ÜLEVAADE | Tallinna Perearstide Seltsi kevadkonverents „Polüfarmakoteraapia kliinilises praktikas“

Autor: Eeva Liisa Linnamägi, meditsiinitoimetaja. Artikkel ilmus juuni Perearstis. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Perearsti ja teisi meditsiiniajakirju saab tellida siit.

Aprillikuus toimus Tallinna Perearstide Seltsi kevadkonverents teemal „Polüfarmakoteraapia kliinilises praktikas“. Tartu Ülikooli peremeditsiini professori Ruth Kalda ettekanne keskendus polüfarmakoteraapia mõjudele patsiendi vaatepunktist ning Lääne-Tallinna Keskhaigla sisekliiniku kliiniline farmakoloog ja Põhja-Eesti Regionaalhaigla anestesioloogiakliiniku sisehaiguste arst dr Raul Kokassaar jagas soovitusi ravimite võimalike koostoimete ja taandamise teemal.

Professor Kalda sõnul ühest definitsiooni polüfarmakoloogiale ei ole, kuid kõige sagedamini kasutatakse seda viie või enama ravimi samaaegse kasutamise kontekstis. Siinkohal ei kuulu ravimite hulka üksnes retseptiravimid, vaid ka käsimüügiravimid ja toidulisandid. Arvestades järjest pikenevat keskmist eluiga ja suurenevat haigestumist kroonilistesse haigustesse, on polüfarmakoteraapia levik samuti tõusutrendis. Olgugi et polüfarmakoteraapia võimaldab kontrollida kroonilisi haiguseid ja parandada elukvaliteeti, tuleb sellesse suhtuda ka ettevaatlikkusega, sest ravimite kõrval- ja koostoimetega on seotud nii üldsuremuse kui ka hospitaliseerimise suurenenud risk eakatel.

2018. aastal tehtud küsitlusuuringu SHARE andmetel tarvitab Eestis ligikaudu 30% üle 65-aastastest inimestest igapäevaselt vähemalt viit ravimit. Suurenenud šanss polüfarmakoteraapiaks on Eestis eelkõige eakamatel, meestel, madala haridustaseme ja toimetulekuraskustega isikutel ning depressiooni põdevatel inimestel. Seevastu väiksem šanss polüfarmakoteraapiaks oli füüsiliselt aktiivsetel uuritavatel. Lisaks saab Eestis kasutusel oleva polüfarmakoteraapia kohta teha järeldusi, uurides, milline on multimorbiidsete patsientide osakaal eagrupiti, sest ravimite manustamine on kõige sagedamini kasutatav ravimeetod krooniliste haiguste ravis. Eestis on üle 50-aastastest inimestest ligikaudu 20%-l diagnoositud vähemalt kaks kroonilist haigust ning üle 65-aastaste seas on neid juba üks kolmandik. Üle 75-aastaste hulgas moodustavad need, kellel on diagnoositud vähemalt viis kroonilist haigust, ühe viiendiku.

Kuidas mõjutab polüfarmakoloogia patsiendi minapilti?

Patsientide kogemusi ja arvamusi seoses polüfarmakoteraapiaga on uuritud ning on selgunud, et enamik patsiente tunneb, et ravimitega seotud informatsiooni hulk on raskesti hoomatav ning lisainformatsioon võimalike kõrvaltoimete kohta tekitab ärevust. Lisaks on enamus patsientidest teadlikud ravimite regulaarse võtmise olulisusest, kuid ei pruugi seda siiski teha. Keeruliseks võib osutuda nii vajadus elukorraldust muuta kui ka jälgida, et retseptid oleksid õigeaegselt pikendatud. Näitena tõi professor Kalda bisfosfonaadid, mida tuleks võtta tund aega enne sööki tühja kõhuga, kuid on patsiente, kes ei suuda jätta hommikul pärast ärkamist söömata. Lisaks võib ravisoostumust vähendada ka raviskeemi pidev muutmine, sest patsiendid eelistavad raviskeemist kinni pidamisel rutiini.

Lisaks võib tekkida ravimite manustamisel ka küsimusi, millele patsiendid vastata ei oska ning jätavad seetõttu ravimi manustamata või teevad seda ebatõhusalt. Näitena tõi professor Kalda olukorra, kus patsiendil esineb tavapärasest madalam vererõhuväärtus ja ta ei ole kindel, kas ta peab oma antihüpertensiivset ravi võtma või mitte. Ka suhe arstiga mängib olulist rolli – mida parem see on, seda suurema tõenäosusega jälgib patsient ka raviskeemi ning avaldab julgelt kahtlusi ja esitab raviga seotud küsimusi. Lisaks võib polüfarmakoloogia muuta ka inimese minapilti – võib tekkida olukord, kus patsient hakkab endale sisendama, et ta on nüüd n-ö haige inimene või tunneb, et arsti ordineeritud raviskeemiga püütakse teda kontrollida. Nii on oluline ravi alustamisel või selle jooksul võimalikest ettetulevatest raskustest ennetavalt rääkida, innustada patsienti küsima, aga ka uurida, mil määral patsient lisainformatsiooni soovib.

Ravikoormusel on mitu nägu

Ravikoormus (ingl burden of treatment) mõjutab patsiendi igapäevaelu ja ravisoostumust mitmeti, kuid kirjanduse andmetel pööravad arstid sellele liiga vähe tähelepanu. Näitena tõi professor Kalda uuringu, kus toimus 50 teist tüüpi diabeeti põdeva patsiendi visiiti arsti juurde ning vaid 30%-l juhtudest toimus adekvaatne arutelu ravikoormuse teemal. Muudel juhtudel arst sellega seotud küsimusi ei puudutanud, ignoreeris või aktsepteeris neid lahendust välja pakkumata. Nii on arsti seisukohast oluline märgata, kas juurdepääs ravile on patsiendile tagatud, ega ei esine probleeme ravimi manustamisel või ravi ajal tervise jälgimisel.

Ravimite kooskasutamisest ja võimalikest koostoimetest

Dr Raul Kokassaare sõnul on oluline igas vanuses patsientide raviskeemide regulaarne ülevaatamine, sest organfunktsioonid on ajas muutuvad ja haigusedki on dünaamilised. Lisaks vähendab raviskeemide dünaamilisus ka ravimite koos- ja kõrvaltoimetest tingitud hospitaliseerimiste ja surmade arvu, iseäranis eakate hulgas. Lisaks on see tõendatult kuluefektiivne. Olulisemad ravimite koostoimeid puudutavad põhimõtted on seotud tsütokroom CYP 450 süsteemiga, mille maksaensüümide kaudu toimub enamiku ravimite metabolism. Selle raja indutseerijad, mille foonil teiste ravimite metabolism kiireneb, on näiteks antikonvulsantidest karbamasepiin, aga ka fenütoiin ja rifampitsiin. Tsütokroom CYP 450 inhibiitorid põhjustavad aga ravimite kuhjumist ja intoksikatsiooni, sellised ravimid on näiteks HIV-i ravis kasutatavad proteaasi inhibiitorid, valproehape, ketokonasool ja klaritromütsiin. Viimase kasutamisel võib suureneda nii digoksiini kui ka antikoagulantide kontsentratsioon veres, mistõttu soovitatakse makroliidide kasutamisel eelistada asitromütsiini. Bioloogilised ravimid ei metaboliseeru tsütokroom CYP 450 raja kaudu, mistõttu raviminteraktsioonid nendega on vähetõenäolised.

Asjakohase polüfarmakoteraapia saavutamine

Asjakohast polüfarmakoteraapiat on võimalik saavutada raviskeemide regulaarsel ülevaatamisel ja vajadusel ravimite taandamisel (ingl deprescribing) – see tähendab, et ravimi annust vähendatakse või selle kasutamine lõpetatakse juhul, kui ravimi võtmisest tekkiv potentsiaalne kahju ületab saadava kasu. Eriti olulisel kohal on see geriaatrias ja palliatiivravis. Esmalt on oluline defineerida ravi eesmärgid ja määratleda essentsiaalsed ravimid, mis peavad raviskeemi kindlasti kuuluma. Need võivad olla ravimid, millel on füsioloogiline asendusfunktsioon (nt kilpnäärmeasendusravi või insuliinravi), aga ka ravimid, mille ära jätmine põhjustab sümptomaatika järsu süvenemise (nt Parkinsoni tõve ravimid või südamepuudulikkuse korral diureetilised ravimid). Lisaks on mitmeid ravimeid, mille raviskeemist välja jätmist tuleb arutada eelnevalt eriarstiga – näiteks pikaajaline glükokortikosteroidravi või antikonvulsandid. Seejärel tuleb identifitseerida potentsiaalselt mittevajalikud ravimid, mille näidustus on ajutine või lõppenud (nt prootonpumba inhibiitorid, antiemeetikumid, anksiolüütilised ravimid, vitamiinid, toidulisandid, valuravi, aspiriin). Või on vaja kaaluda kasu ja kahju suhet prognoosi parandavate ravimite esinemisel raviskeemis – näiteks antikoagulantide, antihüpertensiivsete ravimite, statiinide või bisfosfonaatide kasutus.

Lisaks on oluline hinnata, kas käesolev ravi täidab püstitatud eesmärke, olgu selleks sümptomaatika kontroll, biokeemiliste ja kliiniliste markerite paranemine või haiguse progresseerumise ja ägenemise vältimine. Seejärel tuleks üle vaadata raviskeemis esinevate ravimite kõrvaltoimete ja ohutuse profiil – millised on ravimite interaktsioonid, milline on patsiendi haigusseisund ja organsüsteemide puudulikkus (nt südamepuudulikkuse korral kasutada mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid ehk MSPVA-d ja sulfonüüluureaid ettevaatusega; dehüdratatsiooni võivad põhjustada metformiin, diureetikumid ja antihüpertensiivsed ravimid; kitsa terapeutilise indeksiga on nii digoksiin kui ka teofülliin). Lisaks tuleb arvestada ka ravisoostumusega – kas patsient saab ravi eesmärkidest aru, kas ta on võimeline ravimeid võtma ja soovib raviskeemi järgida. Dr Kokassaare sõnul ei võta ligikaudu 50% krooniliste haigustega patsientidest oma ravimeid nii, nagu raviskeem ette näeb, või nad n-ö kaotavad ravimeid raviskeemist ära. Rohkem kui pool üle 80-aastastest südamepuudulikkusega patsientidest ei võta ravimeid nii, nagu arst neid on ordineerinud. Dr Kokassaar rõhutas, et siinkohal on väga oluline, lausa põhiline roll perearstidel, kes saavad patsiente nõustada nii, et ravimid raviskeemist ära ei kaoks ja neid võetaks ettekirjutatud moel.

Ravimid, mille taandamist raviskeemist tasub kaaluda

Lisaks tegi dr Kokassaar kokkuvõtte ravimitest, mille taandamist raviskeemist tasub kaaluda. Esmalt kõneles ta bensodiasepiinidest ja Z-ravimitest. Teadaolevalt kasutab bensodiasepiine Eestis 10% rahvastikust, sealhulgas iga kolmas üle 85-aastane isik. Bensodiasepiinide aeglase ainevahetuse käigus tekivad aktiivsed metaboliidid, mis soodustavad nii ravimi kuhjumist kui ka kõrvaltoimete avaldumist. Seetõttu põhjustavad nii bensodiasepiinid kui ka Z-ravimid eakatele kognitiivseid häireid, deliiriumi, suurendavad kukkumise, luumurru, aga ka autoavarii riski. Selleks et olukorda parandada, piirab Terviseamet 2023. aasta detsembrikuust bensodiasepiinide ja Z-ravimite väljakirjutamist. Esmaselt saab nüüd välja kirjutada väikseima tugevusega ravimipreparaati kuni 30 tabletti ja korduval määramisel tohib nii bensodiasepiine kui ka Z-ravimeid kokku välja kirjutada 30 päeva jooksul kuni 60 tabletti, 20 ampulli, 10 rektaaltuubi ja 25 ml suukaudsete tilkadena.

Teine oluline ohtlike kõrvaltoimete profiiliga ravimirühm on tugevalt antikolinergilised ravimid, mis pärsivad atsetüülkoliini kui põhilise neuromediaatori toimet närvisüsteemis. Antikolinergiliste ravimite kuhjumine on seotud nii eakate kukkumiste, segasuse, kognitiivse düsfunktsiooni kui ka suurenenud üldsuremusega. Selleks et hinnata objektiivsemalt patsiendi antikolinergilist koormust, on töötatud välja spetsiaalsed skoorisüsteemid (nt German Anticholinergic Burden Score). Vanematel kui 75-aastastel haigetel tuleks ettevaatlikkusega kaaluda tritsüklilistest antidepressantidest amiptriptüliini ja nortriptüliini ning selektiivsetest serotoniini tagasihaarde inhibiitoritest paroksetiini kasutust. Lisaks soovitatakse eakatel tisanidiini kasutust vältida ning inkontinentsi ravis eelistada oluliselt ohutumat mirabegrooni oksübutüniinile.

Diabeediravis tuleb eesmärkväärtuseid seada vastavalt patsiendi prognoosile, raske prognoosiga patsientidele sobib dr Kokassaare sõnul glükosüleeritud hemoglobiini eesmärkväärtuseks ka 8%. Lisaks tuleb võtta arvesse, et kehakaalu langemisel, näiteks kaugelearenenud kasvaja korral, väheneb insuliini vajadus ning kindlasti tuleb nendel patsientidel vältida hüpoglükeemiat põhjustavaid preparaate. Metformiini annustamisel tuleb kindlasti võtta arvesse neerupuudulikkust: doosi redutseerimine on näidustatud juhul, kui eGFR < 60 ml / min / 1,73 m², ja metformiini manustamine on vastunäidustatud juhul, kui eGFR < 30 ml / min / 1,73 m².

Pikaajaline prootonpumba inhibiitorite kasutamine on küll mitmetel juhtudel näidustatud – näiteks topeltantiagregantravi või pidevalt suures doosis MSPVA tarvitamise ajal –, kuid see ei tohiks kindlasti olla iga eaka raviskeemis n-ö igaks juhuks. Prootonpumba inhibiitori pikaajalise kasutamisega kaasnevad ka mitmed ohud – tekkida võivad nii vitamiinide kui ka mineraalainete imendumishäired (B₁₂-vitamiin, magneesium, kaltsium), düsbioos, seedehäired ja risk Cl. difficile infektsiooniks suureneb. Lisaks suureneb ka luumurdude risk. Polüfarmakoteraapias on eelistatud prootonpumba inhibiitoritest just pantoprasool, sest see ei inhibeeri tsütokroom CYP 450 rada ega põhjusta teiste ravimite (nt klopidogreel) kuhjumist.

Rootsi andmete alusel on pooled ravimitest tingitud hospitaliseerimistest seotud MSPVA, antikoagulantide, antiagregantide või diureetikumide manustamisega. Ravimiameti 2022. aasta andmete alusel olid kõige enam müüdud käsimüügiravimid aspiriin ja ibuprofeen. Dr Kokassaar lisaks, et kuna MSPVA-d ja aspiriin ei ole retseptiravimid ega kajastu retseptikeskuses, võivad nad raviskeemi ülevaatamisel jääda n-ö kahe silma vahele. Väikses doosis aspiriini kasutamine primaarses preventsioonis üle 60-aastastel patsientidel ei ole enam soovitatud vähese efektiivsuse tõttu. Väikses annuses aspiriini kasutamine võib eakatel ASPREE-nimelise uuringu alusel hoopis suurendada üldsuremust ja aneemia esinemist 20% võrra. Väga suure kardiovaskulaarse riskiga (riskiskoor > 10%) noortele patsientidele võib selle ordineerimist siiski kaaluda. Kokkuvõtvalt toonitas Dr Kokassaar, et aspiriini lisamisel raviskeemi peab olema selge näidustus – kas koronaarhaigus või ateroskleroos mõnes muus organsüsteemis.