COVID-19 põdemise järgne multisüsteemne põletikusündroom vajab rohkem märkamist

Autorid: Ivi Sonn, peremeditsiini arst-resident, Tartu Ülikooli Kliinikumi lastekliinik ja Piia Jõgi, arst-õppejõud pediaatria alal, Tartu Ülikooli Kliinikumi lastekliinik, lastenakkushaiguste lektor, Tartu Ülikooli lastekliinik

Aprillis 2020 ilmusid Ühendkuningriigist esimesed teated kriitiliselt haigestunud lastest, kelle sümptomid meenutasid toksilise šoki sündroomi ja atüüpilist Kawasaki haigust. Haiguse tekkimist seostati hiljutise COVID-19 põdemisega (1). Multisüsteemse põletikusündroomi (multisystem inflammatory syndrom in children, MIS-C) ja Kawasaki haiguse (KH) üks erinevus on see, et KH esineb valdavalt (80%) alla viieaastastel lastel, MIS-C aga vanematel lastel (mediaanvanus on üheksa aastat) (2).

14. mail 2020 nimetas USA Haiguste Tõrje ja Ennetamise Keskus (CDC) selle seisundi multisüsteemseks põletikusündroomiks lastel , mis on seotud eelnevalt läbipõetud SARS-CoV-2 viirusega (3). Multisüsteemne põletikusündroom on tuntud ka lühendiga PIMS (pediatric inflammatory multisystem syndrome).

Epidemioloogia

MIS-C on harva esinev sündroom ning seetõttu napib ka infot selle esinemissageduse kohta. Ühes USA uuringus on leitud, et MIS-C esinemissagedus on 1 juht 3000 alla 21-aastase SARS-CoV-2 positiivse haige kohta (4). Taanis läbi viidud uuringus teatati esinemissageduseks 1 juht 4100 alla 18-aastase SARS-CoV-2 infektsiooniga lapse ja nooruki kohta (5).

CDC andmetel oli 1. aprilli 2021. aasta seisuga USA-s teatatud 3000 MIS-C juhtumist, kus laste keskmine vanus oli üheksa aastat (vahemikus 5–15 aastat). 60% neist olid meessoost (6, 7, 8, 9). MIS-C on enam levinud mustanahalistel ja Hispaania päritolu lastel, vähem asiaatidel (8).

MIS-C võib alata nädalaid pärast lapse nakatumist SARS-CoV-2 viirusesse, tavaliselt nelja (kahe kuni kuue) nädala jooksul pärast COVID-19 nakkuse põdemist (10). Laps võib olla COVID-19 haigust põdenud täiesti ilma sümptomiteta. Enamus (73%) lastest on olnud eelnevalt terved (9, 11). Kaasuvatest haigustest olid sagedasemad rasvumine (10–59%) ja astma (5–18%) (6, 12).

Patogenees

Täpsed MIS-C patogeneesimehhanismid ei ole veel päris hästi teada. MIS-C korral tekivad immuunsüsteemi düsregulatsioon, hilinenud ülemäärane süsteemne põletikureaktsioon ja difuusne endoteeli kahjustus, mis põhjustab erinevate organsüsteemide düsfunktsiooni. Lisaks on leitud, et autoantikehad seostuvad valkudega, mis osalevad immuunrakkude signaalradades, ning seostuvad ka südame ja veresoonte struktuursete valkudega, põhjustades nende põletikku.

Ei saa välistada ka geneetilist eelsoodumust, kuid kindlaid haigusseoselisi geenivariatsioone ei ole teada. Enamikul haigetest lastest on määratavad SARS-CoV-2 IgG tüüpi antikehad, kuid PCR-analüüs on negatiivne. See toetab hüpoteesi, et MIS-C on seotud immuunsüsteemi düsregulatsiooniga, mis tekib pärast ägedat SARS-CoV-2 infektsiooni (13, 14).

Kliiniline pilt

Kõigil MIS-C-ga lastel esineb visa febriilne palavik, sageli koos seedetrakti ja kardiovaskulaarsüsteemi haaratusega (vt tabel 1) (6, 8, 11, 12, 15). Raskematel juhtudel võib tekkida hulgiorganpuudulikkus ja šokk, mis on tavaliselt tingitud südamekahjustusest (2).

MIS-C ja KH sümptomid võivad olla sarnased (12). KH-le on iseloomulik üle viie päeva kestev febriilne palavik ning kuni nelja järgneva sümptomi olemasolu:

1. punetavad ja ketendavad huuled ning „maasikakeel“;
2. kaela lümfadeniit;
3. polümorfne nahalööve, mis sarnaneb sarlakite lööbega;
4. labakäte ja -jalgade erüteem ning ketendus;
5. mittemädane bilateraalne konjunktiviit. (16)

Tabel 1. MIS-C korral esinevad sümptomid (6, 8, 11, 12)

Diagnoosimine

MIS-C-d tuleb kahtlustada, kui esineb:

1. püsiv palavik > 38 ℃
2. võimalik SARS-CoV-2 kokkupuude
3. vähemalt kahe organsüsteemi haaratus

Diagnoosi kinnitamiseks teostatakse vastavalt Eesti lastearstide väljatöötatud juhistele vereanalüüsid, mikrobioloogilised väljakülvid ja uuringud (rindkere röntgeniülesvõte, EhhoKG, EKG, ultraheliuuring kõhukoopast), vajadusel rindkere kompuutertomograafia ning südame magnetresonantstomograafia (MRT). Oluline on enne IVIG (intravenoosne immunoglobuliin) ülekannet teha ka SARS-CoV-2 seroloogiline analüüs.

Diagnostikat ja ravi viib läbi multidistsiplinaarne meeskond (infektsionist, kardioloog, reumatoloog, intensiivraviarst ja teised, vajadusel).

Ravi

Arvestades MIS-C ja KH sarnast patofüsioloogiat ja sümptomeid, siis on MIS-C ravimiseks kasutatud KH modifitseeritud ravijuhendeid (2, 15, 17, 18). Ravi eesmärk on vähendada süsteemset põletikku ja taastada organite funktsioon, et vähendada suremust ja vältida pikaajalisi tüsistusi, nagu koronaararterite aneurüsm või pikaajaline kardiaalse funktsiooni häire (14). Ravi alustatakse IVIG manustamisega 2 g/kg (kuni 70–80 g) infusioonina 12 tunni jooksul.

Šoki ja/või raske organkahjustusega patsientidel tuleks IVIG-d kombineerida väikeses kuni keskmises annuses glükokortikoidraviga (1–2 mg/kg/päevas). IVIG-i ja glükokortikoidide suhtes resistentse MIS-C korral või kui esinevad makrofaagide aktivatsiooni sündroomi (MAS) tunnused ja/või on glükokortikoidide pikaajaline kasutamine vastunäidustatud, kasutatakse suures annuses IL-1 retseptori antagonisti anakinrat (> 4 mg/kg/p).

Peaaegu kõigil lastel alustatakse haiglas ka antibakteriaalset ravi laia toimespektriga antibiootikumidega, mis kestab niikaua, kuni verekülvide vastused on negatiivsed ja süsteemne bakteriaalne infektsioon on välistatud (8). Infusioonravi, vasoaktiivset või inotroopset ravi kasutatakse vastavalt sümptomitele ja analüüside tulemustele.

Trombotsüütide agregatsiooni pärssimiseks kasutatakse väikeses annuses aspiriini 3–5 mg/kg/p (max doos 81 mg päevas) kuni trombotsüütide arvu normaliseerumiseni ja koronaararterite normileiu kinnitamiseni EhhoKG-uuringul kuni neli nädalat pärast diagnoosimist.

Aspiriiniravi tuleks vältida patsientidel, kellel on suurenenud veritsusrisk. Patsiendid, kellel on tromboos või vasaku vatsakese düsfunktsioon, vajavad antikoagulantravi enoksapariiniga (15, 18).

Prognoos

Prognoos on enamasti hea ning enamik lastest paraneb hästi. Ühe hiljuti avaldatud metaanalüüsi andmetel on leitud, et suremus MIS-C raske kulu tõttu on keskmiselt 1–2% (8), CDC andmetel on USA-s suremus 3. jaanuari 2022 seisuga 0,9% (19). Raske haiguse kaugtüsistused ei ole teada, seetõttu on oluline lapsi pärast haiglast lahkumist jälgida järgneva kuue kuu jooksul.

EKG ja EhhoKG-uuringut on soovitatav korrata 1–2 nädalat ja 4–6 nädalat pärast haiglast lahkumist. Sõltuvalt lapse seisundist ja kardiovaskulaarsetest kaebustest on soovitatav korrata südame MRT-d 2–6 kuud pärast haiguse diagnoosimist (18).

Haiglast lahkudes on oluline vähemalt üheks kuuks vähendada füüsilist koormust.

Lõppsõna

Kuna Eestis on praegu COVID-19 haigestumine suurem kui kunagi varem, siis võib arvata, et sageneb ka MIS-C haigestumus lastel. Haigust tuleks kahtlustada lapse üldseisundi halvenemisel, kui püsib visa febriilne palavik ja esineb vähemalt kahe organsüsteemi haaratus, millest sagedamini esinevad seedetraktiga seotud vaevused (oksendamine ja kõhuvalu) ning nahalööve. Oluline on haigus õigel ajal ära tunda ja saata laps kohe haiglaravile.

Haigusjuht

11-aastane poisslaps haigestus tugeva kõhuvalu ja febriilse palavikuga (38,2 °C). Järk-järgult lisandusid tugev kurguvalu, nohu, pearinglus, peavalu, luu-lihasvalu, väsimus ja köha. 16. oktoobril 2021 osutus ninaneelukaapest võetud SARS-CoV-2 RNA analüüs positiivseks, mis kinnitas COVID-19 diagnoosi.

Varasemast on poisil teada atoopiline astma ja allergiline riniit. Perearst määras raviks antihistamiinikumi, palavikualandaja, rögalahtisti ja C-vitamiini. Lisaks jätkus ka igapäevane astmaravi. Febriilne palavik püsis neli päeva ning pärast palaviku taandumist laps paranes.

Neli nädalat hiljem tekkis poisil kõhuvalu (visuaalanaloogskaalal (VAS) 3–8 palli) ja palavik kuni 39 °C. Pöörduti lastekliiniku erakorralise meditsiini osakonda, kus lapse üldseisund hinnati rahuldavaks. Objektiivselt oli kogu kõht palpatsioonil valulik, maksimaalselt McBurney punktis, ning Blumbergi sümptom oli positiivne. Auskultatsioonil oli peristaltika olemas. Vereanalüüsides oli CRP 10 mg/l ja kliiniline veri kõrvalekalleteta. Kõhu ultraheliuuringus oli mesadeniidile sobilik leid. Lapsele ordineeriti valuravi ja lubati koju.

Haiguse kolmandal päeval suunas perearst eelnevalt tehtud telefonikonsultatsiooni põhjal lapse uuesti lastekliiniku valvetuppa, ehkki kõhuvalu oli dünaamikas vähenenud (VAS 2 palli). Peamine kaebus oli febriilse palaviku (39,5 °C) püsimine. Objektiivselt oli lapse üldseisund rahuldav, huuled punetasid, suu limaskest oli kuivemapoolne ja keelel oli valget kattu. Kõht oli palpatsioonil pehme, pisut meteoristlik ja püsis kerge hellus paremal pool alakõhus, Blumbergi sümptom oli +/-. Kõrge palaviku tõttu korrati CRV analüüsi, kuid see püsis väikeses väärtuses (CRV 25 mg/l). Apenditsiidile kahtlust ei jäänud, laps lubati koju.

Viiendal haiguspäeval võttis ema telefonitsi taaskord ühendust perearstiga, sest lapsel püsis febriilne palavik. Kõhuvalu oli taandunud, aga lisandusid kurgu- ja kaelavalu ning suulaele olid tekkinud hüpereemilised mõne millimeetrise diameetriga laigud. Perearst alustas empiiriliselt ravi amoksitsilliin-klavulaanhappega.

Seitsmendal haiguspäeval pöörduti uuesti lastekliinikusse endiselt püsiva ja ravile halvasti alluva febriilse palavikuga ning jalataldadele ja peopesadele lisandunud punetava lööbe tõttu (vt illustreerivaid fotosid). Sümptomitest olid lisandunud ka iiveldus, vesivedel roe, rindkere- ja peavalu. Laps hoidis ilmselt tugeva pea- ja kaelavalu tõttu pead ebaloomulikus asendis ning keeras pead kogu kehaga. „Maasikakeelt“ lapsel ei esinenud. Suulae muutused olid taandunud. Kõhu palpatsioon oli valutu. Peopesadel esines vähesel määral punetavat löövet, kuid turset ei olnud. Tallad ja muu nahk olid haiglasse vastuvõtul lööbevabad.

Lapsele tehti täiendavad vereanalüüsid, teostati ultraheliuuring kõhukoopast, rindkere röntgenuuring, EKG ja EhhoKG.

Analüüside ja uuringute tulemusi hinnati vastavalt Eesti lastearstide väljatöötatud multisüsteemse põletikusündroomi (MIS-C) diagnoosikriteeriumitele (põhinevad Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ning Haiguste Kontrolli ja Tõrje Keskuse (CDC) diagnoosikriteeriumitel) ning selle alusel leidis kinnitust MIS-C (vt tabel 2).

Tabel 2. Eesti lastearstide multisüsteemse põletikusündroomi diagnoosikriteeriumid ja haigusjuhus kirjeldatud lapse kliinilised andmed

Ravi alustati vastavalt kehtivatele ravijuhistele intravenoosse immunoglobuliiniga (IVIG) 2 mg/kg 12 tunni jooksul, millele lisati intravenoosne metüülprednisoloon 1,25 mg/kg/p ning aspiriin 3,1 mg/kg/p suu kaudu.

Antipüreesiks kasutati vajadusel paratsetamooli 500 mg suu kaudu. Astma raviks jätkas laps flutikasooni inhaleerimist kaks korda päevas.

Ravi foonil paranes lapse üldseisund kiiresti, febriilsed palavikud taandusid teisel ravipäeval, kaelavalu ja lööve kolmandal ravipäeval. Ravi metüülprednisolooniga kestis kaks ööpäeva.

Laps lahkus haiglast rahuldavas üldseisundis, analüüsides oli CRP vähenemas 68→16 mg/l. Ka südameuuringute osas oli positiivne dünaamika.

Esines kardiomarkerite taseme langus (troponiin T 124→32 ng/l, NT-proBNP 7928→793 ng/l), tahhükardiat enam ei esinenud ning kordus-EhhoKG-l oli näha vasaku vatsakese süstoolse ja diastoolse funktsiooni paranemine. PLT oli haiglast lahkudes 736 x 10E9/l. Trombiohu vähendamiseks jätkus kodus ravi väikeses annuses aspiriiniga.

Üks nädal hiljem tehtud kontrollanalüüsid perearsti juures olid referentsvahemikes: CRP 0,7 mg/l, Hb 130 g/l, PLT 343 x 10E9/l.

Kontrollvisiit kardioloogi juurde toimus kuu pärast ägedat haigestumist. Lapsel kaebuseid ei olnud, üldseisund oli hea, südame auskultatsioonil leiti funktsionaalne süstoolne kahin. EKG ja EhhoKG olid patoloogilise leiuta. Aspiriinravi lõpetati.

Multisüsteemne põletikuline sündroom

• Multisüsteemne põletikuline sündroom ehk MIS-C on raske haigus, mis võib tekkida pärast koroonaviiruse läbipõdemist. Tavaliselt tekib haigus 2–6 nädalat pärast kokkupuudet SARS-CoV-2 viirusega. Enamast haigestuvad 8–11-aastased lapsed, kuid haigestuda võivad igas vanuses lapsed.
• MIS-C peamised kliinilised sümptomid on kõrge palavik, mis allub halvasti antipüreesile, nahalööve ja kõhuvalu. Põletik haarab mitut organsüsteemi – südant, kopse, aju, nahka ja limaskesti, silmi, samuti seedeorganeid.
• Enamasti ei õnnestu haigestunud lastel SARS-CoV-2 viirust ninaneelus enam tuvastada, küll aga on patsientidel SARS-CoV-2 vastased antikehad määratavad suures kontsentratsioonis. Sündroomi tekkimisele eelneb sageli kerge või sümptomiteta COVID-19 põdemine.

Diagnoosimine

MIS-C-d tuleb kahtlustada, kui esineb:

1. püsiv palavik > 38 ℃
2. võimalik SARS-CoV-2 kokkupuude
3. vähemalt kahe organsüsteemi haaratus

Kasutatud kirjandus

1. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, et al. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020; 395 (10237): 1607–1608.

2. Matucci-Cerinic C, Caorsi R, Consolaro A, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children: Unique Disease or Part of the Kawasaki Disease Spectrum? Front. Pediatr. 2021; 9: 680813.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Emergency preparedness and response: multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) associated with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Health advisory. https://emergency.cdc.gov/ han/2020/han00432.asp.

4. Payne AB, Gilani Z, Godfred-Cato S, et al. Incidence of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Among US Persons Infected With SARS-CoV-2. JAMA Netw Open. 2021; 4 (6): e2116420.

5. Holm M, Hartlink UB, Schmidt LS, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children occurred in one of four thousand children with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. Acta Paediatr 2021; 110 (9): 2581–2583.

6. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N Engl J Med. 2020; 383 (4): 347–358.

7. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Multisystem inflammatory disease in children (MIS-C). Mai 2021. https://www.cdc.gov/mis-c/

8. Santos MO, Gonçalves LC, Silva PAN, et al. Multisystem inflammatory syndrome (MIS-C): a systematic review and meta-analysis of clinical characteristics, treatment, and outcomes. J Pediatr (Rio J). 2021; 3: S0021-7557(21)00148-0.

9. Rafferty MS, Burrows H, Joseph JP, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) and the coronavirus pandemic: Current knowledge and implications for public health. Journal of Infection and Public Health 2021; 14 (4): 484–494.

10. Cirks BT, Rowe SJ, Jiang SY, et al. Sixteen Weeks Later: Expanding the Risk Period for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. J Pediatric Infect Dis Soc 2021; 10 (5): 686–690.

11. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children and adolescents. N Engl J Med 2020; 383: 334–346.

12. Kaushik A, Gupta S, Sood M, et al. A Systematic Review of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 Infection. Pediatr Infect Dis J 2020; 39 (11): e340–e346.

13. Shankaralingappa A, Thirunavukkarasu AB. Pathogenesis of COVID-19 and multi-system inflammatory syndrome in children. Int J Contemp Pediatr 2021; 8 (4): 777–781.

14. Nakra NA, Blumberg DA, Herrera-Guerra A, et al. Multi-System Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Following SARS-CoV-2 Infection: Review of Clinical Presentation, Hypothetical Pathogenesis, and Proposed Management. Children (Basel). 2020; 7 (7): 69.

15. Cattalini M, Taddio A, Bracaglia C, et al. Rheumatology Study Group of the Italian Society of Pediatrics. Childhood multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 (MIS-C): a diagnostic and treatment guidance from the Rheumatology Study Group of the Italian Society of Pediatrics. Ital J Pediatr 2021; 47 (1): 24.

16. Saguil A, Fargo M, Grogan S. Diagnosis and management of kawasaki disease. American Family Physician 2015; 91 (6): 365–371.

17. Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS–CoV-2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID-19: Version 2. Arthritis & Rheumatology 2021; 73 (4): e13–e29.

18. ACR Clinical Guidance for Pediatric Patients with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in COVID-19. www. Rheumatology.org

19. Centers for Disease Control and Prevention. Health Department-Reported Cases of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) in the United States. https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#mis-national-surveillance

Artikkel ilmus märtsi Perearstis. Telli ajakiri siit!