Klimakteeriline sündroom – ravi on olemas

Autor: Made Laanpere, arst-õppejõud, Tartu Ülikooli naistekliinik

58-aastane naine pöördub klimakteerilise sündroomi tüüpiliste kaebustega: kuumahood, higisööstud, unehäired. Ta on neid talunud 13 aastat. Perearst on soovitanud pöörduda naistearsti poole, kuid patsient pole seda teinud. On tarvitanud kõike, mis apteegis saadaval. Lahke apteeker on soovitanud järjest uusi preparaate ning mõistvalt lohutanud, et „küllap tuleb toimet pikemat aega oodata“. Patsient on olnud kuulekas. Nüüd on ta lõpuks naistearsti vastuvõtul, sest on saanud aru, et enam ta oodata ei suuda.

Tean, et sarnaseid lugusid on kohanud paljud perearstid. Tean ka seda, et alati ei ole naistearst lahendust pakkunud. Patsiente saadab valdavalt usk sellesse, et kõik läheb kohe-kohe üle. Vahel ka veendumus, et see ongi naiseks olemise üks kohustuslikest vaevadest. Kuid tänapäeval ei lähe naised pensionile 55-aastaselt, vaid on selles vanuses sageli oma karjääri tipus. Nad on tervemad (sest nende elustiil on olnud tervislikum ja nad on saanud kasutada paremaid ennetavaid/ravivaid meetmeid), nad näevad paremad välja (sest nad on saanud kasutada paremaid ilutooteid ja tehnoloogiaid). Aktiivne elustiil, teadlikum tervisekäitumine, moodne ravi ja isegi ühiskonna hoiakute muutumine aitavad tänapäeval mõningaid üleminekuea ja vananemisega seotud protsesse edasi lükata või leevendada, kuid füsioloogilise menopausi iga need mõjutanud ei ole.

Üleminekuea muutused

Üleminekuea keskne sündmus, viimane menstruatsioon ehk menopaus, saabub Eesti naistel keskmiselt 50-aastaselt (1). Menopaus on universaalne füsioloogiline muutus, kuid üleminekuiga kulgeb siiski igaühel erinevalt. Menopausile eelnevad ja seda saadavad mitmed bioloogilised ning hormonaalsed muutused. Ei tohi ka unustada, et munasarja talitluse hääbumisega kaasnev menstruatsioonide lõppemine võib olla kergendus paljudele. Kaovad menstruatsioonitsükliga seotud probleemid (sh valulikud ja vererohked menstruatsioonid, premenstruaalne sündroom, ovulatsioonisündroom, aneemia), samuti emaka müoomi, endometrioosi, polütsüstiliste ovaariumite sündroomiga seotud vaevused.

Varased muutused on seotud viljakusvõime vähenemise ja lõpuks kadumisega. Hilisemad, peamiselt hormonaalsed muutused viivad spetsiifiliste üleminekuea kaebusteni, mis on mitmekesised ja individuaalsed ning võivad simuleerida mitmeid erinevate haiguste sümptomeid või esineda nendega koos. Tekivad kehalised ja ka emotsionaalsed muutused, ehkki viimased ei pruugi tingimata olla negatiivsed. Kõige sellega on seotud vananemisprotsessi algus, mis toob paratamatult kaasa krooniliste haiguste avaldumise.

Mis on klimakteeriline sündroom?

Klimakteeriline sündroom, mille korral tekkivad sümptomid on tugevad, tabab hinnanguliselt umbes viiendikku üleminekueas naisi. Kõige sagedasemad on vasomotoorsed sümptomid (kuumahood, higisööstud), mida väga erinevate allikate alusel kogeb umbes 60–80% naistest ja mis kestavad keskmiselt seitse aastat (2). Ka Eestis on vasomotoorseid sümptomeid (VMS) täheldatud pea pooltel 50–64-aastastest naistest (3). Üksikjuhtudel võivad need kesta kauem, isegi aastakümneid.

Vaatamata nende laiale levimusele on VMS-i tekkemehhanism endiselt täpselt teadmata. Tõenäoliselt osalevad VMS-i tekkes mitmed interaktiivsed füsioloogilised protsessid, mis on seotud nii östrogeenide kao kui ka neuroendokriinsete teguritega. VMS tekib tõenäoliselt tsentraalselt, peegeldades muutusi hüpotaalamuse termoregulatsiooniprotsessides. Geneetilised variatsioonid neurokiniin B retseptorit kodeeriva tahhükiniini retseptoris olid ühes suures vaatlusuuringus seotud suurema VMS-i esinemise tõenäosusega (4). Geneetilises varieeruvuses on vastus ka sellele, miks mõnedel tekib klimakteeriline sündroom ja miks teised ei koge VMS-i üldse. On oletatud, et VMS võib olla seotud kortisooli taseme tõusu ja düsregulatsiooniga HPA teljel. Arvatakse ka, et serotoniin, mis on seotud meeleolu, ärevuse, une ja seksuaalkäitumisega, mängib termoregulatsioonis võtmerolli ja võib seetõttu olla seotud VMS-iga. See võib olla ka põhjus, miks osad naised kogevad psühholoogilisi probleeme.

Östrogeenipuudusest põhjustatud probleemide raviks sobib östrogeen

Kuigi lisaks VMS-ile on perimenopausis tekkivate ebameeldivate sümptomite menüü mitmekesine, on need siiski sagedasim põhjus, miks naiste elukvaliteet kannatab. Kuna võtmeroll on selles östrogeenidel, siis on asendusravi östrogeenidega loomulik valik. Seda teati juba eelmisel sajandil, sest pärast östrogeeni avastamist, mille eest Butenandt sai 1929. aastal Nobeli preemia, hakati USA-s asendusraviks kasutama tiinete märade uriinist saadud konjugeeritud östrogeene, mille peamine komponent on inimese peamise östrogeeniga identne 17β-östradiool. Lisaks VMS-ile, mille korral on hormoonasendusravi (HAR) esmavalik (5), on HAR-i näidustus osteoporoosi preventsioon (6) ning urogenitaaltrakti atroofiast tekkinud sümptomite (menopausaalne urogenitaalne sündroom – MUGS) ravi (7). Ravi toimel avalduvad ka mitmeid muud HAR-iga seotud hüved, näiteks vähenevad osteoartroosist tekkinud liigesevalud (8); koos kehalise treeninguga paraneb lihasmassi tugevus ja jõudlus (9) jm. See kõik see aitab kaasa elukvaliteedi paranemisele või säilitamisele (10).

Mida sisaldavad hormoonasendusravi prepraadid ja kuidas neid valida?

Hormoonasendusravis kasutatakse naturaalseid östrogeene (17β-östradiool, östroon või konjugeeritud ekviinöstrogeenid). Emaka limaskesta kaitseks on HAR-i preparaatidesse lisatud progestageen (naturaalne progesteroon või sünteetilised progestageenid). Vastavalt raviskeemile saab kutsuda esile nii regulaarsed veritsused kui ka amenorröa. Endomeetriumi hüperplaasia preventsiooniks perimenopausis sobib nii HAR-skeemis kui ka ilma selleta levonorgestreeli 20 µg vabastav emakasisene süsteem (Mirena), mis on samas kõige populaarsem rasestumisvastane meetod perimenopausis. Üle 45-aastastel naistel võib see jääda emakasse kauemaks kui viieks aastaks, tagades piisava rasestumisvastase toime ja kontrollides perimenopausis sageli ettetulevaid verejookse. HAR-i komponendina kasutamisel üle viie aasta on vajalik amenorröa olemasolu.

Süsteemselt manustatakse HAR-i toimeaineid peroraalselt ja transdermaalselt (plaaster, geel, aerosool). Praeguseks ei ole täielikku tõendust ühe manustamisviisi eelistest teiste ees, kuid mitmed uuringud on näidanud, et östrogeeni transdermaalne manustamisviis, mis väldib esmast maksaringet, tõenäoliselt ei suurenda venoosse trombemboolia riski ning on seotud parema südame-veresoonkonnahaiguste preventsiooni profiiliga (11).

Lokaalselt manustatavat östrogeeni kasutatakse MUGS-i korral, mida iseloomustavad alumise urogenitaaltrakti limaskesta atroofiast tingitud sümptomid:

1. kuivus, põletus- ning ärritustunne vulval ja tupes;
2. düspareuunia;
3. sage urineerimistung, düsuuria, korduvad urotrakti põletikud.

Lokaalne ravi vähendab alumiste kuseteede infektsioonide riski (12). Lokaalne ravi on saadaval nii kreemi, küünalde kui tablettidena ning MUGS-i ravis on kõik ravimivormid sama efektiivsusega (7). Lokaalsel ravil ei ole süsteemset toimet, seepärast ei ole vaja endomeetriumi kaitseks progestageeni lisada. Paljudes riikides on väikeseannuseline lokaalne östrogeeni tablettravi käsimüügis. Kreemi korral on pikaajalisel kasutamisel täheldatud süsteemset toimet, mistõttu ei soovitata kreemi kasutada esimese valiku ravina ja pikaajaliselt (üle nelja nädala) (13).

Kuigi Eestis pole HAR-i preparaatide valik väga suur, on abi igal juhul olemas ja seda on võimalik individualiseerida. Näiteks saab muuta annust, valida veritsustega või ilma veritsusteta ravi, manustamisviisi, valida erinevate progestageenide vahel, kasutada kombineeritult nii süsteemset kui lokaalset ravi. Samas ei ole vaja ravi alustamist keeruliseks mõelda – alustades on kõigi saadaolevate ravimite korral ravitulemus hea ja kiire. Optimaalse ravi saavutamiseks või selle muutmiseks võiks pidada nõu menopausimeditsiini süvitsi tundva naistearstiga.

HAR-i vastunäidustused ja võimalikud kõrvaltoimed

Sageli kiputakse segi ajama nii hormonaalse kontratseptsiooni kui HAR-i riske ja vastunäidustusi. HAR-il ei ole palju vastunäidustusi. HAR-i ei tohi kasutada järgmiste seisundite olemasolul:

1. östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (rinna-, endomeetriumi- ja munasarjavähk);
2. varem esinenud või esinev venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuarteri trombemboolia);
3. teadaolevad trombofiilsed häired;
4. aktiivne või varem esinenud arteriaalne trombemboolia;
5. äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud;
6. ülitundlikkus toimeainete või ravimi mõne abiaine suhtes;
7. porfüüria.

HAR-iga ei tohi alustada enne, kui on selgitatud välja ootamatu vereerituse põhjus tupest, ning juhul kui kahtlustatakse endomeetriumi hüperplaasiat. Viimastel juhtudel tuleb patsient suunata naistearsti juurde.

Loetletud vastunäidustustega tuleb arvestada süsteemse HAR-i määramisel. Lokaalsele ravile (peale allergia) vastunäidustusi ei ole, sest süsteemne toime puudub. Vastunäidustuse olemasolul tuleb kindlasti kaaluda alternatiive (selektiivsed serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid ning gabapentiin).

Kõrvaltoimeid on harva (ajutisest veepeetusest tingitud sümptomid, peavalu, iiveldus) ja kui need esinevad, siis mööduvad tavaliselt paari kuuga. Erand on ebaregulaarne veritsus tupest, mis võib kesta 4–6 kuud ning on küll ebameeldiv, kuid ohutu kõrvaltoime, millest tuleb patsienti kindlasti ravi alustamisel informeerida. Veritsus, mis tekib pikemaajalise ravi ajal, vajab kiiret diagnostikat nagu iga teine postmenopausaalne veritsus. Just selle võimaliku, kuid kliiniliselt ebaolulise veritsuse tõttu ei taha perearstid kahjuks sageli ravi ise alustada.

Olgu siinkohal ka rõhutatud, et HAR ei suurenda kehakaalu. Vastupidi, uuringud näitavad, et HAR on seotud nii väiksema kehakaalu tõusuga kui ka abdominaalse rasva kogunemisega võrreldes nendega, kes HAR-i ei kasuta (14).

HAR-iga alustamine, raviaegne käsitlus ja kestus

HAR-i alustamist kaalutakse perimenopausi sümptomite ilmnemisel, kui nendega kaasuv elukvaliteedi halvenemine on suurem HAR-iga kaasnevatest individuaalsetest riskidest. HAR-i alustamiseks ei ole vaja günekolooglist läbivaatust!

Erinevalt laialtlevinud arvamusest ei seata tänapäeval HAR-ile ajalisi ja vanuselisi piiranguid, kuid HAR-i näidustusi, vastunäidustusi, annust ja tüüpi, samuti individuaalseid terviseriske tuleb igal aastal uuesti hinnata, et teha otsus ravi jätkamise või lõpetamise kohta. Ravi jätkamise vajadust menopausi sümptomite leevendamiseks saab hinnata ainult siis, kui ravi ajutiselt katkestatakse. Kui sümptomid ei taastu, pole vaja HAR-i uuesti alustada.

HAR-i ohutusprofiil on enamasti soodne ja võimaldab ennetada mitmeid terviseriske, kui seda alustatakse enne kümne aasta möödumist menopausist ja alla 60-aastastel (nn aknaperiood). Uuringud on näidanud, et aknaperioodil alustanute üldine suremusrisk, sh suremus kardiovaskulaarsetesse haigustesse ja rinnavähki, on väiksem võrreldes HAR-i mittekasutanutega. HAR-i alustamine hilises menopausis ja üle 60–65-aastastel naistel vajab hoolikat kaalumist, kuid üldine suremusrisk ei suurene ka siis (15–17). Kuigi patsiendi nõustamises on see enamasti mittekasutatav teave, siis võiks see info anda kindlustunde HAR-i soovitajale.

Osteoporoosi ennetamiseks on alati vajalik pikaajaline ravi. Ka MUGS-i sümptomite raviks mistahes vanuses on enamasti vajalik pikaajaline lokaalne säilitav östrogeenravi ning siin ei kehti aknaperioodi käsitlus. Vaginaalset ravi saavatele patsientidele tuleb selgitada, et sümptomid taastuvad ravi lõpetamisel.

HAR-i kasutava patsiendi käsitlus ei erine seda mittekasutava ja samas vanuses naise käsitlusest ning mingeid lisauuringuid ei ole vaja teha ei ravi alustamisel, jätkamisel ega lõpetamisel.

Kokkuvõtteks – ainult individuaalne lähenemine

Üleminekuiga on normaalne periood iga naise elus ja kulgeb enamasti ilma raskete sümptomiteta. Igal juhul tuleks selgitada patsiendile tervisliku elustiili tähtsust, sh anda soovitusi õigeks toitumiseks ja liikumiseks ning kahjulikest harjumustest (suitsetamine, alkoholi tarvitamine) vabanemiseks. Nõustamine peab hõlmama kardiovaskulaarseid riske, luude tervist, vaimset tervist ja onkoloogilist valvsust (sõeluuringutel osalemist).

Perimenopausis naise käsitlemisel, nii diagnostika kui ravi juhtimise kõigis etappides, on olulisem individuaalne lähenemine. Ükski teine ravi ei ole osutunud perimenopausi sümptomite korral nii tõhusaks kui HAR. HAR-i kasutamise otsus tehakse koos patsiendiga, seadmata meelevaldseid piiranguid HAR-i kasutamisest saadava üldise kasu kontekstis, sealhulgas sümptomite leevendamine ja parem elukvaliteet ning HAR-iga seotud positiivsed kardiovaskulaarsed ja luid kaitsvad mõjud.

Mis sai loo alguses kirjeldatud patsiendist? Ta ei olnud 20 aastat naistearsti juures käinud. Kahjuks oli tal kaks aastat tagasi olnud transitoorse isheemiline ataki epsiood ja seetõttu HAR vastunäidustatud. Ta hakkas tarvitama gabapentiini 300 mg x 3 ja tuleb kuue kuu pärast uuesti vastuvõtule. Saime teha emakakaela vähieelse ja rinnanäärmevähi sõeluuringud (mis olid korras) ning nõustada.

Sel aastal kinnitas Eesti Naistearstide Seltsi juhatus uuendatud ravijuhendi „Hormoonasendusravi peri- ja postmenopausis“. Eestis kasutatakse HAR-i endiselt väga vähe, seetõttu jääb suur osa naisi

abita. Arstide, sh naistearstide teadmiste puudujääk võib tähendada, et nad ei soovi HAR-i välja kirjutada, kuna hindavad üle riske ja vastunäidustusi ning alahindavad menopausi sümptomite mõju naise elukvaliteedile. HAR-i kaalumine on enesestmõistetav klimakteerilise sündroomiga patsientidel ja enamiku üldisele tervisele toob see lisakasu. Juhend on kättesaadav aadressil www.ens.ee/ravijuhendid.

Artikkel ilmus jaanuari Perearstis. Ajakirja saab tellida siit.

Kasutatud kirjandus

1. Kirss F, Lang K, Tuimala R. Feminine life-course of Estonian women born in 1937−47: A questionnaire survey. Acta Obstet Gynecol Scand 2006; 85: 224−228.
2. Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Liu Z, Gracia CR. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet Gynecol 2011; 117: 1095–1104.
3. Veerus P, Fischer K, Hovi SL, Karro H, Rahu M, Hemminki E: Symptom reporting and quality of life in the Estonian Postmenopausal Hormone Therapy Trial. BMC Women’s Health 2008; 8: 5.
4. Crandall CJ, Manson JE, Hohensee C, et al. Association of genetic variation in the tachykinin receptor 3 locus with hot flashes and night sweats in the Women’s Health Initiative Study. Menopause. 2017; 24: 252–261.
5. Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined estrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4: CD002978.
6. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017; 1: CD004143.
7. Lethaby A, Ayeleke RO, Roberts H. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Sys Rev 2016; 8: CD001500.
8. Barnabei VM, Cochrane BB, Aragaki AK, et al; Women’s Health Initiative Investigators. Menopausal symptoms and treatment-related effects of estrogen and progestin in the Women’s Health Initiative.Obstet Gynecol 2005; 105: 1063–1073.
9. Nedergaard A, Henriksen K, Karsdal MA, Christiansen C. Menopause, estrogens and frailty. Gynecol Endocrinol 2013; 29: 418–423.
10. Utian WH, Woods NF. Impact of hormone therapy on quality of life after menopause. Menopause 2013; 20: 1098–1105.
11. Oliver-Williams C, Glisic M, Shahzad S; Brown E, Pellegrino Baena C, Chadni M et al. The route of administration, timing, duration and dose of postmenopausal hormone therapy and cardiovascular outcomes in women: a systematic review. Hum Reprod Update 201; 25: 257–271.
12. Rahn DD, Carberry C, Sanses TV, et al; Society of Gynecologic Surgeons Systematic Review Group. Vaginal estrogen for genitourinary syndrome of menopause: a systematic review. Obstet Gynecol 2014; 124: 1147–1156.
13. Four-week limit for use of high-strength estradiol creams confirmed EMA/48567/2020. Kättesaadav: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/estradiol-containing-001-w/w-medicinal-products-topical-use-article-31-referral-four-week-limit-use-high-strength-estradiol_en-0.pdf.
14. Norman RJ, Flight IH, Rees MC. Oestrogen and progestogen hormone replacement therapy for peri-menopausal and post-menopausal women: weight and body fat distribution. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001018.
15. Boardman HM, Hartley L, Eisinga A, et al. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2015; (3): CD002229.
16. Salpeter SR, Walsh JM, Greybar E, Ormiston TM, Salpeter EE. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2004; 19: 791–804.
17. Salpeter SR, Cheng J, Thabane L, Buckley NS, Salpeter EE. Bayesian meta-analysis of hormone therapy and mortality in younger postmenopausal women. Am J Med 2009; 12: 1016–1022.