SGLT-2 inhibiitorid – mitte enam ainult diabeediravimid

Võttes arvesse suhkruhaigusest tingitud mitmete organsüsteemide kaugtüsistuste esinemist, on diabeediravisse palju panustatud. 1950-ndatel võeti kasutusele insuliin, seejärel sulfonüüluuread ja metformiin. 21. sajandi alguses töötati välja ja võeti kliinilisse kasutusse glükagoonilaadse peptiid-1 agonistid ja dipeptidüülpeptidaas 4 inhibiitorid, 2012. aastal esmased SGLT-2 inhibiitorid.

SGLT-2 inhibiitorid on näidustatud lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele raviks ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidele monoteraapiana, kui metformiin ei sobi talumatuse tõttu, või siis lisaks teistele diabeediravimitele. Ravimisoodustus kehtib 2. tüüpi diabeedi kombinatsioonraviks rasvunud patsientidele (KMI üle 30 kg/m²), kui kombinatsioonravis sisaldub metformiin ja sulfonüüluurea preparaat (või vähemasti üks neist) või kui need on meditsiiniliselt vastunäidustatud.

Tavapäraselt reabsorbeerub glükoos neerudes proksimaalsest tuubulist SGLT-2 abil esmasuriinist vereringesse. Ravimitega transporterit blokeerides reabsorptsioon väheneb ning suurem hulk glükoosi ja naatriumi elimineeritakse organismist uriiniga. HbA1c taseme oodatav langus on kuni 0,7%. Natriureesi esmane efekt 24 tunni jooksul on variaabelne: on kirjeldatud naatriumi fraktsioneeritud eritumise suurenemist kuni 0,8%, kuid osades uuringutes naatriumi sisalduse muutust uriinis ei ole; edasisel kasutamisel naatriumisisalduse statistiliselt olulist muutust uriinis täheldatud ei ole. Küll aga esmane natriurees koos osmootsete toimetega stabiliseerib ringleva vedeliku mahtu ja võib vähendada südamepuudulikkuse tekke riski. Lisaks glükosuuria ja osmootse diureesi põhjustamisele on neil ravimitel ka mitmed teisi organsüsteeme mõjutavaid toimeid. SGLT-2 inhibiitorid vähendavad ka plasmas kusihappe sisaldust 10–15% võrra, pärsivad põletikulist reaktsiooni ja oksüdatiivset stressi, vähendavad rasvkoe hulka, vööümbermõõtu, kehakaalu (2–3 kg võrra) ja kehamassiindeksit ning transaminaaside sisaldust ja maksasteatoosi.

Ainult dapagliflosiinil on Eestis näidustus 1. tüüpi diabeedi ravis. On täheldatud, et sellega väheneb insuliini lisamanustamise vajadus 10–15% võrra. Eestis on SGLT-2 inhibiitorid 1. tüüpi diabeedi korral kasutusel harva.

SGLT-2 inhibiitorite mõju kardiovaskulaarsüsteemi haigustele

Teadaolevalt lühendab diabeet aega kardiovaskulaarsündmusteni, seal hulgas lüheneb aeg müokardiinfarktini ja esmasest südamepuudulikkuse dekompensatsioonist tingitud hospitaliseerimiseni. SGLT-2 inhibiitorite ravimiklassi preparaatidel on mitmeid lisaomadusi, mistõttu on need atraktiivsed kaasuvate kardiovaskulaarsüsteemi (KV) haiguste korral. On täheldatud, et ravimite toimel väheneb epikardiaalse rasvkoe hulk, arteriaalne jäikus ja seeläbi langeb nii süstoolne kui diastoolne vererõhk ning lõpuks väheneb kardiovaskulaarsündmuste esinemissagedus ja hospitaliseerimine südamepuudulikkuse dekompensatsiooni tõttu.

Uuringus EMPA-REG uuriti empagliflosiini mõju südame- ja veresoonkonnahaigustele. Kaasati patsiendid, kelle kehamassiindeks oli alla 45 kg/m², HbA1c 7–10% ning kellel esines kaasuvalt KV-haigus (eelnev müokardiinfarkt/koronaarhaigus, insult, perifeersete arterite haigus). Selgus, et statistiliselt oluliselt vähenes esmase liittulemusnäitaja 3-MACE-i (major cardiovascular event, st mitteletaalne müokardiinfarkt, mitteletaalne insult, KV-surm) esinemine. Uuringu tulemused viisid ka teiste SGLT-2 inhibiitorite uuringuteni kanagliflosiini (CANVAS) ja dapagliflosiiniga (DECLARE-TIMI58). Nendes kõikides ilmnes liittulemusnäitaja 3-MACE-i esinemise ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise vähenemine.

Uuringute põhjal on 2019. aasta diabeediravijuhendisse lisatud, et väga suure ja suure KV-riskiga diabeetikutel on näidustatud KV-sündmuste vähendamiseks SGLT-2 inhibiitorite (empagliflosiin, kanagliflosiin, dapagliflosiin) lisamine (klass IA soovitus). Suure ja väga suure riskiga patsiendiga on tegemist, kui

1. lisaks üle kümneaastase staažiga 2. tüüpi diabeedile kaasneb üks riskifaktor (hüpertensioon, düslipideemia, suitsetamine, adipoossus);
2. diabeet + kardiovaskulaarsüsteemi haigus; diabeet + organkahjustus (proteinuuria, eGFR < 30, retinopaatia, vasaku vatsakese hüpertroofia)
3. diabeet ja kolm kaasuvat riskifaktorit.

Empagliflosiin on näidustatud 2. tüüpi diabeedi ja KV-haiguste korral üldsuremuse vähendamiseks (klass IB soovitus).

SGLT-2 inhibiitorite mõju kroonilise neeruhaiguse korral

SGLT-2 inhibiitoritel on soodsaid omadusi ka sagedase diabeedi kaugtüsistuse kroonilise neeruhaiguse esinemisel. Krooniline neeruhaigus (KNH) on neerude struktuuri või funktsiooni üle kolme kuu kestnud hälve, mille korral esineb vähemalt üks järgmistest tunnustest: albuminuuria, haiguslik leid uriini sademes, tubulaarkahjustusest tingitud elektrolüütide häire, haiguslik morfoloogiline leid, kuvamisuuringutel ilmnenud struktuurimuutus, neerusiirdamine anamneesis ja/või glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine alla 60 ml / min / 1,72 m².

KNH levimus diabeedihaigetel on keskmiselt 38%. Diabeetikutel suurendavad nii eGFR-i taseme langus kui ka albuminuuria KV-suremuse riski. SGLT-2 inhibiitorite foonil teadaolevalt suureneb aferentne vasokonstriktsioon ja väheneb glomerulaarne hüperfiltratsioon kuni 20% võrra, mis toob kaasa päsmakesesisese rõhu languse; paraneb neurohumoraalne staatus, sest intrarenaalne RAAS ja sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsus väheneb; väheneb põletikuline reaktsioon ja fibroosi teke ning neeru ülekoormus ja hüpoksia. See kulmineerub vererõhu alanemise, eGFR-i stabiliseerumise, albuminuuria ja neeru isheemilise kahjustuse vähenemisena. SGLT-2 inhibiitoritel esineb sünergistlik koostoime RAAS-blokaatoritega, mis eferentset arteriooli laiendades vähendavad rõhku neerupäsmakeses ja vähendavad albuminuuriat.

CREDENCE-i uuringus (kanagliflosiin vs. platseebo) täheldati kanagliflosiini kasutamisel lõppstaadiumis neerupuudulikkuse vähenemist 32%, dialüüsi/transplantatsiooni vajadust / surmlõppe esinemist neeruhaiguse tõttu 28%, KV-surma esinemist 22% ja üldsuremust 17% võrra võrreldes platseeborühmaga.

SGLT-2 inhibiitorite lisamine raviskeemi

SGLT-2 inhibiitorite kasutamist südamepuudulikkuse ravis on üha enam uuritud ka neil haigetel, kel kaasuvalt suhkruhaigust ei esine. On leitud, et mittediabeetikutel SGLT-2 inhibiitorite foonil hüpoglükeemiat ei teki. Küll aga, kui lisada SGLT-2 inhibiitor insuliinile või sulfonüüluureale ning veresuhkur on seni olnud ohjatud, tuleks kaaluda eelnevate hüpoglükeemiliste ravimite annuste vähendamist 25% võrra. Kui veresuhkur on seni olnud halvasti kontrollitud, siis ei tule teiste ravimite annuseid korrigeerida. SGLT-2 inhibiitoritega kaasneb enamasti suurem diurees ning võib muutuda veremahu regulatsioon. Seetõttu võiks euvoleemilistel patsientidel kaaluda lingudiureetikumi annuse vähendamist 25% võrra ning hüpovoleemia esinemisel ei tohiks SGLT-2 inhibiitorit lisada enne normovoleemia saavutamist.

SGLT-2 inhibiitori võib raviskeemi lisada juhul, kui eGFR > 30 ml / min / 1,73 m² ning ravi alguses on lubatav eGFR-i taseme alanemine kuni 20% võrra. Suuremal langusel tuleks teha kliiniline hindamine ja kaaluda lingudiureetikumi annuse vähendamise vajadust.

SGLT-2 inhibiitorite lisamisel tuleks olla ettevaatlik perifeersete veresoonte haigusega inimestel (anamneesis amputatsioon või aktiivne arteriaalne haavand). Diabeedihaigetel võib kaasneda SGLT-2 inhibiitoritega suurem risk diabeetilise ketoatsidoosi tekkeks (Eestis on teatatud kokku viiest juhtumist); seda ei ole mittediabeetikutel olulise riskina välja toodud. Küll aga on soovitatud ravi katkestada perioperatiivsel perioodil või mõne suure vedelikukaotusega kulgeva ägeda haigestumise korral normovoleemia taastumiseni. Sagedasemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad ka urogenitaalsüsteemi infektsioonid, eelkõige seeninfektsioonid, mis võivad olla ka ravi katkestamise põhjuseks. Kindlasti on oluline komponent ka hügieeniõpetus, eriti vanemaealiste naispatsientide seas.

Kõrvaltoimetest on DECLARE-TIMI58 uuringus veel toodud välja Fournier’i gangreeni juhtum, Eestis nendest juhtudest teatatud ei ole.

Kokkuvõtteks

Diabeediravimite toime ei ole enam üksnes veresuhkrusisalduse üle kontrolli saavutamine – üha enam hinnatakse ravimite lisaväärtuseid. SGLT-2 inhibiitorid ei ole ainult diabeediravimid, vaid on näidanud prognoosi parandavat efekti 2. tüüpi diabeedi ja kaasuva kardiovaskulaarhaiguse või neeruhaigusega patsientidel. Samuti on täheldatud soodsat efekti südamepuudulikkusega patsientidel, kusjuures efekt ei sõltunud kaasuva diabeedi olemasolust. SGLT-2 inhibiitorid parandavad prognoosi hoolimata eelnevast medikamentoossest ravist ning need peaksid kuuluma vähenenud LVEF-iga (< 40%) südamepuudulikkusega patsientide esmase ravivaliku hulka koos AKEI/ARB-i/ARNI ja beetablokaatoriga.

Artikli ilmumist toetas AstraZeneca Eesti OÜ.