COVID-19 ja kardiovaskulaarsed tüsistused

Autor: Liis Lääts, kardioloogia eriala arst-resident. Artikkel ilmus mai Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Laboratoorsete analüüside ja piltdiagnostikaga tõendatav kahjustus võib tekkida nii sümptomaatilistel kui ka asümptomaatilistel patsientidel. Artikkel teeb kokkuvõtte põhilistest seni kogunenud teadmistest COVID-19 kardiovaskulaarsete tüsistuste kohta.

SARS-CoV-2 lühitutvustus ja rakku tungimine

SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) on viirus, mis kuulub beetakoroonaviiruste perekonda. See põhjustab koroonaviirushaigust COVID-19 (edaspidi COVID-19). Viiruse RNA-s on info mitme valgu tootmiseks, neist üks on ogavalk. Ogavalku läheb viirusel tarvis peremehe organismi rakkudesse sisenemiseks. Koroonaviirus pääseb rakku angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 (AKE2) abil. SARS-CoV-2 eri variandid (alfa, beeta, gamma, delta ja omikron) erinevadki ogavalgu mutatsioonide poolest, mis ajapikku on teinud selle valgu afiinsemaks AKE2 suhtes (1).

AKE2 – koroonaviiruse rakku aitaja

AKE2 on reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi oluline osa, millel on nii põletikuvastane kui ka vererõhku ning neerude, südame ja veresoonte füsioloogiat reguleeriv roll. Kõige rohkem leidub AKE2 kopsudes ja südames, ent vähesemal määral ka näiteks neerudes ja sarvkestas (1). Pandeemia alguses tekkis hüpotees, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-2 retseptori blokaatorid halvendavad COVID-19 kulgu, kuid kliiniliste uuringute andmed näitavad, et see ei pea paika ja hüpertensiooni ravi parandab COVID-19-st paranemist (1, 2).

Üldised põletikulised muutused COVID-19-ga

Patsiendid, kellel tekib raske COVID-19, on hüpokseemias ja kujuneda võib äge respiratoorse düstressi sündroom. Selles haiguse faasis tekib nn tsütokiinide torm ja protrombootiline seisund. Raske COVID-19-ga patsientide seas on rohkem neid, kellel on anamneesis kardiovaskulaarne riskitegur (nt läbipõetud müokardiinfarkt, hüpertooniatõbi, kõrgenenud kolesteroolitase) (1).

COVID-19 ja kardiovaskulaarne kahjustus

COVID-19 tekitab kardiovaskulaarseid kahjustusi kolmel põhilisel viisil. Esiteks on võimalik teoreetiliselt veresoonerakkude otsene nakatamine, teiseks endoteeli ehk veresoone sisekesta kahjustus/düsfunktsioon ja kolmandaks kaudsel moel kahjustamine (1).

SARS-CoV-2 põhjustab endoteeli kahjustust nii pulmonaalvereringes kui ka muudes vereringe osades. Haigust raskendavad veresoonte seina turse, hüaliintrombid, mikrohemorraagiad ja perifeersete väikeste veresoonte difuusne tromboseerumine. Vaskulaarse kahjustusega tekkega on muuhulgas seotud vereringes põletikku soodustavate tsütokiinide ja ferriitiini taseme tõus (1).

Kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkesse panustab sageli allasetsev ateroskleroos, kuid mitte alati. Ateroskleroosi põhjustatud endoteeli funktsioonihäire tugevneb SARS-CoV-2 mõjul ning aterosklerootilise naastu teke ja rebenemine kiireneb. Seda hüpoteesi justkui kinnitavad juhtumiuuringud, kus raske COVID-19-ga müokardiinfarktiga patsientidel oli ägeda koronaarsündroomi põhjuseks pärgarterite spontaanne dissektsioon (1).

COVID-19 tekitatud südamekahjustus

Kardiomüotsüütide pinnal on võrreldes teiste südames leiduvate rakutüüpidega (fibroblastid, peritsüüdid) suhteliselt vähe AKE2. Teisalt ekspresseerivad dilateeruva kardiomüopaatiaga isikute kardiomüotsüüdid vasakus vatsakeses peaaegu kaks korda rohkem AKE2 kui tervetel inimestel. Loomkatsetes hamstritega nähti, et SARS-CoV-2 suudab nakatada otse südamelihasrakke (1). Teisalt on seni autopsiate tulemusel leitud SARS-CoV-2 põhiliselt peritsüütidest. Kardiomüotsüütidest ei ole seda leitud (3).

Tüvirakkudest indutseeritud südamelihasrakkudega tehtud katseklaasiuuringute tulemusel avastati, et COVID-19 põhjustab kardiomüotsüütide kontraktiilsuse vähenemist, aeglustunud elektriimpulsside ülejuhet, kuna kaltsiumi-iooni sissevool rakkudesse häirus. Ühes mitme riigi patsientide andmetel põhinevas vaatlusuuringus leiti, et esmaselt tekkinud rütmihäiretest moodustasid 82% kodade ja 21% vatsakeste rütmihäired, bradüarütmiaid leiti 23%-l uuritud patsientidest (1).

Kliiniliselt võib südamelihase kahjustuse taga seista näiteks müokardiit, äge koronaarsündroom, 2. tüüpi müokardiinfarkt (südamelihase rakkude hapnikuvajadust ei kaeta piisavalt), multisüsteemne põletikuline sündroom, Takotsubo/stresskardiomüopaatia, tsütokiinide torm, äge kopssüda makropulmonaalse(te)st või mikropulmonaalse(te)st embolitest, müokardi kahjustus allasetsevast südamehaigusest (nt krooniline südamepuudulikkus), ägeda viirushaigusega lõpuks avalduv subkliiniline südamehaigus (3).

COVID-19 ja suurenenud tromboosirisk

SARS-CoV-2 tekitatud infektsiooniga kaasneb suurem trombemboolia tekkerisk kui näiteks gripiviirusega. Kahes metauuringus mitme tuhande COVID-19 tõttu hospitaliseeritud patsiendiga leiti venoosse trombemboolia sageduseks vastavalt 17% ja 18%. Intensiivravile jõudnud patsientidest kuni 31%-l diagnoositakse trombemboolia. D-dimeeride ja von Willenbrandi faktori tase on sageli kõrgenenud ja see seondub suurenenud suremusriskiga. Mikrotrombid, mis tekivad in situ mitmesugustes organites, võivad selgitada hulgiorganpuudulikkuse teket. Lisaks saavad COVID-19-patsiendid tavapärasest rohkem arteriaalseid trombe. Oletatakse, et tromboosi tekkes osalevad trombotsüütide funktsioonihäired, endoteeli düsfunktsioon ja komplemendi süsteemi valkude muutunud funktsioon (1).

Endoteeli normaalne funktsioon tähendab võimet reguleerida verevoolu ja tekitada veresoone seina kahjustumisel hüüve. COVID-19-ga on aga täheldatud, et endoteel ei funktsioneeri tavapäraselt. Pikalt kestnud endoteeli aktivatsioon ja põletik viivad endoteeli kahjustumiseni ja düsfunktsioonini. See tähendab, et paljastuvad endoteelialused tromboosi soodustavad molekulid. Näiteks suureneb sedasi plasmas vere hüübivust modifitseeriva trombomoduliini kontsentratsioon ning on leitud selle seos suurema suremusega COVID-19-sse (1).

Mitmes autopsiatel põhinevas uuringus on raporteeritud, et COVID-19-ga tekib veresoonte põletik – näiteks kopsu veresoonte ümbert on leitud põletikurakkude kogumeid. Esialgu arvati, et COVID-19-st tingitud vaskulaarset kahjustust kutsub esile endoteelirakkude nakatumine viirusega. Hilisemate avastuste valguses on tõenäolisem, et veresoonte kahjustuse põhjustab raske põletikureaktsioon (1).

COVID-19 müokardiit

COVID-19 võib suurendada ka müokardi kahjustuse ja müokardiidi ehk südamelihasepõletiku riski. Magnetresonantstomograafiaga (MRT) on leitud müokardis signaali muutusi nii hospitaliseeritud patsientidel kui ka kodusele ravile jäänud haigetel. Müokardiidi kohta tehtud uuringute miinused on lühike jälgimisperiood ja kaasatud patsientide vähene hulk, need võivad mõjutada uuringutulemusi.

Üks suuremaid COVID-19-puhuse müokardiidi uuringuid hõlmas peaaegu 1600 sportlast, keda uuriti üks kuu pärast COVID-19 diagnoosimist. Müokardiiti, mis enamasti oli asümptomaatiline, leiti 2,3%-l juhtudest (1).

Müokardiidi diagnoosimiseks on vajalikud sobilikud sümptomid (rindkerevalu, düspnoe, südamepekslus, sünkoop), kardiaalse troponiini kõrgenenud tase, EKG-l kõrvalekalded (nt difuussed T-saki inversioonid, ST-segmendi elevatsioon, millega ei kaasne retsiprooksed muutused, QRS-i pikenemine), MRT-l sobiv leid (mitteisheemilise hiliskontrasteerumise muster koos T1 ja T2 relaksatsiooniaegade pikenemisega) ja/või histopatoloogilised leiud biopsial või lahangul, tingimusel, et puuduvad hemodünaamiliselt olulised ahenemised epikardiaalsetes pärgarterites (3).

COVID-19-ga hospitaliseeritud patsientidest kaasneb müokardiidi korral müokardi düsfunktsioon kuni 40%-l juhtudest. Tingimata ei pea vähenema vasaku vatsakese süstoolne funktsioon, vaid tekkida võib vatsakese GLS-i (global longitudinal strain, müokardi longitudinaalse deformatsiooni näitaja) vähenemine. Klassikalisel juhul kujuneb pärgarteri varustusalale sobimatu mustriga segmentaarne kontraktsioonihäire erinevates seinte osades (3).

COVID-19 müokardiidi tekkemehhanismid pole täielikult selged. Teadlased on pakkunud, et SARS-CoV-2 võib nii müokardiiti kui ka teisi südame haaratuse ilminguid esile kutsuda otsese viiruse invasiooniga, peremehe põletiku- ja immuunreaktsioonide vahendusel ja mikrovaskulaarse angiopaatiaga. Ilmnenud on viiteid, et peremeesorganismi immuunsüsteem reageerib viirusinfektsioonile vigaselt – loomuliku immuunsuse rajad aktiveeruvad üleliigselt, põletikku soodustavate tsütokiinide hulk suureneb, häirub tromboinflammatoorsete reaktsioonide reguleerimine, tekib trombootiline mikroangiopaatia ja endoteeli düsfunktsioon ning võib olla molekulaarset mimikrit. Teised pakutud mehhanismid on hüpoksiast tingitud müokardi kahjustus, hapnikuvaegusega seotud ehk 2. tüüpi müokardiinfarkt, stress- või Takutsubo kardiomüopaatia. Kuigi kaasnevatest seisunditest rasvumus, hüpertensioon, südame-veresoonkonna haigused võivad tüsistusi võimendada, ei ole nende kaasnemine siinkohal eeltingimuseks (3).

COVID-19-ga patsientidel, kellel puuduvad südamehaigusele viitavad sümptomid, ei ole näidustatud edasine uurimine müokardiidi suhtes. Kui aga on vähemalt mõõdukas kahtlus südame haaratusele, tuleks uurida kardiaalse troponiini taset, teha EKG ja ehhokardiograafia. Troponiini taseme tõusuga, müokardiidile sobivate EKG kõrvalekallete ja/või ehhokardiograafia leiuga on näidustatud kardioloogi konsultatsioon. Kui aga ehhokardiograafial on normileid või muule kardiaalsele haigusele sobivad muutused, peaks jätkama uuringuid teiste haiguste suhtes (nt äge koronaarsündroom, kui on vastav sümptomaatika ja iseloomulikud kontraktsioonihäired, või kopsuarteri trombemboolia) (3).

Müokardiidi kahtlusel on hemodünaamiliselt stabiilse patsiendi järgmine uuring MRT. Patsientide, kelle seisund on ebastabiilne või esinevad suure riski tunnused (nt hüpotensioon, ventrikulaarsed arütmiad), käsitlus peaks jätkuma kõrgema etapi südamepuudulikkuse keskuses. Endomüokardiaalse biopsia võtmist peaks kaaluma neil, kelle seisund järjepidevalt halveneb, eriti südameblokaadide ja vatsakeste rütmihäirete esinemisel, tingimusel, et obstruktiivne koronaararterite haigus on välistatud (3).

Juhul kui MRT kinnitab müokardiidi leidu, oleneb käsitlus müokardiidi raskusastmest ja kaasnevatest seisunditest. Kaaluma peaks patsiendi hospitaliseerimist ka kergetel juhtudel (kui seda juba pole tehtud). Kopsukahjustuse kaasnemisel tuleks alustada ravi glükokortikosteroididega. Perikardiidi koosesinemisel on raviks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid või kolhitsiin. Kui vasaku vatsakese süstoolne funktsioon on vähenenud, tuleb ravi määrata vastavalt ejektsiooni fraktsioonile (EF). Suurt füüsilist aktiivsust peaks vältima 3–6 kuud, seejärel peaks uuesti hindama patsiendi seisundit. Raske müokardiidiga kaasneva kardiogeense šoki korral peab kasutama mehaanilist vereringe toetust (3).

Kui asümptomaatilise COVID-19-ga patsiendil leitakse müokardiit (nt sportlastel), tuleb täpsustada, kas tõepoolest ei leidu sümptomeid. Patsiendid, kellel on ainult rindkerevalu, aga puuduvad ventrikulaarsed rütmihäired, vasaku vatsakese süstoolne funktsioon on normis, võivad jätkata ravi ja käsitlust ambulatoorselt. Siiski peab jälgima neid võimalike alarmeerivate sümptomite suhtes (õhupuudus, tursed, sünkoop). Kontrolluuringud (nt EKG, ehhokardiograafia, 24 tunni rütmi-Holter, MRT) peaks korraldama 3–6 kuu pärast, eriti neil, kelle sümptomid püsivad või on süvenenud (3).

Ka vasaku vatsakese kergelt vähenenud EF-iga peaks alustama ravi β-blokaatori ja reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi inhibiitoriga. β-blokaatorid võivad aidata ka supraventrikulaarsete arütmiate korral. β-blokaatoreid tuleks kasutada stabiilse hemodünaamikaga patsientidel, kuna halvema kardiaalse funktsiooni juures võivad need vallandada kardiogeense šoki (3).

Hemodünaamika häirega COVID-19-patsientidel, kellel kahtlustatakse või on diagnoositud müokardiit või multisüsteemne põletikuline sündroom, võib kaaluda intravenoossete glükokortikosteroidide kasutamist, kui just ei kaasne sepsist. Ka ägeda südamepuudulikkuse ja hemodünaamika häirega COVID-19 üleelanutel peaks seisundi stabiliseerudes tegema MRT, alustama südamepuudulikkuse suukaudset ravi enne kojuminekut ja kontrollima 3–6 kuud hiljem kardiaalset seisundit (3).

Pikaajaline COVID-19 ja südamehaigus

Haiglaravilt koju naasnud patsientidest 60–80%-l jääb püsima vähemalt üks COVID-19 sümptomitest 50 päeva pärast positiivset testi. Pikaajalist COVID-19 infektsiooni (long-COVID-19) defineeritakse kui > 12 nädalat kestvaid sümptomeid (1). Sarnane termin, mida kasutatakse Ameerika praktilises juhendis, on postakuutsed COVID-19 tagajärjed (kirjanduses postacute sequelae of COVID-19) – infektsiooni läbipõdemise järel nädalaid kuni kuid hiljem tekkivad või püsivad sümptomid (3). COVID-19 ägeda infektsiooni järgsete vaevuste definitsioonid ja kriteeriumid ei ole seega üheselt kokku lepitud.

Selle seisundiga patsientidel on sageli erinevad vaevused – väsimus, kognitiivne düsfunktsioon, unehäired, koormustaluvuse vähenemine (3). Võimalikest kardiaalsetest kaebustest on kirjeldatud rindkerevalu, südamepekslust ja tahhükardiat (1). Rindkerevalu üheks põhjuseks võib olla endoteeli düsfunktsioonist tingitud suurem kalduvus vasospasmiks. Võib olla pingutusega ebaproportsionaalset tahhükardiat ja ka posturaalse ortostaatilise tahhükardia sündroomi (3).

Düspnoe võib olla ägeda koronaarsündroomi, südamepuudulikkuse, rütmihäire tunnuseks, aga COVID-19 järgse perioodi kontekstis võib osutada ka kopsutüsistustele, sh kopsuarteri trombembooliale (KATE). KATE-t tuleks eriti kahtlustada juhul, kui koormuse ajal väheneb hapnikusaturatsioon, tekib tahhükardia ja/või (pre)sünkoop. Kardiopulmonaalse probleemiga mitteseonduv õhupuudus võib tuleneda füüsilise vormi halvenemisest (3).

Pikaajaline kardiovaskulaarsete tüsistuste risk

COVID-19 läbipõdemine võib suurendada pikemas perspektiivis kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeriski. USA Veteranide Terviseadministratsiooni registril põhinevas uuringus võrreldi teatud südame-veresoonkonnatüsistuste (tserebrovaskulaarsed komplikatsioonid, rütmihäired, isheemiline ja mitteisheemiline südamehaigus, perikardiit, müokardiit, südamepuudulikkus, trombembooliad) tekkesagedust kolmes rühmas. Uuringusse kaasati üle 150 000 isiku läbipõetud COVID-19-ga, üle viie miljoni praeguse kontrollisiku (nn COVID-pandeemia järgne kontrollkohort) ja üle viie miljoni nn ajaloolise (2017. aastal registri teenuseid kasutanud) kontrollisiku. COVID-19-patsientide jälgimise mediaan oli 347 päeva, jälgimine algas 30 päeva pärast COVID-19-sse haigestumist (4).

Uuringus leiti, et 30 päeva pärast COVID-19-sse haigestumist kasvab risk erinevate kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeks. Komplikatsioone esines kontrollisikutega võrreldes rohkem ka neil, keda ei pidanud COVID-19 tõttu hospitaliseerima. Mida intensiivsemat ravi patsient vajas, seda sagedamini tekkis tüsistusi (4).

Kokkuvõte

SARS-CoV-2 põhjustatav COVID-19 võib tekitada südamekahjustust nii ägedas faasis kui ka suurendada kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeriski pikemas perspektiivis. Kahjustuste kujunemises osalevad põletikku soodustavad tsütokiinid, suurenenud tromboosirisk, endoteeli düsfunktsioon ja rakkude otsene viirusega nakatumine. Tüüpilisemad kardiaalsed väljendumisviisid on rütmihäired, südamepuudulikkus, müokardiit ja perikardiit, äge koronaarsündroom, aga ka kopsuarteri trombemboolia. COVID-19 ägeda perioodi möödudes kardiaalsele haigusele sobivate kaebuste leidumisel tuleks uurida nende tekkepõhjust.

Kasutatud kirjandus

1. Martínez-Salazar B, Holwerda M, Stüdle C et al. COVID-19 and the Vasculature: Current Aspects and Long-Term Consequences. Front. Cell Dev. Biol. 2022. https://doi.org/10.3389/fcell.2022.824851.
2. Chung MK, Zidar DA, Bristow MR et al. COVID-19 and Cardiovascular Disease. Circ Res. 2021; 128: 1214–1236.
3. Gluckman TJ, Bhave NM, Allen LA et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Cardiovascular Sequelae of COVID-19 in Adults: Myocarditis and Other Myocardial Involvement, Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection, and Return to Play: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2022; S0735-1097(22)00306-0.
4. Xie Y, Xu E, Bowe B et al. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med. 2022; 28: 583–590.