Raske depressiooni märkamata ja ravimata jätmisel on potentsiaalne oht inimese elule

Autor: Joanna Liivak, arst-resident psühhiaatria erialal, Põhja-Eesti Regionaalhaigla

Raske depressioon (F32.2) on seisund, milles on väljendunud kõik kolm depressiooni põhisümptomit (meeleolu halvenemine, huvide ja elurõõmu kadumine ning energia vähenemine) ja lisaks on tugevalt avaldunud vähemalt neli lisasümptomit (tähelepanu ja kontsentratsioonivõime vähenemine, halvenenud on enesehinnang ja eneseusaldus, tekkinud on süü- ja väärtusetustunne, lootusetustunne, enesekahjustuse või suitsiidimõtted või -teod, häiritud on uni ja isu on halvenenud). Seisund on enamasti väliselt nähtav, kuna põhjustab märkimisväärset häiritust sotsiaalses, tööalases ja koduses tegevuses. (1)

Raske depressiooniga patsiendil esineb tavaliselt tugev kurbus või rahutus, välja arvatud ilmse pidurduse korral. Kui rahutus või pidurdus on silmapaistvalt väljendunud, ei pruugi patsient soovida kõiki temal esinevaid sümptomeid detailselt kirjeldada ega pruugi olla selleks võimelinegi. Seetõttu võivad enesehinnangutestid anda raske depressiooni korral valenegatiivseid tulemusi. (1)

Raske depressiooni korral võivad esineda ka psühhootilised sümptomid (F32.3), need on luulumõtted, hallutsinatsioonid või depressiivne stuupor. Luulumõtted on nihilistlikku laadi, seotud ränga süütunde, vaesuse või ähvardava õnnetusega, mille eest patsient võib end vastutavaks pidada. Kuulmishallutsinatsioonid esinevad peamiselt laimu ja süüdistuste näol ning haistmismeele muutused ebameeldiva lõhna tajumisena. (1)

RHK-10 klassifitseerib depressiooni raskusastet sümptomite arvu, nende raskusastme, stressi tekitamise määra ja patsiendi funktsionaalse häirituse alusel, kusjuures osa neist sümptomitest viitavad depressiooni tõsisemale raskusastmele. Haiguse raskusega suuremas korrelatsioonis on depressiivne meeleolu, huvipuudus, anhedoonia, süü- ja väärtusetusetunne ning suitsiidi idealiseerimine. Seevastu atüüpilisele depressioonile omased söögiisu- ja kaalutõus on ainsad, mis ei ole korrelatsioonis haiguse raskema kuluga. (2)

Samuti saab rasket depressiooni defineerida ravile allumise või allumatuse alusel, vastavalt nimetatakse neid vorme raskestiravitavaks depressiooniks (difficult to treat depression, DDT) ja raviresistentseks depressiooniks (treatment resistant depression, TRD). Kahe eeltoodud mõiste erinevus on aga sisuline, kuna raskesti ravitava depressiooni mõiste näeb haigust kui ravitavat, võttes arvesse protsessi käigus ettetulevaid raskusi ja väljakutseid, kuid ei pea seda võimatuks. (8) Sellegipoolest peetakse mõlemaid eluohtlikeks haigusteks, millel on kaks kuni kolm korda suurem suitsiidikatse sooritamise risk võrreldes ravile alluvate haigusvormidega ning viisteist korda suurem risk võrreldes üldpopulatsiooni näitajaga. (22)

Ravi faasid

Selleks et mõista haiguse allumist ravile, tuleks esmalt saada aru depressiooniravi faasidest – need on akuut-, jätku- ja sälitusravi faas. Kui patsient ei parane esimeses ehk akuutfaasis, tuleks esmalt vaadata üle püstitatud diagnoos, kaasnevate haiguste esinemine ning raviskeemist kinnipidamine. Juhul kui ravijärgimus on hea, võib piisata doosi optimeerimisest või sagedasemast psühhoteraapiast, kuid võimalik, et tuleb üle vaadata ravistrateegia. (3)

Akuutravi faasi ei tohiks lõpetada, kui patsient pole jõudnud remissiooni või kui tal on jätkuvalt residuaalsümptomid. Jätkuravi faas eeldab patsiendi jälgimist nelja kuni üheksa kuu vältel ning selle aja jooksul ei tohiks depressiivsed sümptomid uuesti ilmneda. Kui need siiski tekivad, on tegemist sama episoodi relapsiga. Säilitusravi peaksid saama patsiendid, kellel on olnud elu jooksul vähemalt kolm depressiivset episoodi, kelle sümptomid on kestnud kaks või enam aastat, kellel on olemas haiguse taastekke riskifaktorid (residuaalsed sümptomid, varane haiguse algus ning käimasolevad stressorid) või rohkelt komorbiidseid haigusi. (3) Üldise arvamuse kohaselt nimetatakse raviresistentseks depressiooniks haigust, mille korral ei õnnestu patsienti kahe adekvaatse ravivaliku järel viia remissiooni (5).

Uuringud annavad alust arvata, et kahe edutu ravivaliku järel väheneb ka märgatavalt remissiooni saavutamise tõenäosus ning raviresistentsus kujuneb välja tervelt 44%-l patsientidest (6). Selleks et vältida raviresistentse depressiooni teket, peaksid klinitsistid olema teadlikud raviresistentse depressiooni riskifaktoritest ja tundma ära potentsiaalse patsiendi, kelle ravivastus jääb ebapiisavaks, ning alustama viivitamatult agressiivse raviga, maksimeerides doose või augmenteerides ravi (3). Raviresistentsuse tekkes on aga tähtsaimad riskifaktorid psühhiaatriline ja meditsiiniline komorbiidsus, näiteks ärevus-, sõltuvus- ja isiksusehäirete esinemine, samuti raskendab ravi kulgu varasem emotsionaalne, füüsiline või seksuaalne trauma, kilpnäärmehaigused, B-grupi vitamiinide puudus, aneemia või krooniliselt kulgevad haigused (3). On leitud, et depressiivsed sümptomid võivad ka ise võimendada krooniliste haiguste, näiteks rasvtõve, kulgu (4).

Lisaks määrab haiguse antidepressantravile alluvuse inimese geneetiline eripära (3) ning raviresistentsuse riski suurendab käimasoleva depressiooniepisoodi pikem kestus, psühhootiliste sümptomite esinemine, suur suitsiidirisk ning sümptomite raskusaste (7).

Ravimeetodid

Depressiooni ravijuhendi kohaselt on raske depressiooni esmavalikuravis soovitatud selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-id), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-id) või noradrenaliini-dopamiini tagasihaarde inhibiitoreid (NDRI-id) (10). 2018. aastal Lancetis avaldatud süstemaatilise ülevaate ja metaanalüüsi tulemuste kohaselt olid teistest antidepressantidest tõhusamad agomelatiin, amitriptülliin, estsitalopraam, mirtasapiin, paroksetiin, venlafaksiin, vortioksetiin ja talutavamad agomelatiin, estsitalopraam, fluoksetiin, sertraliin, tsitalopraam ja vortioksetiin (11). Ekspertide arvamusele toetudes on aga ravi ebaõnnestumisel SSRI-idega, bupropiooniga ja mirtasapiiniga soovitatud minna üle venlafaksiinile (11).

Raske depressiooni ravis peaks olema kaasatud lisaks medikamentoossele ka muud lähenemised, mis on suunatud psühhosotsiaalsete stressorite tuvastamisele ja nendega toimetulemisele (7). Tõenduspõhiseim ja kuluefektiivseim psühhoteraapia on kognitiiv-käitumuslik teraapia. Enne invasiivsemate ja kulukamate ravimeetodite kasutamist peaks aga lisaks psühhoteraapiale olema läbitud ravikuur vähemalt kahe erineva antidepressandiga maksimaalses tolereeritavas annuses minimaalselt nelja ja ideaalselt kaheksa nädala vältel. Tavaliselt on esimesed paranemise märgid nähtavad juba lühema ravikuuri järel. Samuti on leitud, et klinitsist võiks soovitada samast ravimiklassist vähemalt kahte erinevat antidepressanti, välistamaks klassi-, mitte ravimispetsiifilist intolerantsust. (9)

Juhul kui monoteraapia korral on ravivastus vähemalt kahel korral ebapiisav, võiks ravi kombineerida teise antidepressandiga või augmenteerida antipsühhootikumiga. Augmenteerimist ja kombineerimist võiks eelistada antidepressandi vahetusele juhul, kui patsient küll talub esmalt valitud preparaati, kuid ravivastus on ebapiisav. (12)

Üks enim kasutuses olevaid augmentatsiooniskeeme on SSRI/SNRI + mirtasapiin/mianseriin, millest venlafaksiini ja mirtasapiini kombinatsiooni tuntakse ka nimetuse „California Rocket Fuel“ all. Mirtasapiin on väikses annuses (7,5 mg) enim efektiivne kaasuvate unehäirete korral, kuid sageli on kõrvaltoimeks patsiente häiriv kaalutõus. (13) Ka agomelatiinil on ärevusevastane ja und soodustav toime ning seda võib kombineerida paljude teiste ravimitega (v.a fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) (23).

Teine levinud kombinatsioon on SSRI/SNRI + bupropioon, eriti esimeste tarvitamisest tingitud seksuaalse düsfunktsiooni kupeerimiseks (14). Näiteks on leitud STAR*D uuringu andmete põhjal, et tsitalopraamile bupropiooni lisamisel tuli remissioon ligi 30%-l patsientidest (15). Samuti on bupropioon kõige aktiveerivam antidepressant ning sobib kaasuva aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ADHD) sümptomaatika korral. Hoiduda tuleks sellest aga kaasneva ärevushäire korral (17). Vortioksetiin, mis on kõige uuem multimodaalse toimega antidepressant, parandab kognitiivseid võimeid ning aitab seekaudu saavutada funktsionaalset paranemist (24).

Kolmandaks on levinud kombinatsioon SSRI-de ja tritsükliliste antidepressantidega (TCA), kuid ettevaatlik tuleks olla TCA-de kõrvaltoimete kuhjumise osas, kuna SSRI-d inhibeerivad ravimi elimineerimises osalevaid CYP2D6 ensüüme (14).

Atüüpiliste antipsühhootikumidega (AAP) augmenteerimine meeleoluhäirete ravis on näidanud efektiivsust, mis põhineb nende toimel serotoniini (5HT) retseptoritesse (13). Uuringud on näidanud efektiivust SSRI-de augmenteerimisel AAP-dega, millest levinumad kombinatsioonid on risperidooniga 0,5–3 mg/die, olansapiiniga 5–20 mg/die, kvetiapiin XR-ga 50–300 mg/die, aripiprasooliga 5–15 mg/die. Eeltoodutest on FDA näidustus raviresistentse depressiooni ravis aripiprasoolil, kvetiapiinil, olansapiinil koos fluoksetiiniga. (16) Antipsühhootikumiga augmenteerimine tuleks valida juhul, kui depressiivsetele sümptomitele lisaks esinevad ka psühhootilised sümptomid ning kvetiapiini ja olansapiini väikese annuse lisamisel on hea raviefekt nii kaasuvate ärevus- kui unehäirete korral (25).

Lisaks võib antidepressantravi augmenteerida veel liitiumi, kilpnäärmehormooni T3 (25–50 µg/die) või lamotrigiini lisamisega, millest esimesel on leitud ka antisuitsiidne efekt ja viimane on näidustatud bipolaarse depressiooni korral (18).

Elekterimpulssravi (EIR) on kõige rohkem uuritud ja see on parima efektiivsusega meetod TRD monoteraapias, sellel on raske depressiooni korral hea efektiivsus suitsiidimõtete ja psühhoosisümptomite korral ning täielik remissioon saavutatakse umbes 30%-l patsientidest kuue EIR-i seansiga (22). EIR-i tehakse tavapäraselt kolmel korral nädalas nelja nädala vältel, seda on kergesti võimalik kombineerida teiste ravimeetoditega ja jätkata säilitusravina ambulatoorselt (20).

Ka transkraniaalsel alalisvooluga stimulatsioonil (transcranial direct current stimulation, tDSC) on tõestatud efektiivsus depressiooni ravis. Sageli kombineeritakse tDCS-d teiste ravimeetoditega ning tDCS ravikuuri lõppemisel soovitatakse ravi jätkata nn püsiravina või mõne muu ravimeetodiga. (21)

Ketamiin, mis on dissotsiatiivne anesteetikum, on intravenoossel manustamisel tõestanud kiiret, kahe kuni nelja tunniga saabuvat antidepressiivset löökefekti ja suitsiidimõtteid vähendavat toimet. Ühekordse infusiooni järel saabub ravivastus > 70%-l patsientidest, kuid raviefekt kestab umbes nädala (22). Üldjuhul manustatakse ketamiini 5–10 järjestikusel korral infusioonina 1–3 korda nädalas ning raviefekt võib kesta mõnest päevast mõne kuuni. Enne ketamiin- või esketamiinravi kasuks otsustamist on soovituslik proovida EIR-i, seejuures on dissotsiatiivseid sümptomeid indutseeriva protseduuri, k.a intranasaalse ravimvormi manustamist lubatud viia läbi vaid selleks sertifitseeritud arstiabi kabinettides, kus patsiendi seisundit on võimalik jälgida (19)

Ketamiini ja esketamiini kasutamist võib kaaluda suitsiidohtlikel patsientidel kiirema ravivastuse saavutamiseks depressiooni baasravi kõrval. Hea ravivastuse korral võib kaaluda väiksema intervalliga jätkuravi (nt infusioon kord 1–4 nädala tagant). Arvestada tuleb, et kroonilisel manustamisel on kirjeldatud tolerantsuse suurenemist ja võimalikku sõltuvuspotentsiaali ning ravi vastunäidustus on psühhootilised nähud ja sümptomid. (19)

Prognoos

2008. aastal avaldatud STAR*D uuringu põhjal saavutas täieliku remissiooni neljanda etapi lõpuks umbes 2/3 patsientidest ehk 67%. Üldiselt oli suurem relapsirisk nendel, kes läbisid rohkem ravietappe. (6) Raske depressiooni ravi on seega nagu teistegi krooniliste haiguste ravi pikaaegne ning toetusravi võiks kesta kogu elu. Stabiilses seisundis patsient ei vaja sagedast jälgimist, piisab ühest perearsti vastuvõtust 1–6 kuu jooksul.

Plaanilisele psühhiaatri vastuvõtule, e-konsultatsioonile või valvekabinetti tuleks suunata patsiendid, kellel on raviskeemis kolm või enam antidepressanti või psühhiaatrilist ravimit, kellel on aktuaalne suitsiidirisk või käimasolev psühhootiline episood.

Kokkuvõte

Raske depressioon on väliselt nähtav, märkimisväärset häiritust põhjustav haigus, mille märkamata ja ravimata jätmisel on potentsiaalne oht inimese elule.

Üldjuhul on soovitatav kombineerida ravi teise antidepressandiga või augmenteerida antipsühhootikumiga juhul, kui monoteraapia pole taganud piisavat ravivastust vähemalt kahel korral.

Raske depressiooni ravis on efektiivsust ja üha laialdasemat kasutust leidnud EIR, tDCS ja ketamiinravi, mida saab kasutada ka ambulatoorse püsiravina, kuid mis vajab sel juhul psühhiaatri jälgimist.

Artikkel ilmus märtsi Perearstis. Ajakirja saab tellida siit.

Kasutatud kirjandus

1. Vasar V, Shlik J, Depressiooni ravijuhtnöör, Tartu, 2002. https://www.kliinikum.ee/psyhhiaatriakliinik/lisad/ravi/ps-ravi/DEP/depressiooni_ravijuhis.htm
2. Zimmerman M, Balling C, Chelminsky I, et al. Understanding the severity of depression: Which symptoms of depression are the best indicators of depression severity? Comperensive Psychiatry. 2018; 87: 84–88.
   https://www-sciencedirect-com.ezproxy.utlib.ut.ee/science/article/pii/S0010440X18301603
3. Gaynes BN, Assessing the risk factors for difficult-to-treat depression and treatment-resistant depression, J Clin Psychiatry. 2016; 77: 4–8. https://www.psychiatrist.com/JCP/article/Pages/assessing-risk-factors-difficult-treat-depression.aspx
4. Carey M, Small H, Yoong SL, et al. Prevalence of comorbid depression and obesity in general practice: a cross-sectional survey. Br J Gen Pract. 2014; 64 (620):
   e122–e127. doi:10.3399/bjgp14X677482
5. Gaynes BN. Identifying difficult-to-treat depression: differential diagnosis, subtypes, and comorbidities. J Clin Psychiatry. 2009; 70 (suppl 6): 10–1 doi:10.4088/JCP.8133su1c.02
6. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006; 163 (11): 1905–1917. doi:10.1176/appi.ajp.163.11.1905
7. Kautzky A, Dold M, Bartova L, et al. Clinical factors predicting treatment resistant depression: affirmative results from the European multicenter study, Acta Psychiatr Scand. 2019; 139: 78–88. doi: 10.1111/acps.12959
8. McAllister-Williams RH, Arango C, Blier P, et al. The identification, assessment and management of difficult-to-treat depression: An international consensus statement, Journal of Affective Disorders. 2020; 267: 264–282. https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.02.023.
9. McAllister-Williams RH, Christmas D, Cleare A, et al. Multiple-therapy-resistant major depressive disorder: A clinically important concept. British Journal of Psychiatry. 2018; 212 (5): 274–278. doi:10.1192/bjp.2017.33
10. Kleinberg A, Jaanson P, Lehtmets A, et al. Depressiooni ravijuhend perearstidele. Eesti Arst. 2011; 90 (9): 431–446
11. Cipriani A, Toshi A Furukawa, Georgia Salanti. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018; 391: 1357–1366. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7
12. Gaynes BN, Dusetzina SB, Ellis AR, et al. Treating depression after initial treatment failure: directly comparing switch and augmenting strategies in STAR*D. J Clin Psychopharmacol. 2012; 32 (1): 114–119. doi: 10.1097/JCP.0b013e31823f705d. PMID: 22198447.
13. Stahl SM, Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (Essential Psychopharmacology Series) 2nd Edition. Cambridge University Press, N.Y., 2000
14. Dunner DL, Combining antidepressants. Shanghai archives of psychiatry. 2014; 26 (6): 363–364. doi: 10.11919/j.issn. 1002-0829.214177
15. Bradley NG, Warden D, Trivedi MH, et al. What Did STAR*D Teach Us? Results From a Large-Scale, Practical, Clinical Trial for Patients With Depression. Psychiatric Services, 2009; 60 (11): 439–445 https://doi.org/10.1176/ps.2009.60.11.1439
16. Wang SM, Han C, Lee SJ, et al. Second Generation Antipsychotics in the Treatment of Major Depressive Disorder: An Update. Chonnam Med J. 2016; 52 (3): 159–172. doi: 10.4068/cmj.2052.3.159
17. Verbeeck W, Bekkering GE, Van den Noortgate W, et al. Bupropion for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 10 (10): CD009504. doi: 10.1002/14651858.CD009504.pub2
18. Taylor RW, Marwood L, Oprea E, et al. Pharmacological Augmentation in Unipolar Depression: A Guide to the Guidelines, International Journal of Neuropsychopharmacology. 2020; 23 (9): 587–625. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyaa033
19. Sanacora G, Frye MA, McDonald W, et al. American Psychiatric Association (APA) Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders. JAMA Psychiatry. 2017; 74 (4): 399–405. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0080
20. Basso L, Bönke L, Aust S, et al. Antidepressant and neurocognitive effects of serial ketamine administration versus ECT in depressed patients. J Psychiatr Res. 2020; 123: 1–8.DOI: 10.1016/j.jpsychires.2001.002
21. Palm U, Schiller C, Fintescu Z, et al. Transcranial direct current stimulation in treatment resistant depression: a randomized double-blind, placebo-controlled study. Brain Stimul. 2012; 5 (3): 242–251. DOI: 10.1016/j.brs.2011.08.005
22. Kraus C, Kadriu B, Lanzenberger R, et al. Prognosis and improved outcomes in major depression: a review. Transl Psychiatry, 2019; 9: 127. https://doi.org/10.1038/s41398-019-0460-3
23. Freiesleben SD, Furczyk K. A systematic review of agomelatine-induced liver injury. J Mol Psychiatr, 2015; 3: 4. https://doi.org/10.1186/s40303-015-0011-7
24. Bennabi D, Haffen E, Van Waes V. Vortioxetine for Cognitive Enhancement in Major Depression: From Animal Models to Clinical Research, Front. Psychiatry, 2019; 10: 771. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00771
25. Jackson WC, Manning JS, Connor PD, et al. Retrospective Study of Olanzapine in Depressive and Anxious States in Primary Care. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004; 6 (5): 199–202. https://doi.org/10.4088/pcc.v06n0504