2. tüüpi diabeet ja kaasuvad haigused – sõelumine ja käsitlus

Autor: Lisette Lindam, endokrinoloogia eriala arst-resident, Tartu Ülikooli Kliinikum

2. tüüpi diabeet on krooniline haigus, mida iseloomustab insuliiniresistentsusest ja insuliini sekretsiooni häirest tingitud krooniline hüperglükeemia, mis põhjustab kahjustusi erinevates organites (1). Riskitegurid, mis soodustavad 2. tüüpi diabeedi teket, on riskitegurid paljudele teistele kroonilistele haigustele. Seetõttu näeme enamikul 2. tüüpi diabeediga patsientidel kaasuvana ka teisi kroonilisi haigusi, mis käesolevas artiklis on jaotatud kolme gruppi:

1. metaboolse sündroomiga seotud haigused;
2. diabeedi kaugtüsistused,
3. teised haigused, mis esinevad diabeediga patsientidel sagedamini.

Metaboolse sündroomiga seotud haigused

Metaboolne sündroom on kompleksse patogeneesiga erinevate riskitegurite (rasvumine, glükoosiregulatsioonihäired, hüpertensioon, düslipideemia) kogum, mis suurendab haigestumist 2. tüüpi diabeeti viis korda ning kardiovaskulaarsete haiguste riski kaks korda (2).

Ülekaal

Ülekaal, eriti metaboolsele sündroomile iseloomulik abdominaalne rasvumus, on peamine riskitegur 2. tüüpi diabeedi tekkeks. Kuni 80% 2. tüüpi diabeediga patsientidest on ülekaalulised (3). Ülekaalu ohjamine on oluline, sest eeldiabeedi korral aitab 7–10%-line kaalulangus ennetada 2. tüüpi diabeedi teket ning juba väljakujunenud 2. tüüpi diabeedi korral parandab vähemalt 5%-line kaalulangus glükeemilist kontrolli, lipiidide ja vererõhu taset ning vähendab ravimikoormust (4).

2. tüüpi diabeediga patsientidel tuleb vähemalt üks kord aastas mõõta kehakaalu ja pikkust ning arvutada kehamassiindeks. Vööümbermõõdu mõõtmine on abiks abdominaalse rasvumise hindamisel. (4)

Ülekaalu käsitluses on kõige olulisem roll eluviisi muutmisel ehk dieedil, füüsilise aktiivsuse suurendamisel ja käitumuslikel sekkumistel (nt nõustamine), eesmärk on energiadefitsiidi tekitamine 500–750 kilokalori ulatuses ööpäevas. Erinevate sekkumiste lõppeesmärk on saavutada ja säilitada ≥ 5%-line kaalulangus. (4)

Diabeediravi ordineerides tuleb ülekaalulistel patsientidel vältida kaalutõusu soodustavaid ravimeid (insuliin, sulfonüüluuread, pioglitasoon) ja eelistada kaaluneutraalseid või kaalu langetavaid ravimeid (SGLT-2 inhibiitorid, GLP-1 retseptori agonistid, metformiin, DPP-4 inhibiitorid). Sama kehtib ka teiste kaasuvate haiguste raviks kasutatavate ravimite kohta. (4)

Kui elustiilimuutused ei ole andnud tulemusi, on motiveeritud patsientidel võimalik rakendada kaalu langetavat medikamentoosset või kirurgilist ravi (5). Rasvumise medikamentoosne ravi põhineb söögiisu vähendamisel ja küllastustunde tekkel (naltreksoon/bupropioon, liraglutiid) või rasvade imendumise takistamisel (orlistaat). Medikamentoosne ravi on soovitatav patsientidele kehamassiindeksiga ≥ 30 kg/m² või kehamassiindeksiga ≥ 27 kg/m², kellel on vähemalt üks kehakaaluga seotud kaasuv haigusseisund (2. tüüpi diabeet, hüpertensioon, düslipideemia, obstruktiivne uneapnoe). Enne medikamentoosse ravi alustamist tuleb igal patsiendil hinnata ravimi kasu ja kahju suhet, kuna ravi on pikaaegne, kulukas ning sagedaste kõrvaltoimetega. Ravimi alustamisel tuleb esimese kolme kuu jooksul üks kord kuus ja edaspidi üks kord kvartalis kontrollida ravimi efektiivsust ja ohutust. Kui esimese kolme kuu jooksul on kaalukadu vähene (< 5% kaalulangust) või kui kaasnevad märkimisväärsed kõrvaltoimed, ei ole kaalu langetava ravimi edasine kasutamine näidustatud. Paralleelselt medikamentoosse raviga on vaja jätkata elustiilimuutustega. (4, 5)

Bariaatriline kirurgia aitab ülekaalulistel 2. tüüpi diabeediga patsientidel parandada glükeemilist kontrolli ning vähendada kardiovaskulaarset riski. Operatiivset ravi tuleb kaaluda patsientidel kehamassiindeksiga ≥ 4 0 kg/m² või patsientidel kehamassiindeksiga ≥ 35 kg/m², kellel esinevad rasvumisega seotud kaasuvad haigused ning elustiilimuutused pole andnud tulemusi. Operatsiooni järel on vajalik patsiendi regulaarne terviseseisundi jälgimine (toitumis- ja liikumisnõustamine, psühholoogilise heaolu, vitamiinide ja mineraalainete defitsiidi tekke jälgimine). (4, 6)

Kõrgvererõhktõbi

Kõrgvererõhktõbe esineb üle 60%-l 2. tüüpi diabeediga patsientidest. See on oluline riskitegur nii mikro- kui makrovaskulaarsete tüsistuste tekkeks. (7)

Diabeediga patsientidel tuleb vererõhku mõõta igal visiidil (4). Kõrgvererõhktõve ravi esmavalik on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor (AKEI) või AKEI mittetalumisel angiotensiiniretseptorite blokaator (ARB). Kui vererõhuväärtused on ≥ 160/100 mm Hg, tuleb alustada antihüpertensiivset ravi kahe preparaadiga (millest üks on AKEI või ARB). Kui kolme erineva klassi antihüpertensiivse preparaadiga (sh diureetikum) pole vererõhk kontrolli all, tuleb raviskeemi lisada väikeses annuses spironolaktoon. (7, 8)

Hüpertensiooni ravis on oluline koht ka mittefarmakoloogilisel ravil – kehakaalu normaliseerimine, regulaarne kehaline aktiivsus, alkoholitarvitamise piiramine, suitsetamisest loobumine, keedusoola tarvitamine alla 5 g päevas, puu- ja juurviljade osakaalu suurendamine dieedis, vähese rasvasisaldusega piimatoodete tarbimine, nn Vahemere dieet. (7, 8)

Ravieesmärk on diabeediga patsientidel vererõhuväärtus 120–129 / alla 80 mm Hg, ≥ 65-aastastel patsientidel on süstoolse vererõhu ravieesmärk 130–140 mm Hg. Ravi korral AKEI, ARB-i või diureetikumiga tuleb vähemalt üks kord aastas kontrollida seerumi kreatiniini ja eGFR-i ning kaaliumi taset. (7, 8)

Düslipideemia

Diabeetilisele düslipideemiale on iseloomulik väga väikse tihedusega lipoproteiinide (VLDL), väikse tihedusega lipoproteiinide (LDL) ja triglütseriidirikaste lipoproteiinide (TRL) sisalduse suurenemine ning HDL-kolesterooli vähenemine (9). Lipiidide kontroll 2. tüüpi diabeediga patsientidel on vajalik haiguse diagnoosimisel ning edaspidi üks kord aastas (4).

Aterogeense düslipideemia käsitluses on oluline roll kehakaalu langetamisel, mis avaldab tugevat toimet nii plasma triglütseriidide, HDL- kui ka LDL-kolesterooli sisaldusele. Tarbitavate transrasvade ja küllastunud rasvhapete hulka tuleb vähendada ja asendada see küllastamata rasvadega, rafineeritud süsivesikute ja suhkrute asemel eelistada kiudainerikkaid toiduaineid (puu-, köögi- ja täisteraviljad). (9)

Kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse riski vähendab eelkõige LDL-kolesterooli taseme langetamine. Düslipideemia ravi nurgakivi on suures annuses statiin, millele lisatakse vajaduse korral esetimiib ja PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inhibiitor. (9)

Mõõduka südame-veresoonkonnahaiguste riskiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel (< 50-aastased diabeedi kestusega < 10 aasta ja ilma teiste riskiteguriteta) on LDL-kolesterooli eesmärkväärtus < 2,6 mmol/l, suure südame-veresoonkonnahaiguste riski (diabeedi kestus ≥ 10 aasta, kaasuvad riskitegurid, puudub elundikahjustus) korral on LDL-kolesterooli eesmärkväärtus < 1,8 mmol/l ja ≥ 50% vähenemine algtasemelt, väga suure südame-veresoonkonnahaiguste riski (kaasuv südame-veresoonkonnahaigus või muu elundikahjustus või ≥ 3 riskitegurit) korral on LDL-kolesterooli eesmärkväärtus < 1,4 mmol/l ja ≥ 50% vähenemine algtasemelt. (7)

Triglütseriidide taseme kontrollis on kõige olulisem roll veresuhkruväärtuste ja kehakaalu normaliseerimisel ning alkoholitarvitamise piiramisel. Ravi esmavalik on statiin. Kui statiin on ebaefektiivne või vastunäidustatud, tuleb kaaluda fibraadi või suures annuses oomega-3-rasvhapete lisamist raviskeemi. (3, 7, 9)

Obstruktiivne uneapnoe

Obstruktiivset uneapnoed esineb kuni 23%-l 2. tüüpi diabeediga patsientidest (4). Ülekaalulisi 2. tüüpi diabeediga patsiente hõlmavas uuringus leiti seni diagnoosimata obstruktiivset uneapnoed koguni rohkem kui 80%-l osalenutest (10). Obstruktiivne uneapnoe on südame-veresoonkonnahaiguste kujunemise riskitegur (4).

Haigusele on iseloomulikud valju norskamise episoodid une ajal, peavalu, päevane unisus ja sage tukastamine päeval, sage öine ärkamine, öine higistamine, noktuuria, liigne ärrituvus, mäluhäired, kontsentratsioonivõime halvenemine. Uneaegse hingamishäire kahtlusel tuleb patsient suunata unespetsialistile. (11)

Ülekaalulistel, eriti suurenenud vööümbermõõduga 2. tüüpi diabeediga patsientidel tuleb mõelda obstruktiivse uneapnoe esinemisele vaatamata sümptomite puudumisele. Uneapnoe ravi parandab märkimisväärselt elukvaliteeti ja vererõhuväärtusi, veresuhkrukontrolli osas on tulemused veel ebaselged. (4)

Mittealkohoolne rasvmaks

Mittealkohoolse maksarasvtõve (NAFLD) levimus 2. tüüpi diabeediga patsientide seas on 40–70% ning oluliselt sagedamini esineb neil ka NAFLD raskemat vormi mittealkohoolset steatohepatiiti ja sellega seotud tüsistusi (maksafibroos, -tsirroos, hepatotsellulaarne kartsinoom) (4, 12). Mittealkohoolse rasvmaksaga patsiendid on tavaliselt asümptomaatilised. Steatohepatiidi diagnoosimine on probleem, kuna puudub mitteinvasiivne marker, tegemist on histoloogilise diagnoosiga. Kuna 2. tüüpi diabeediga patsientidel on oluliselt suurem risk mittealkohoolse maksahaiguse raskemate vormide tekkeks, soovitatakse neil rutiinset (kord aastas) maksa transaminaaside määramist ja/või kõhukoopa ultraheliuuringu teostamist. Maksa transaminaaside taseme tõusu esinemisel või rasvmaksa avaldumisel ultraheliuuringul on vajalik gastroenteroloogi konsultatsioon. (4, 13)

Mittealkohoolse rasvmaksa ravi nurgakivi on kaalulangus, oluline on ka adekvaatne glükeemiline kontroll. Diabeediravimitest on maksa seisukohast soodsate mõjudega metformiin, pioglitasoon, liraglutiid ja SGLT-2 inhibiitorid. (4, 13)

Mikrovaskulaarsed tüsistused

Diabeedi mikrovaskulaarsete tüsistuste ilmnemine ja raskusaste korreleerub diabeedi kestuse ja glükeemilise kontrolliga (4).

Diabeetiline nefropaatia

Diabeetilise nefropaatia korral on suurenenud albumiini eritumine uriiniga ning puuduvad teised neeruhaigused (14). Ühendkuningriigi prospektiivses diabeediuuringus (The United Kingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS) ilmnes 2. tüüpi diabeediga patsientidest 7,3%-l diagnoosimise hetkel mikroalbuminuuria või raskem neerukahjustus, kümne aasta pärast juba ligikaudu 25%-l patsientidest (15). Arenenud riikides on diabeetiline nefropaatia peamine lõppstaadiumis neerupuudulikkuse tekkepõhjus ning selle esinemine on seotud suurenenud kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremusega. (3)

Kõikidel 2. tüüpi diabeediga patsientidel tuleb diabeedi diagnoosimisel ning edaspidi üks kord aastas kontrollida uriinis albumiini-kreatiniini suhet (U-Alb/U-Crea) ja hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (eGFR). Mikroalbuminuuria (U-Alb/U-Crea 3–30 mg/mmol või 30–300 mg/g) diagnoosimiseks peavad 3–6 kuu jooksul teostatud kolmest analüüsist vähemalt kaks olema positiivsed. Makroalbuminuuria esinemisel (U-Alb/U-Crea ˃ 30 mg/mmol või ˃ 300 mg/g) või kui eGFR on 30–60 ml / min / 1,73 m² tuleb patsiendi neerufunktsiooni hinnata kaks korda aastas. (4)

Kroonilise neeruhaiguse ennetamiseks või progressiooni aeglustamiseks on vajalik adekvaatne veresuhkru- ja vererõhuväärtuste kontroll. Väike HbA1c väärtus (< 6,5%) seostub aga suurema hüpoglükeemiariskiga. Diabeetilise nefropaatiaga patsientidel on metformiini kasutamine seotud laktatsidoosi suurema tekkeriskiga, mistõttu soovitatakse neerufunktsiooni halvenemise korral metformiini annust vähendada (eGFR 30–45 ml / min / 1,73 m²) või ravi lõpetada (eGFR < 30 ml / min / 1,73 m²). Kroonilise neeruhaigusega 2. tüüpi diabeediga patsiendil tuleb kaaluda SGLT-2 inhibiitori lisamist raviskeemi, sest lisaks veresuhkrutaset langetavale toimele on SGLT-2 inhibiitoritel ka otsene toime neerudele, see vähendab kroonilise neeruhaiguse süvenemise riski. Kui SGLT-2 inhibiitorid on vastunäidustatud või esinevad mittetalutavad kõrvaltoimed, võib nende asemel kasutada GLP-1 agonisti, mis on uuringutes näidanud võimalikku toimet kroonilise neeruhaiguse süvenemise aeglustumisele. Antihüpertensiivse ravi eesmärk on hoida vererõhk < 130/80 mm Hg. Mitterasedatel 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel esineb kaasuvana hüpertooniatõbi ning diabeetiline neerukahjustus, on vererõhuravi esmavalik suurimas talutavas doosis AKEI või ARB. (16)

Patsient tuleb suunata nefroloogi konsultatsioonile, kui eGFR-i tase langeb alla 30 ml / min / 1,73 m², või varem, kui esineb makroalbuminuuria, neerukahjustuse etioloogia on ebaselge, neerukahjustusega seotud probleemide (aneemia, sekundaarne hüperparatüreoidism, luuhaigus, resistentne hüpertensioon, elektrolüütide häired) käsitlus valmistab raskusi või progresseerub neerukahjustus väga kiiresti (16).

Diabeetiline retinopaatia

2. tüüpi diabeedi diagnoosimisel võib kuni 21%-l patsientidest esineda diabeetilist retinopaatiat. Diabeetiline retinopaatia on üks peamisi pimedaksjäämise põhjuseid (17).

2. tüüpi diabeedi korral on esmane silmaarsti kontroll vajalik juba haiguse diagnoosimisel. Kui retinopaatia puudub ning veresuhkruväärtused on hästi kontrollitud, võib edaspidi suunata patsiendi silmaarstile 1–2 aasta tagant. Diabeetilise retinopaatia esinemisel on silmaarsti kontroll vajalik vähemalt üks kord aastas. Kuna raseduse ajal võib diabeetiline retinopaatia kiirelt progresseeruda, siis 2. tüüpi diabeediga patsientidel on vajalik silmaarsti kontroll enne rasedust või raseduse esimesel trimestril. (4)

Diabeetilise retinopaatia ennetamiseks või progressiooni aeglustamiseks on vajalik eelkõige adekvaatne veresuhkru kontroll, olulised on ka vererõhuväärtuste ning lipiidide taseme normaliseerimine. Proliferatiivse diabeetilise retinopaatia põhiline ravi on panretinaalne fotokoagulatsioon. (4)

Diabeetiline neuropaatia

Diabeetilise neuropaatia alla kuulub hulk väga erineva kliinilise väljendusega häireid, sagedamini esineb distaalset sümmeetrilist polüneuropaatiat (75% diabeetilisest neuropaatiast) ja autonoomset neuropaatiat, atüüpilisemad on mononeuropaatiad ja radikulopaatiad. Diabeetiline neuropaatia on välistamisdiagnoos, diabeetikutel võib esineda ka diabeediga mitteseotud neuropaatiaid. (18)

2. tüüpi diabeedi diagnoosimisel võib diabeetilist perifeerset polüneuropaatiat esineda 10–15%-l patsientidest, kümne aasta pärast kuni 50%-l patsientidest. Kuni pooled patsiendid võivad olla asümptomaatilised, diagnoosi ning ennetava jalahoolduse hilinemine võib jalgade tundlikkusehäire korral lõppeda aga diabeetilise jalahaavandi ja koguni amputatsiooniga – seega on perifeerse polüneuropaatia varajane avastamine ning käsitlus väga olulised. (18)

2. tüüpi diabeedi korral on vaja hinnata diabeetilise perifeerse neuropaatia olemasolu juba haiguse diagnoosimisel ning edaspidi üks kord aastas. Oluline on patsiendi anamnees – varajased sümptomid on valu ja/või põletustunne, mis on seotud peenikeste närvikiudude kahjustusega. Jämedamate närvikiudude kahjustusega kaasneb vibratsiooni- ja survetundlikkuse kadu. Distaalse sümmeetrilise polüneuropaatia hindamisel tuleb kontrollida peenikeste närvikiudude funktsiooni nõelatorketesti (puute- ja valutundlikkus) või termotüübiga (temperatuuritundlikkus) ning jämedate kiudude funktsiooni 128 Hz gradueeritud helihargi (vibratsioonitundlikkus) ja 10 g monofilamendiga (survetundlikkus). Kui kliinilised sümptomid on ebatüüpilised või diagnoos ebaselge, on vajalik elektrofüsioloogiline uuring ja neuroloogi konsultatsioon. (18)

Diabeetilise autonoomse neuropaatia väljenduseks võivad olla hüpoglükeemiatundlikkuse vähenemine, rahuoleku tahhükardia, ortostaatiline hüpotensioon, gastroparees, kõhukinnisus või -lahtisus, kusepõiehäired, roojapidamatus, erektiilne düsfunktsioon, suurenenud või vähenenud higieritus. (18)

Adekvaatne veresuhkrukontroll aitab aeglustada diabeetilise neuropaatia progressiooni, kuid juba hävinud närvirakud ei taastu. Spetsiifiline ravi puudub, erinevad farmakoloogilised ja mittefarmakoloogilised ravivõtted aitavad sümptomeid leevendada ja elukvaliteeti parandada. Neuropaatilise valu raviks kasutatakse pregabaliini, duloksetiini või gabapentiini. (4)

Teised haigused

Pahaloomuline kasvaja

Diabeeti seostatakse suurenenud riskiga maksa, pankrease, endomeetriumi, jämesoole, rinna ja kusepõie pahaloomulise kasvaja tekkeks. See võib olla tingitud ühiste riskitegurite (vanem iga, rasvumus, füüsiline inaktiivsus) olemasolust, aga põhjusena pole välistatud ka diabeedi enda patofüsioloogilised protsessid. 2. tüüpi diabeediga patsiente tuleb julgustada osalema nende vanusele/soole ette nähtud pahaloomuliste kasvajate sõeluuringutes ning vähendama pahaloomulise kasvaja mõjutatavaid riskitegureid, nagu ülekaal, füüsiline inaktiivsus ja suitsetamine. (4)

Kognitiivne häire / dementsus

Diabeedi korral on märkimisväärselt suurenenud risk kognitiivsete häirete ja dementsuse tekkeks (4). Diabeetikutel läbiviidud prospektiivsetest vaatlusuuringutest koosnevas metaanalüüsis ilmnes kõigi dementsuse tüüpide riski suurenemine 73%, Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse riski suurenemine 56% ja vaskulaarse dementsuse riski suurenemine 127% võrreldes mittediabeetikutega (19). Kehtib ka vastupidine – Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel on suurem risk diabeedi väljakujunemiseks kui ilma Alzheimeri tõveta isikutel (4).

Üle 65-aastaseid diabeetikuid on soovitatav uurida kognitiivsete häirete suhtes üks kord aastas. Mida kõrgem on glükohemoglobiinitase ja pikem diabeedistaaž, seda kiirem on kognitiivse võimekuse vähenemine. Kognitiivse funktsiooni vähenemisel suureneb omakorda hüpoglükeemia tekkerisk. Kognitiivse häire olemasolul on väga oluline kohandada diabeedi raviskeemi vastavalt patsiendi võimekusele, minimeerimaks hüpoglükeemia riski. (4)

Depressioon

Diabeediga patsientidel esineb depressiooni sagedamini, kuni ühel patsiendil neljast võib kaasuda mõni depressiooni sümptom või depressiivne häire. Naistel esineb depressiooni sagedamini kui meestel. Seega on kõiki 2. tüüpi diabeediga patsiente soovitatav kord aastas sõeluda depressiooni suhtes. Depressiooni ravimisel on ka diabeedi ravitulemused paremad. (4)

Metformiiniga seotud B₁₂-vitamiini defitsiit

Pikaaegne metformiini tarvitamine võib häirida B₁₂-vitamiini imendumist ning põhjustada B₁₂-vitamiini defitsiidist tingitud aneemiat ja perifeerset neuropaatiat (20). Metformiinravil olevatel patsientidel on seetõttu soovitatav kontrollida B₁₂-vitamiini taset üks kord aastas (4).

Kokkuvõte

2. tüüpi diabeediga patsientidel on lisaks adekvaatsele glükeemilise kontrollile väga oluline ka kaasuvate haiguste seire ja ravi. Püsivalt suurte veresuhkruväärtustega kulgevad kaasuvad haigused raskemini, aga kehtib ka vastupidine – kaasuvate haiguste tähelepanuta jätmine halvendab glükeemilist kontrolli.

Artikkel ilmus mai Perearstis.

Kasutatud kirjandus

1. Ambos A, Raie E, Kiudma T, et al. 2. tüüpi diabeedi Eesti ravijuhend 2016. Eesti Arst2016; 95 (7): 465–473.
2. Eglit T, Rajasalu T, Lember M. Metabolic syndrome in Estonia: prevalence and associations with insulin resistance. Int J Endocrinol, 2012 (2012), Article 951672.
3. Jameson JL. Harrison’s Endocrinology. 3rd Edition. McGraw-Hill Education, 201
4. ADA. Standards of medical care in diabetes – 2021. 2021: S40-S72; S100-S110; S125-S167.
5. Ülekaalulise või rasvunud patsiendi käsitlus esmatasandil. RJ-E/34.1-2019. Ravijuhendite Nõukoda. 2019.
6. Bariaatrilise patsiendi käsitlus enne ja pärast kirurgilist sekkumist. RJ_E/12.1-201 Ravijuhendite nõukoda 201
7. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020; 41 (2): 255–323.
8. Täiskasvanute kõrgvererõhktõve käsitlus esmatasandil, RJ-I/1.2-2019. Ravijuhendite nõukoda. 2019
9. Mach F, Baigent C, Catapano A, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2019; 41 (1): 111–188.
10. Foster GD, Sanders MH, Millman R, et al. Obstructive Sleep Apnea Among Obese Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care Jun 2009; 32 (6): 1017–1019.
11. Täiskasvanute unehäirete esmane diagnostika, RJ-G/28.1- 2018. Ravijuhendite nõukoda. 2019.
12. Anstee QM, McPherson S, Day CP. How big a problem is non-alcoholic fatty liver disease? BMJ2011; 343: d3897.
13. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia 2016; 59: 1121–1140.
14. Gross JL, Azevedo MJ, Silveiro SP, et al. Diabetic Nephropathy: Diagnosis, Prevention, and Treatment. Diabetes Care Jan 2005; 28 (1): 164–176.
15. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int. 2003; 63 (1): 225–232.
16. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2020; 98 (4S): S1–S115.
17. Fong DS, Aiello L, Gardner TW, et al. Retinopathy in Diabetes. Diabetes Care Jan 2004; 27 (suppl 1): s84–s87.
18. Pop-Busui R, Boulton AJM, Feldman EL, et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care Jan 2017; 40 (1): 136–154.
19. Gudala K, Bansal D, Schifano F, et al. Diabetes mellitus and risk of dementia: a meta-analysis of prospective observational studies. J Diabetes Investig 2013; 4: 640–650.
20. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, et al. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. JCEM 2016; 101 (4): 1754–1761.