Rauavaegusaneemia ravi täiskasvanutel

Autorid: Triin Paabo, hematoloogia eriala arst-resident, Tartu Ülikooli Kliinikum, arstiteaduse doktorant, Tartu Ülikool. Mari Punab, hematoloog, Tartu Ülikooli Kliinikum

Rauavaegusaneemia diagnoosimine

Maailma Terviseorganisatsioon defineerib aneemia üle 15-aastastel naistel hemoglobiini (Hgb) väärtusena < 120 g/l ja meestel < 130 g/l. Raseduse korral sõltuvad aneemia kriteeriumid raseduse kestusest – I ning III trimestril loetakse aneemiaks Hgb < 110 g/l, II trimestril on tegu aneemiaga, kui Hgb < 105 g/l (2). Lastel muutuvad referentsväärtused vastavalt vanusele (1).

Ajakirjas American Family Physician 2013. aastal avaldatud juhend ei soovita sõeluda rauavaegusaneemia suhtes asümptomaatilisi mehi ega postmenopausis naisi – uurimine on põhjendatud, kui esinevad aneemiale viitavad sümptomid või tunnused (3). Rutiinsed analüüsid rauavaeguse või rauavaegusaneemia avastamiseks on näidustatud mitmete krooniliste haiguste korral. Põletikulise soolehaiguse korral on soovitatud rutiinne patsientide sõelumine, määrates remissioonis või kerge kuluga haiguse korral 6–12 kuu järel, aktiivse haigusega patsientidel iga kolme kuu järel hemogrammi, C-reaktiivse valgu ning ferritiini taset (4). Eesti kroonilise südamepuudulikkuse ravijuhend soovitab sõeluda patsiente rauavaeguse suhtes – lisaks hemogrammile määratakse vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsiendil rauapuuduse välistamiseks ferritiini taset ja transferriini küllastatust vähemalt kord aastas või kliinilise seisundi dekompenseerumisel (5). Samuti on vajalik bariaatrilise operatsiooni läbinud patsiendi rauavarude rutiinne hindamine (6).

Eestis on soovitatud aneemia suhtes uurida kõiki rasedaid raseduse I trimestril ning korrata analüüsi 28. rasedusnädalal (7). Eesti laste tervise jälgimise juhend soovitab määrata hemogrammi rauavaegusaneemia väljaselgitamiseks 9–12 kuu vanustel lastel, kes on rinnapiimatoidul või piiratud toitumisega (nt eridieedid) (8).

Rauavaegusaneemia on tüüpiliselt hüpokroomne ning mikrotsütaarne, sellele viitavad muutused hematoloogilise automaatanalüsaatori punavererakkude parameetrites – vähenenud on keskmine hemoglobiini sisaldus erütrotsüüdis (MCH) ning erütrotsüütide keskmine maht (MCV). Samas võib olla punavererakkude suuruse ja Hgb sisalduse vähenemiseks ka teisi põhjuseid (nt talasseemia ning sideroblastne aneemia). Punavererakkude indeksid võivad jääda referentsvahemikku varase rauavaegusaneemia korral, samuti ei pruugi olla punavererakkude indeksid informatiivsed kombineeritud põhjusega aneemia korral – näiteks rauavaeguse ning foolhappe defitsiidi koosesinemisel võib olla erütrotsüütide keskmine maht referentsvahemikus. Rauavaeguse hindamiseks on kõige olulisem rauda siduva säilitusvalgu ferritiini kontsentratsiooni määramine – rauavaegusele on iseloomulik ferritiini sisalduse vähenemine alla referentsvahemiku. Olukordades, kus on kahtlus vale-kõrgele ferritiinitasemele (nt kaasuva kroonilise haiguse korral), on abi teiste täiendavate analüüside – transferriini küllastatuse ning transferriini lahustuvate retseptorite – määramisest.

Rauavaeguse põhjuse leidmine

Rauavaegusaneemia käsitluse oluline osa on rauavaeguse põhjuse väljaselgitamine. Lapseeas on sagedasemad põhjused rauavaene dieet ning suurenenud rauavajadus kasvuperioodil, fertiilses eas naistel aga rauakaotus menstruaalverega ning suurenenud rauavajadus raseduse ajal.

Ühel kolmandikul rauavaegusaneemiaga meestest ning menopausijärgses eas naistest on rauavaeguse põhjus haiguslik seisund, mis kõige sagedamini asub seedetraktis (9). Tegu võib olla nii raua imendumist mõjutava kui veritsust põhjustava patoloogiaga. Kolmandikul juhtudest on rauavaeguse põhjustanud seedetraktihaiguseks pahaloomuline kasvaja (9). Seega on kõikidel meestel ja postmenopausieas naistel rauavaeguse ilmse põhjuse puudumisel näidustatud seedetrakti uuringud rauavaeguse põhjuse selgitamiseks (9). Rauavaegusaneemia etioloogia on sageli ka multifaktoriaalne, eriti vanematel inimestel (9). 1–10%-l patsientidest esineb rauavaeguse põhjus samaaegselt nii seedetrakti üla- kui alaosas (9). Täpsemad juhised seedetraktiuuringute planeerimiseks on toodud Eesti Hematoloogide Seltsi rauavaegusaneemia käsitlusjuhises (10).

Rõhutatakse, et roojast peitvere määramine ei ole soovitatav analüüs rauavaegusaneemiaga patsiendi käsitluses (9). Roojast peitvere määramine, mis on sobiv analüüs kolorektaalvähi sõelumiseks keskmise kolorektaalvähi riskiga populatsioonis (11), jääb sageli negatiivseks seedetrakti ülaosa veristuste korral (12). Samuti ei välista negatiivne peitveretest kolorektaalvähi esinemist – 2020. aastal avaldatud metaanalüüsi andmetel oli rauavaegusaneemiaga patsientide seas rooja peitvereanalüüsi tundlikkus jämesoolevähi tuvastamisel vaid 83% (12). Seega ei tohiks rauavaegusaneemia esinemisel negatiivse peitveretesti korral loobuda seedetrakti uuringutest.

Rauavaegusaneemia ravi

Rauavaegusaneemia tuvastamisel on näidustatud rauaasendusravi ning see ei tohi viibida planeeritavate uuringute tõttu.

Suukaudne rauaasendusravi

Esmavalik rauavaegusaneemia korral on suukaudne rauaasendusravi.

Suukaudseks rauaraviks on soovitatav 100 mg kahevalentset rauda (Fe⁺²) sisaldava preparaadi manustamine üks kord päevas (9). Eri preparaatide Fe⁺² rauasisaldus on erinev – näiteks üks tablett 100 mg raud(II)sulfaati vastab 100 mg Fe⁺²-le, samas üks tablett 152 mg raud(II)fumaraati vastab 50 mg Fe⁺²-le(vt tabel 1). Kolmevalentse raua (Fe⁺³) biosaadavus on väiksem võrreldes kahevalentse rauaga, Fe⁺³ sisaldavad preparaadid on rauavaegusaneemia ravis vähem efektiivsed (13). On teada, et rauapreparaadi manustamise järel väheneb oluliselt järgneva 24 tunni jooksul korduval rauapreparaadi manustamisel imendunud raua osakaal (14). Seepärast on soovitatav manustada rauda üks kord ööpäevas. Suukaudse rauaraviga tekkivaid kõrvaltoimeid (kõhulahtisus, -kinnisus) seostatakse sageli mitteimendunud raua jõudmisega peensoolde. Seetõttu võib kõrvaltoimete korral olla üks lahendus raua manustamine üle päeva, see vähendab mitteimendunud raua osakaalu. Raua manustamisel üle päeva tuleb arvestada, et rauavarude täitmine võtab pikemalt aega kui igapäevasel manustamisel.

Suukaudse rauaravi korral on oluline patsientide juhendamine ravimi korrektseks võtmiseks. Suukaudset preparaati tuleks võtta tühja kõhuga tund enne hommikusööki või toiduvaheaegadel. Raua imendumine toimub põhiliselt kaksteistsõrmiksooles, happelises keskkonnas. Raua imendumist pärsivad kohv, tee, piim, kaltsium, tsink, oksalaadid, fütaadid ning mao alahappesus. Raua imendumist soodustavad happeline keskkond ning C-vitamiin. Raua imendumist mõjutavad ka kõik seedetrakti ülaosa operatsioonid, mille tagajärjel on muutunud toidu passažitee ja/või vähenenud maohappe sekretsioon.

Suukaudse rauaravi efekti hinnatakse 3–4 nädala möödudes pärast ravi alustamist. Suukaudne ravi on efektiivne, kui nelja nädalaga tõuseb Hgb tase enam kui 20 g/l või normaliseerub (9).

Suukaudse rauaravi ebaefektiivsusel võib olla mitmeid põhjuseid. Ravi ebaõnnestumise korral tuleb hinnata, kas aneemia tekkepõhjus on ikkagi rauavaegus ning kas rauavaegusega võib kaasneda mõni teine aneemia põhjus (nt foolhappe defitsiit). Samuti on vaja täpsustada, milline on patsiendi ravisoostumus ning millist preparaati millises doosis patsient võtab. Oluline vähese rauaravi toime põhjus võib olla ka rauavaeguseni viinud seni diagnoosimata haiguslik seisund, jätkuv verekaotus. Ravi korrigeerimisel on soovitatav korduv Hgb taseme määramine nelja nädala möödudes.

Kui Hgb väärtus normaliseerub rauavaegusaneemia korral rauapreparaatide tarvitamisel üsna kiiresti, siis organismi rauavarude taastamine võtab rohkem aega. Enamasti on vajalik suukaudse ravi jätkamine vähemalt neli kuud pärast Hgb taseme normaliseerimist. Korduv Hgb taseme ning rauavarude kontroll võiks toimuda vähemalt mõned nädalad pärast suukaudse ravi lõpetamist. Rauavarude hindamine (ferritiini taseme määramine) rauaravi ajal pole informatiivne. Täiskasvanutel on soovitatav hinnata Hgb väärtust pärast ravi lõpetamist esimesel aastal vähemalt kaks korda aastas, teisel aastal üks kord aastas, edaspidi vastavalt kliinilisele näidustusele (9). Sõltuvalt rauavaeguse põhjusest võib osa patsiente vajada pikaajalist püsivat või vahelduvat rauaasendusravi.

Lastel on rauavaegusaneemia korral soovitatud suukaudne rauaasendusravi annuses 3–6 mg/kg/päevas (15). Soovitatav on hinnata korduvalt hemoglobiini väärtust 3–4 nädala möödudes ning jätkata raviga vähemalt kolm kuud pärast hemoglobiini taseme normaliseerumist (15). Korduvad analüüsid pole rutiinselt näidustatud. Lisaks rauaasendusravile on oluline pöörata tähelepanu toitumissoovitustele ning hinnata rauavaeguse põhjust – kas tegu on vaid toitumusliku rauavaegusaneemiaga kiire kasvu perioodis või on põhjuseks haiguse tagajärjel vähene raua imendumine või liigne kadu, eriti juhtudel, kus suukaudne rauaravi on ebaefektiivne (15, 16).

Intravenoosne rauaasendus

Parenteraalse rauaravi korral on ainus soovitatav viis ravimi manustamiseks intravenoosne manustamine. Intramuskulaarset rauapreparaatide manustamist tuleb vältida lokaalsete kõrvaltoimete riski tõttu – lisaks valule ning verejooksu riskile on kirjeldatud naha atroofiat ja värvuse muutust, steriilsete abstsesside moodustumist ning koenekroosi teket (17).

Intravenoosse rauaasendusravi kasutamine on vajalik olukordades, kui suukaudne rauaasendusravi on vastunäidustatud, ebaefektiivne või mittetalutav (9). Intravenoosne manustamine on näidustatud põletikulise soolehaiguse korral (4). Samuti on intravenoosne rauaravi soovitatud vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkuse korral (18), preoperatiivses (19, 20) ning postoperatiivses perioodis kiireks rauavarude täitmiseks (21). Intravenoosne rauaravi võimaldab võrreldes suukaudse raviga kiiremini täita rauavarusid, kuid ei muuda oluliselt aneemia korrigeerumise kiirust (9).

Eestis võtab Haigekassa koodidega 388R ja 389R tähistatud ravimiteenuste (vastavalt ravi pika- või lühitoimelise rauapreparaadiga) eest tasu maksmise kohustuse üle patsiendilt, kellel on diagnoositud aneemia hemoglobiini tasemega alla 100 g/l või krooniline neerupuudulikkus (v.a hemodialüüsil olev patsient) või põletikuline soolehaigus, tingimusel et suukaudne ravi rauapreparaatidega on olnud ebaefektiivne või vastunäidustatud (22).

Intravenoosseks rauaraviks kasutatakse Eestis praegu nelja erinevat preparaati (vt tabel 2). Intravenoosselt manustatavad preparaadid erinevad raua-süsivesiku kompleksi stabiilsuse poolest, seepärast on eri preparaatidel ka erinevad ühe manustamisega lubatud maksimaalsed doosid ning manustamiskiirused (23).

Patsiendile vajalik intravenoosne rauadoos arvutatakse Ganzoni valemi järgi: rauavajadus (mg) = kehakaal (kg) x (soovitav Hgb(E) – tegelik Hgb) (g/l) x 0,24 + raud rauavarude jaoks (mg). Ganzoni valemis on algselt toodud Hgb sihtväärtuseks (Hgb(E)) 150 g/l, kuid vastavalt olukorrale võib kasutada väiksemat sihtmärkväärtust (nt rasedad). Rauavarude jaoks arvestatakse täiskasvanud patsiendil vähemalt 500 mg rauda, osa juhistest soovitab rauavarudeks vajalikuks koguseks 10–15 mg rauda kehakaalu kilogrammi kohta.

Intravenoossete rauapreparaatide võimalikud kõrvaltoimed on ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaktilised ning analüfaktoidsed reaktsioonid. Intravenoosseid rauapreparaate võib manustada vaid keskkonnas, kus toimub patsiendi regulaarne jälgimine kõrvaltoimete suhtes ning on tagatud elustamisvõimalus. Intravenoossete rauapreparaatide kõrvaltoimena on kirjeldatud ka hüpofosfateemiat, mis tekib kõige sagedamini normaalse neerufunktsiooniga patsientidel raudkarboksümaltoosi kasutamisel (24). Sageli on tegu asümptomaatilise mööduva hüpofosfateemiaga, kuid pikaajalist intravenoosset rauaasendusravi saavad patsiendid on ohustatud osteomalaatsia tekkest (24).

Enamasti pole mõistlik intravenoossete ja suukaudsete preparaatide kooskasutamine, kuna intravenoosselt manustatud raud vähendab raua imendumist seedetraktist. Ravi suukaudsete rauapreparaatidega pole lubatud alustada varem kui viis päeva pärast viimast intravenoosse rauadoosi manustamist (25).

Intravenoossete rauapreparaatide vastunäidustused on ülitundlikkus preparaadis sisalduva mis tahes toime- või abiaine suhtes, teadaolev raske ülitundlikkus parenteraalsete rauapreparaatide suhtes, mitte rauavaegusest tingitud aneemia (nt hemolüütiline aneemia, müelodüsplastiline sündroom), raua ülekoormus või rauaainevahetushäired, dekompenseeritud maksatsirroos ja hepatiit, äge neerupuudulikkus ning äge või krooniline infektsioon (25).

Intravenoosse rauaravi efekti hinnatakse neli nädalat pärast viimase doosi manustamist (26).

Intravenoosne raua manustamine toimub praegu Eestis eelkõige haiglate statsionaarsetes osakondades või päevaravi tingimustes, intravenoossete rauapreparaatide väljakirjutamise õigus ei ole erialadega piiratud.

Intravenoosse raua manustamiseks on vaja tagada personali väljaõpe, patsientide jälgimis- ning elustamisvõimalus. Intravenoosse rauaravi korral tuleb arvestada, et inimorganismil puuduvad võimalused üleliigse raua väljutamiseks. Seedetraktist raua imendumine on mõjutatud olemasolevatest rauavarudest ning suukaudse raua manustamisega on risk iatrogeenseks raua ülekoormuseks vähene. Samas on kirjeldatud raua ülekoormuse teket ka pikaajalise suukaudse raviga (27), risk on oluliselt suurem, kui patsiendil esineb kaasasündinud või omandatud defekt punavereloomet ja/või raua metabolismi mõjutavas signaalirajas (näiteks pärilik hemokromatoos). Intravenoosse rauaravi korral jaotub kogu manustatud raud kudedesse ning organismil puudub võime rauda aktiivselt väljutada – raua ülekoormuse teket on kirjeldatud sageli intravenoosset rauda saavatel hemodialüüsipatsientidel (28). Seega peab olema enne intravenoosse raua manustamist kindel, et patsiendil on rauavaegus, et vältida iatrogeenset raua ülekoormuse teket.

Perearstikeskustes on võimalik intravenoossete rauapreparaatide kasutamine, kui on tagatud ravimi korrektne intravenoosne manustamine ning patsiendi jälgimine ka 30 minutit pärast infusiooni lõppu, samuti peab olema valmis kõrvaltoimete tekkimisel nende käsitlemiseks (ülevaade kõrvaltoimete käsitlusest Kanada juhistes (29)). Oluline on intravenoossete rauapreparaatide manustamise ajal ka süstekoha jälgimine, kuna ektravasatsiooni tagajärjel võib tekkida lokaalne põletik ning pikaajaline naha värvuse muutus (30).

Paralleelselt nii suukaudsete kui intravenoossete rauapreparaatide kasutamisega peab olema tagatud rauavaegusaneemiaga patsiendi korrektne käsitlus aneemia ja rauavaeguse põhjuste selgitamiseks ning hilisem jälgimine raviefekti hindamiseks – vajadusel protsessi erinevates etappides teiste erialade spetsialistidega konsulteerides.

Artikkel ilmus novembri Perearstis. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Iron Deficiency Anaemia. Assessment, Prevention, and Control. A guide for programme managers. World Health Organization; 200
2. WHO recommendations on antenatal care for a positive pregnancy experience. World Health Organization; 2016.
3. Short MW, Domagalski JE. Iron Deficiency Anemia: Evaluation and Management. Am Fam Physician. 2013 Jan 15; 87 (2): 98–104.
4. Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, et al. European Consensus on the Diagnosis and Management of Iron Deficiency and Anaemia in Inflammatory Bowel Diseases. J Crohns Colitis. 2015; 9 (3): 211–222.
5. Kalda R, Uuetoa T, Elmet M, et al. Kroonilise südamepuudulikkuse ravijuhend. Eesti ravijuhend; 2021.
6. Kaur I, Trudnikov A, Sillakivi T, et al. Bariaatrilise patsiendi käsitlus enne ja pärast kirurgilist sekkumist. Eesti ravijuhend; 201
7. Vaas P, Rull K, Põlluma S, et al. Raseduse jälgimise juhend. Eesti Naistearstide Seltsi Ravijuhend; 2011.
8. Minka A, Grünberg H, Pedak H, et al. Lapse tervise jälgimise juhend. Eesti Ravijuhend; 2019.
9. Snook J, Bhala N, Beales ILP, et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut. 2021; 0: 1–22
10. Punab M, Paabo T, Mikkel S. Rauavaegusaneemia käsitlus 2020 – hematoloogilt perearstile. Eesti Hematoloogide Selts, 2020 https://hematoloogia.ee/wp-content/uploads/2020/07/Rauavaegusaneemia-k%C...
11. Rex DK, Boland RC, Dominitz JA, et al. Colorectal Cancer Screening: Recommendations for Physicians and Patients from the U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Am J Gastroenterol. 2017; 112 (7): 1016–1030.
12. Lee MW, Pourmorady JS, Laine L. Use of Fecal Occult Blood Testing as a Diagnostic Tool for Clinical Indications: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2020; 115 (5): 662–670.
13. Santiago P. Ferrous versus Ferric Oral Iron Formulations for the Treatment of Iron Deficiency: A Clinical Overview. Sci World J. 2012; 2012: 1–5.
14. Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 2015; 126 (17): 1981–1989.
15. National Blood Authority: Paediatric and neonatal iron deficiency anaemia guide. Australia; 2017. https://www.blood.gov.au/system/files/Corrected-Paed-and-Neonatal-IDA-Gu...
16. Mattiello V, Schmugge M, Hengartner H, et al. Diagnosis and management of iron deficiency in children with or without anemia: consensus recommendations of the SPOG Pediatric Hematology Working Group. Eur J Pediatr. 2020; 179 (4): 527–545.
17. Ravimi omaduste kokkuvõte. Raud(III)hüdroksiid-polümaltoos-kompleksina. Ravimiregister; 2020. https://www.ravimiregister.ee/Data/SPC/SPC_1011036.pdf
18. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart Journal. 2021; 42 (36): 3599–3726.
19. Patient Blood Management guidelines: Module 2 Perioperative. National Blood Authority; 2012. https://www.blood.gov.au/system/files/documents/pbm-module-2.pdf
20. National Institute for Health and Care Excellence. Blood transfusion. NICE Guideline; 2018. https://www.nice.org.uk/guidance/ng24/resources/blood-transfusion-pdf-18...
21. Muñoz M, Acheson AG, Bisbe E jt. An international consensus statement on the management of postoperative anaemia after major surgical procedures. Anaesthesia. 2018; 73 (11): 1418-31.
22. Eesti Haigekassa tervishoiuteenuste loetelu (23.03.2021). Riigi Teataja I https://www.riigiteataja.ee/akt/123032021022
23. Schaefer B, Meindl E, Wagner S, et al. Intravenous iron supplementation therapy. Mol Aspects Med. 2020; 75: 100862.
24. Zoller H, Schaefer B, Glodny B. Iron-induced hypophosphatemia: an emerging complication. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017; 26 (4): 266–275.
25. Ravimi omaduste kokkuvõte. Raud(III)hüdroksiid-dekstraan kompleks. Ravimiregister; 2020. https://www.ravimiregister.ee/Data/SPC/SPC_1311039.pdf
26. Ravimi omaduste kokkuvõte. Raud(III)derisomaltoos. Ravimiregister; 2020. https://www.ravimiregister.ee/Data/SPC/SPC_1357275.pdf
27. Lands R, Isang E. Secondary Hemochromatosis due to Chronic Oral Iron Supplementation. Case Rep Hematol. 2017; 2017: 1–3.
28. Rostoker G, Vaziri ND. Iatrogenic iron overload and its potential consequences in patients on hemodialysis. Presse Médicale. 2017; 46 (12): e312–3
29. Lim W, Afif W, Knowles S jt. Canadian expert consensus: management of hypersensitivity reactions to intravenous iron in adults. Vox Sang. 2019; 114 (4): 363–373.
30. Ravimi omaduste kokkuvõte. Raud(III)hüdroksiid-sahharoosi kompleks. Ravimiregister; 2020. https://www.ravimiregister.ee/Data/SPC/SPC_1133121.pdf

Tabel 1. Eestis ravimina registreeritud ja turustatavad suukaudsed rauapreparaadid (Ravimiregister, 30.09.2021)

Tabel 2. Eestis ravimina registreeritud intravenoossed rauapreparaadid (Ravimiregister, 30.09.2021)