS-CoV-2 Antibodies in Children and Adults in St. Louis, Missouri, USA. mSphere. 2021; 6 (1): e01207-20.
6. Lewis NM, Chu VT, Ye D, et al. Household Transmission of SARS-CoV-2 in the United States. Clin Infect Dis 2020; ciaa116
7. Zhou Y, Yang Q, Chi J, et al. Comorbidities and the risk of severe or fatal outcomes associated with coronavirus disease 2019: A systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis 2020; 99: 47–56.
8. Li MY, Li L, Zhang Y. et al. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty 2020; 9 (45).
9. Augustine RSA, Nayeem A, et al. Increased complications of COVID-19 in people with cardiovascular disease: Role of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) dysregulation. Chem Biol Interact. 2022; 351: 109738.
10. Ray JG, Schull MJ, Vermeulen MJ, Park AL. Association Between ABO and Rh Blood Groups and SARS-CoV-2 Infection or Severe COVID-19 Illness: A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med 2021; 174 (3): 308.
11. Pijls BG, Jolani S, Atherley A, et al. Demographic risk factors for COVID-19 infection, severity, ICU admission and death: a meta-analysis of 59 studies. BMJ Open 2021 Jan 11; 11 (1): e044640.
12. Villar-García J, Vivanco-Hidalgo RM, Clèries M, et al. Risk factors for SARS-CoV-2 infection, hospitalisation, and death in Catalonia, Spain: a population-based cross-sectional study. medRxiv 2020.08.26.20182303.
13. Prathapan S, Fernando GVMC, Matthias AT, Bentota Mallawa Arachchige Charuni Y, Abeygunawardhana HMG, Somathilake BGGK. The rising complexity and burden of multimorbidity in a middle-income country. PLoS One. 2020; 15 (12): e0243614.
14. Bundervoet T, Dávalos ME, Garcia N. The short-term impacts of COVID-19 on households in developing countries: An overview based on a harmonized dataset of high-frequency surveys. World Dev. 2022; 153: 105844.
15. Meister T, Pisarev H, Kolde R et al. Clinical Characteristics and Risk Factors for COVID-19 Infection and Disease Severity: A Nationwide Observational Study in Estonia. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3955730
16. Habicht, J. Health care utilisation in Estonia: socioeconomic determinants and financial burden of out-of-pocket payments. Tartu: Tartu Ülikooli Kirjastus, 2010, 149 p.Women represent about half of workers in science and technology. Eurostat. https://ec.europa.eu/eurostat/web/products-eurostat-news/-/ddn-20210511-1
17. Women are well-represented in health and long-term care professions, but often in jobs with poor working conditions. OECD. https://www.oecd.org/gender/data/women-are-well-represented-in-health-and-long-term-care-professions-but-often-in-jobs-with-poor-working-conditions.htm
18. Characteristics of Public School Teachers. National Center for Education Statistics. https://nces.ed.gov/programs/coe/indicator/clr
19. Charlson M, E, Carrozzino D, Guidi J, Patierno C. Charlson Comorbidity Index: A Critical Review of Clinimetric Properties. Psychother Psychosom 2022; 91: 8–35.
20. https://haigekassa.ee/state-health-care-integration-estonia-0
21. Ibrahim JE, Anderson LJ, MacPhail A, Lovell JJ, Davis MC, Winbolt M. Chronic disease self-management support for persons with dementia, in a clinical setting. J Multidiscip Healthc. 2017; 10: 49–58.
22. Kaldmäe M, Zemtsovskaja G, Abina J, Land T, Viigimaa M. Prevalence of cardiovascular disease risk factors in Tallinn, Estonia. Medicina (Kaunas) 2017; 53 (4): 268–276.
23. Rose, G. Strategy of prevention: lessons from cardiovascular disease. British Medical Journal 1981; 282: 1847–1851.
24. Geoffrey Rose’s prevention paradox. University of Minnesota. http://www.epi.umn.edu/cvdepi/essay/geoffrey-roses-prevention-paradox/
25. Mehrotra A, Chernew M, Linetsky D, Hatch H, Cutler D, Schneider EC, et al. The impact of the COVID-19 pandemic on outpatient care: visits return to prepandemic levels, but not for all providers and patients. 2020. https://www.commonwealthfund.org/publications/2020/oct/impact-covid-19-p.... Accessed April 8, 2021.
26. Hartnett KP, Kite-Powell A, DeVies J, Coletta MA, Boehmer TK, Adjemian J, et al. Impact of the COVID-19 pandemic on emergency department visits – United States, January 1, 2019 – May 30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69 (23): 699–704.
27. Jürisson M, Pisarev H, Uusküla A, et al. Prevalence of chronic conditions and multimorbidity in Estonia: a population-based cross-sectional study. BMJ Open 2021; 11: e049045.
28. Uuskula A, Jürgenson T, Pisarev H. Long-Term Mortality Following COVID-19 Infection: A National Cohort Study From Estonia. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=4028547
29. de Roquetaillade C, Bredin S, Lascarrou JB, et al. Timing and causes of death in severe COVID-19 patients. Crit Care. 2021; 25 (1): 224.
30. Drake TM, Riad AM, Fairfield CJ, et al. Characterisation of in-hospital complications associated with COVID-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol UK: a prospective, multicentre cohort study [published correction appears in Lancet. 2021 Jul 31; 398 (10298):3 90]. Lancet. 2021; 398 (10296): 223–237.