Miks jõutakse südamepuudulikkuse optimaalse raviskeemini sageli liiga hilja?

Südamepuudulikkusega patsientide arv suureneb pidevalt. Ameerika Ühendriikides põeb südamepuudulikkust (SP) hinnanguliselt 6,2 miljonit täiskasvanut, eeldatavasti kasvab see arv 2030. aastaks 8 miljonini (1). Südamepuudulikkus on üle 65aastaste haiglaravi peamine põhjus, aastas hospitaliseeritakse ligikaudu 20% SP-d põdevatest patsientidest. Samas ei saa SP-d enam pidada eakate probleemiks: alla 65aastaste haiglaravi vajavate patsientide osakaal on aastatel 2000–2014 suurenenud 23%-lt 30%-le ja ei ole alust arvata, et see suundumus peatuks (2, 3). Ägeda SP elulemus on jätkuvalt väga väike ja korduvate hospitaliseerimiste sagedus suur: 10% ägeda südamepuudulikkusega patsientidest sureb haiglaravi käigus, 20–40% sureb aasta jooksul pärast hospitaliseerimist ning 20–25% patsientidest hospitaliseeritakse korduvalt kuu aja jooksul (4). Kõrge hospitaliseerimiste sagedus põhjustab tervishoiusüsteemile suurt majanduslikku koormust – SP hinnanguline kogumaksumus USAs oli u 30 miljardit dollarit, mis võib 2030. aastaks kahekordistuda (1). Kuigi viimase 20 aasta jooksul on tehtud märkimisväärseid edusamme nii kroonilise SP medikamentoosses kui ka instrumentaalses ravis, püsib suremus suur – ühe aasta suremus ulatub erinevate registrite andmetel kuni 20%-ni (4, 5).

Kroonilise SP-ga patsientide raviskeemi kuuluvad ravimid, mis tõestatult vähendavad patsientide suremust ja hospitaliseerimiste sagedust. Nendeks on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKEi), angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB), beetablokaatorid (BB) ja mineralokortikoidi retseptori antagonistid (MRA). Need ravimid moodustavad SP nüüdisaegse tõenduspõhise ravi nurgakivi, nende kasutamist toetavad kliinilised ravijuhendid, milles neile on antud 1. klassi soovitused (6). Ravijuhendid soovitavad ka sihtannuseid, annuseid, mille efektiivsus ja turvalisus on tõestatud suurtes randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Vaatamata tõestatud kasule ja ravijuhiste soovitustele on nende ravimite kasutamine ja doseerimine rutiinses kliinilises praktikas allpool kliinilistes uuringutes saavutatud taset ega ole populatsioonipõhiste registrite kohaselt viimase 20 aasta jooksul suurenenud (7–10). Kuna suremus ja korduvate hospitaliseerimiste sagedus on SP-patsientidel endiselt suur, on nende ravimite kasutamise parandamine kriitilise tähtsusega (11).

Ravimite alakasutamise põhjused

On selge, et SP ravimeetodid vajavad pidevat täiendamist. Sellest hoolimata saab juba praegu olemasolevate SP ravimite asjakohane kasutamine koos parema teadlikkuse ja diagnoosimisega vähendada hospitaliseerimiste sagedust ja suremust ning vähendada tervishoiukulusid (12, 13). Ravimite alakasutamise ja aladoseerimise põhjuseid on mitmeid, nagu näiteks kindlustuskaitse puudumine, patsientide hirm kõrvaltoimete ees ning erinevad kulupiirangud. Sellist olukorda võib iseloomustada terminiga „kliiniline inerts“. Kliinilist inertsi määratletakse kui tervishoiuteenuse osutaja suutmatust vajadusel ravi alustada või eskaleerida (14). Kliinilise inertsi kontseptsiooni mudelis käsitletakse kolme peamist tegurit: patsiendiga seotud, arstiga seotud ja tervishoiusüsteemiga seotud tegurid (14).

Patsientidele peab selgitama haiguse olemust

Sageli algab ravimite ala- ja mittekasutamine otseselt haiguse olemuse mittemõistmisest. See ei ole vaid Eestile omane probleem, 2005. a publitseeritud uuring SHAPE näitas, et teadlikkus SP-st on Euroopas tervikuna vähene (15). Sageli ei ole patsiendid valmis haigust omaks võtma ehk siis SP olemasolu tunnistama (13, 14). Paradoksaalsel kombel on kliinilises praktikas ravimite regulaarse tarvitamise vajadust keeruline selgitada patsientidele, kellel südamepuudulikkus oluliselt elukvaliteeti ei häiri. Ravimite regulaarne tarvitamine võib tunduda patsiendile sageli tüütu lisakohustus ja selgitus ravimite prognoosi parandavast toimest ei pruugi haigele tunduda piisavalt veenev (13, 14). Teise problemaatilise patsiendirühma moodustavad juba väljakujunenud raske SP-ga patsiendid, kellele optimaalse raviskeemi leidmine on väga aeganõudev ja kellel ravimite tarvitamine võib anda ajutisi kõrvaltoimeid, näiteks vererõhu langust (13). Suureks probleemiks on kujunenud patsiendi enda informeeritus. Väga sageli ei ole patsientidel ülevaadet oma raviskeemist, ei teata ravimite nimetusi, rääkimata doosidest. Igapäevases praktikas on oma raviskeemist teadlik patsient kahjuks pigem erand kui reegel. Ambulatoorsetel visiitidel on tavaliseks kujunenud soov, et arst patsiendi raviskeemi arvutist digiretseptide kaudu ise välja otsiks. Selliste patsientide puhul on väga raske loota medikamentoosse ravi efektiivsusele haiguse progressiooni pidurdamisel. Endiselt on patsiendid ravimite mittetarvitamise põhjusena välja toonud majanduslikud põhjused, vaatamata sellele, et Eestis on AKEi/ARBi, BB ja MRA hinnad madalad (kõikidel olulisematel ravimitel on olemas geneerilised versioonid) ja kehv majanduslik seis ei peaks olema ravimite mittetarvitamise põhjuseks.

Vaid veerandi patsientide raviskeem vastab juhendites antud soovitustele

Arstiga seotud tegurid on kliinilise inertsi tekkel ühed olulisemad. Juba 2005. a publitseeritud uuring The ADDress your Heart näitas, et kuigi küsitletud arstid olid ravijuhenditest hästi teadlikud ja väitsid neid järgivat, vastas vaid 25% ravitud patsientide raviskeem juhendites antud soovitustele (12). Selles uuringus tõid arstid välja peamiste põhjustena patsientide suutmatuse järgida raviskeemi ja ravijuhendite keerukuse. Ka teadlikkuse puudumine või juhistega mittenõustumine on olulised inertsuse põhjused (16). Muud kliinilise inertsi võimalikud põhjused on „pehmed vabandused“, mis tulenevad ajasurvest visiidi ajal ning patsiendi vastumeelsusest ravi kohandamise suhtes (13, 16). Oma rolli mängib kahjuks ka ekslik arvamus, et sümptomite stabiilsus võrdub haigusprotsessi stabiilsusega. Patsiendi hea elukvaliteet ei tohiks olla põhjus jätta määramata südamepuudulikkuse ravi eesmärkannustes, kuna ka kliiniliselt stabiilsetel patsientidel väheneb nende ravimite toimel oluliselt äkksurma risk (17, 18). Kliinilises inertsis mängivad olulist rolli ka koolituse vähesus ja puudused tervishoiusüsteemis (16).

Tervishoiusüsteem vajab muutusi

Seoses eluea pikenemisega on suurenenud oluliselt krooniliste haiguste koormus tervishoiusüsteemile ja see tendents tulevikus vaid süveneb. See nõuab tervishoisüsteemilt uut lähenemisviisi, milleks võiks eelkõige olla multidistsiplinaarne hooldus, spetsialiseeritud keskused ning patsientide nõuetekohane hästi korraldatud järelkontroll. Perearstid mängivad SP ravis küll võtmerolli, kuid SP-patsientide ravikorraldus on esmatasandi arstiabis endiselt suboptimaalne. Selle üks parandamise viise võiks olla spetsialiseeritud õdede kaasamine. Belgias tehtud uuring näitas vajadust SP multidistsiplinaarse ravi järele. Eriarstiabi halb kohalik kättesaadavus, kardioloogi ambulatoorsete vastuvõttude vähesus, halb ehhokardiograafia kättesaadavus, aga ka SP-kliinikute ja õenduspersonali puudumine avaldas negatiivset mõju perearstide otsustele suunata kahtlustatava SP-ga patsiente edasiseks käsitluseks, mille tulemusena hilines haiguse diagnoos ja ravi alustamine (19).

Ravimite alakasutamise hind

On leitud, et arstid käituvad südamepuudulikkuse ravi üle arutledes sageli „asümmeetriliselt“ (20). Ei ole harv, kui patsiendiga arutatakse põhjalikult ravi võimalikke kahjulikke mõjusid, isegi kui sellised mõjud ei teki sagedamini kui platseeborühmas (21). Seevastu ei informeerita patsienti selgesõnaliselt kõige käegakatsutavamast ja arusaadavamast raviefektist: eluea pikenemisest (20). 2017 aastal publitseeritud meta-analüüs näitas, et AKE-inhibiitorite kasutamine vähendas üldsuremust 20%, beetablokaatorite kasutamine 27% ja aldosterooni antagonistide kasutamine 23%. Nende ravimite kasutamise edasilükkamine aga suurendas oluliselt ühe aasta suremuse riski (22, joonis 1).

2000. aastatel tehtud uuringu EuroHeart Failure Survey alusel kasutati SP-haigete ravis enim AKEid (60%), BB ja MRA kasutamine oli väiksem, vastavalt 35% ja 20% (23). Kuigi järgmiste aastate jooksul tehtud uuringud näitavad ravimikasutuse mõningast paranemist, saavutas ainult väike osa patsientidest ravijuhistes soovitatud eesmärkannuse (tabel 1) (10, 24–27). Ravimite mittekasutamise põhjustena on registriandmete põhjal AKEi puhul välja toodud köha, hüpotensioon ja neerufunktsiooni halvenemine, beetablokaatorite puhul astma / kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse süvenemine, väsimus ja hüpotensioon. MRA puhul toodi mittekasutamise põhjustena välja neerufunktsiooni häire ja hüperkaleemia (24, 26).

Kliinilises igapäevapraktikas on probleemiks ka pikad intervallid vastuvõttude vahel, mis võivad ulatuda isegi kuni ühe aastani – seega enne, kui on võimalik eelnev doseerimise otsus läbi vaadata, on patsient jõudnud sageli uuesti haiglaravile ja kogu ravimiannustamise protsess algab taas uuesti. Vahetut haiglaravijärgset perioodi võib nimetada SP-haige jaoks kriitiliseks, kuna rehospitaliseerimise oht on sel perioodil suur, mis on seotud eelkõige patsiendi olukorra muutumisega – patsient peab oma raviga toime tulema iseseisvalt ehk otsese meditsiinilise järelevalveta oma seisundi ja ravimite tarvitamise üle. Seetõttu on just sel perioodil võtmetähtsusega patsiendi hoolikas jälgimine (28, 29). 2013. aastal tehtud uuring leidis, et SP-patsientidel, kel tehti pärast haiglaravi aktiivselt AKEi ja BB dooside ülestiitrimist, vähenes oluliselt nii üldsuremus kui ka hospitaliseerimine SP tõttu, seda vastavalt 64% ja 49% (30).

Uued SP ravimid

Viimased aastad on südamepuudulikkuse ravisse toonud uued preparaadid: sakubitriil/valsartaani ehk angiotensiini retseptori – neprilüsiini inhibiitori (ARNI) ja naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT-2) inhibiitorid, mis on näidanud kliinilistes uuringutes SP prognoosi parandavat toimet optimaalse medikamentoosse ravi foonil (31, 32). ARNI kasutamist on praeguste registriandmete põhjal keeruline hinnata, kuid 2018. a avaldatud registriuuringus CHAMP-HF kasutati ARNIt vaid 13%-l patsientidest ja vaid 14%-l patsientidest oli ravimi doseering eesmärkväärtuses, mis viitab, et ravim on SP-haigetel jätkuvalt alakasutatud (10). Põhjustena on välja toodud patsientide kliinilise seisundi mittevastavus varasemalt kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele. Suurbritannias 2017. a tehtud uuring, milles analüüsiti 6000 patsiendi andmeid, näitas, et ainult 1/5 patsientidest vastas suurimas, PARADIGM-HF uuringus osalenud patsientide kriteeriumidele, kuid see osakaal suurenes 60%-ni, kui ignoreeriti vajadust saavutada enne ravi alustamist maksimaalne AKEi/ARBi annus (33). Selline leid kinnitab taas, et paljudel SP-patsientidel ei tiitrita kliinilises igapäevapraktikas AKEi/ARBi maksimaalse soovitatava annuseni. Eestis on ARNI kasutamine vähehaaval kasvanud, kuid arvestades seda, et ravim ei kuulu praegu SP esmavaliku ravimite hulka (ravi alustamiseks on vajalik eelnev optimeeritud SP ravi AKEi/ARBi, BB ja MRAga), on see ootuspärane. Oma roll on ilmselt ka ravimi kõrgel hinnal, mis jääb esmavaliku SP ravimitest kõrgemaks ka ravimi 75% ja 90% kompenseerimise korral. SGLT2-inhibiitorite uuringute tulemused on sarnaselt ARNIga väga paljulubavad, kuid et esimene SGLT2i – dapagliflosiin – on saanud kasutusloa alles hiljuti – 2020. a novembris, on veel vara selle ravimiklassi kasutamise kohta SP-haigetel hinnangut anda.

SP ravimite kasutamise olukord Eestis

Kõige parema ülevaate annab Eestis SP ravimite kasutamise kohta 2018. a SP haiglaravi audit. Auditi alusel oli enim ambulatoorseks raviks määratud ravimiks BB (75% patsientidest), järgnesid AKEi/ARB (57%) ja MRA (31%). Erinevate haiglaliikide vahel ravimite määramisel suuri erinevusi ei olnud, ainus oluline erinevus ilmnes AKEi puhul: kõige sagedamini määrati neid koduseks raviks piirkondlikes haiglates ja kõige vähem keskhaiglates. Auditis hinnati ka nende ravimiklasside sihtdooside kasutamist. AKEi soovitusliku sihtdoosiga lahkus haiglaravilt 27%, ARB-i sihtdoosiga 50%, β-blokaatori sihtdoosiga 4% ja MRA sihtdoosiga 73% patsientidest. Edaspidi jäid patsiente jälgima enamasti perearstid (44%), harvem kardioloogid (26%). Muu spetsialisti korraldada jäeti ravi 21%-l juhtudest ja 9%-l patsientidest oli korraldatud edaspidine ravi kardioloogi ja perearsti koostöös (34).

Kokkuvõtteks

Optimaalse SP raviskeemi saavutamine on keerukas ning probleemile ei ole olemas ühest ja kiiret lahendust. Südamepuudulikkusega patsientide ravi korraldamine on kompleksne, aeganõudev, nii patsiendilt kui ka arstilt ja õelt kannatlikkust nõudev tegevus. Sageli nõuab optimaalse raviskeemi saavutamine mitmeid visiite nii perearsti kui ka kardioloogi juurde. Probleemi lahendamisel on vajalik kindlasti perearsti ja erinevate spetsialistide hea koostöö. Kanadas tehtud uuring näitas, et ainuüksi perearsti ja spetsialisti paranenud koostöö tulemusel vähenes oluliselt SP-patsientide suremus (35). Kindlasti on äärmiselt oluline SP-patsientide pideva ambulatoorse jälgimise parandamine, lisaks arstkonna teadlikkuse parandamisele ka õdede koolitamine ja nende rolli suurendamine SP-patsientide jälgimis- ja raviprotsessis. Sellele aitaks kindlasti kaasa patsientide ambulatoorne jälgimine selleks mõeldud eraldi üksuses – südamepuudulikkuse kabinetis.

Rootsis tehtud uuring näitas, et SP-kliinikus ravitud ja jälgitud patsientide enesehoolduskäitumine oli parem võrreldes patsientidega, kellel SP-kliiniku külastamise võimalus puudus (36). Praegu on Eestis olemas SP-kabinetid Ida-Tallinna Keskhaiglas ja Põhja-Eesti Regionaalhaiglas ning Tartu Ülikooli Kliinikumis. Seda on aga loomulikult vähe. Oluline on, et Eestis tekiks südamepuudulikkuse kabinettide laiem võrgustik, et patsientidel oleks kodumaakonnas võimalik pöörduda südamepuudulikkusele spetsialiseerunud õe ja vajadusel kardioloogi vastuvõtule. Sellise kabinetivõrgustiku loomine ja töös hoidmine eeldab kindlasti adekvaatset riiklikku finantseerimist. Majanduslikust vaatevinklist on see aga kindlasti kulutõhus, kuna adekvaatse ambulatoorse jälgimisega on võimalik ära hoida patsientide hospitaliseerimisi ja seeläbi vähendada haiglavõrgu koormust.

Kasutatud kirjandus

1. Heart Disease and Stroke Statistics (2020) Update: a report from the American Heart Association (2020). Circulation 2020;141:e139–e596.

2. Hall MJ, Levant S, DeFrances CJ. (2012) Hospitalization for congestive heart failure: United States, 2000-2010. NCHS Data Brief 108:1–8.

3. Jackson SL, Tong X, King RJ et al. Circ Heart Fail. 2018;11:e004873.

4. Crespo-Leiro MG, Anker SD, Maggioni AP et al. European Society of Cardiology Heart Failure Long-Term Registry (ESC-HF-LT): 1-year follow-up outcomes and differences across regions. Eur J Heart Fail 2016:18,613–625.

5. Loehr LR, Rosamond WD, Chang PP et al. Heart failure incidence and survival (from the Atherosclerosis Risk in Communities study). Am J Cardiol 2008;101:1016-1022.

6. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. Authors/Task Force Members. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37:2129–2200.

7. Komajda M, Follath F, Swedberg K et al. The EuroHeart Failure Survey programme–a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. Eur Heart J 2003;24:464–474.

8. Lenzen MJ, Boersma E, Reimer WJ et al. Underutilization of evidence-based drug treatment in patients with heart failure is only partially explained by dissimilarity to patients enrolled in landmark trials: a report from the Euro Heart Survey on Heart Failure. Eur Heart J 2005;26: 2706–2713.

9. Fonarow GC, Albert NM, Curtis AB et al. Improving evidence-based care for heart failure in outpatient cardiology practices: primary results of the Registry to Improve the Use of Evidence Based Heart Failure Therapies in the Outpatient Setting (IMPROVE HF). Circulation 2010;122: 585–596.

10. Greene SJ, Butler J, Albert NM et al. Medical therapy for heart failure with reduced ejection fraction: the CHAMP-HF registry. J Am Coll Cardiol 2018;72:351–366.

11. Pocock SJ, Ariti CA, McMurray JJ et al. Predicting survival in heart failure: a risk score based on 39 372 patients from 30 studies. Eur Heart J 2013;34(19):1404–1413.

12. Erhardt L, Komajda M, Hobbs FD et al. Cardiologists' awareness and perceptions of guidelines for chronic heart failure. The ADDress your Heart survey. Eur J Heart Fail 2008 10(10):1020–25.

13. Calvin JE, Shanbhag S, Avery E et al. Adherence to evidence-based guidelines for heart failure in physicians and their patients: lessons from the Heart Failure Adherence Retention Trial (HART). Congest Heart Fail 2012 18(2):73–78.

14. Verhestraeten C, Heggermont WA, Maris M. Clinical inertia in the treatment of heart failure: a major issue to tackle. Heart Fail Rev 2020 https://doi.org/10.1007/s10741-020-09979-z.

15. Remme WJ, McMurray JJ, Rauch B et al. Public awareness of heart failure in Europe: first results from SHAPE. Eur Heart J 2005 26(22):2413–2421.

16. Aujoulat I, Jacquemin P, Rietzschel E et al. Factors associated with clinical inertia: an integrative review. Adv Med Educ Pract 2014; 5:141–147

17. Goldstein S, Fagerberg B, Hjalmarson A et al. MERIT-HF Study Group. Metoprolol controlled release/extended release in patients with severe heart failure: analysis of the experience in the MERIT-HF study. J Am Coll Cardiol 2001;38:932–938.

18. Desai AS, McMurray JJ, Packer M et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J 2015;36:1990–1997.

19. Smeets M, Van Roy S, Aertgeerts B et al. Improving care for heart failure patients in primary care, GPs’ perceptions: a qualitative evidence synthesis. BMJ Open 2016 6(11):e013459.

20. Cole GD, Patel SJ, Zaman N et al. ‘Triple therapy’ of heart failure with ACE inhibitor, beta-blocker and aldosterone antagonist may triple survival time: shouldn’t we tell patients? JACC Heart Fail 2014;2:545–548.

21. Barron AJ, Zaman N, Cole GD et al. Systematic review of genuine versus spurious side-effects of beta-blockers in heart failure using placebo control: recommendations for patient information. Int J Cardiol 2013;168:3572–3579

22. Zaman S, Zaman SS, Scholtes T et al. The mortality risk of deferring optimal medical therapy in heart failure: a systematic comparison against norms for surgical consent and patient information leaflets. Eur J Heart Fail 2017:19,1401–1409.
23. Komajda M, Follath F, Swedberg K et al. Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology The EuroHeart Failure Survey programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. Eur Heart J 2003;24(5):464–474.

24. Komajda M, Anker SD, Cowie MR et al. Physicians' adherence to guideline-recommended medications in heart failure with reduced ejection fraction: data from the QUALIFY global survey. Eur J Heart Fail 2016;18(5):514–522.

25. Ouwerkerk W, Voors AA, Anker SD et al. Determinants and clinical outcome of uptitration of ACE-inhibitors and beta-blockers in patients with heart failure: a prospective European study. Eur Heart J 2017;38(24):1883–1890.

26. Crespo-Leiro MG, Segovia-Cubero J, Gonzalez-Costello J et al. (2015) Adherence to the ESC Heart Failure Treatment Guidelines in Spain: ESC Heart Failure Long-term Registry. Rev Esp Cardiol 2015; 68(9): 785–793.

27. Brunner-La Rocca HP, Linssen GC et al. Contemporary drug treatment of chronic heart failure with reduced ejection fraction: the CHECK-HF Registry. JACC Heart Fail 2019;7(1):13–21.

28. Desai AS, Stevenson LW. Rehospitalization for heart failure: predict or prevent? Circulation 2012;126(4):501–506.

29. Greene SJ, Fonarow GC, Vaduganathan M et al. The vulnerable phase after hospitalization for heart failure. Nat Rev Cardiol 2015; 12(4):220–229.

30. Verbrugge FH, Duchenne J, Bertrand PB et al. Uptitration of renin-angiotensin system blocker and beta-blocker therapy in patients hospitalized for heart failure with reduced versus preserved left ventricular ejection fractions. Am J Cardiol 2013; 112(12):1913–1920.

31. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.

32. McMurray JJ, Solomon SD, Inzucchi, SE et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. For the DAPA-HF Trial Committees and Investigators. N Engl J Med 2019;381:1995–2008.

33. Pellicori P, Urbinati, A, Shah, P. What proportion of patients with chronic heart failure are eligible for sacubitril–valsartan? Eur J Heart Fail 2017:19,768–778.

34. Südamepuudulikkus. Eesti Arst 2019;98(Lisa 1):1–100.

35. Lee DS, Stukel TA, Austin PC et al. Improved outcomes with early collaborative care of ambulatory heart failure patients discharged from the Emergency Department. Circulation 2010;122:1806–1814.

36. Giezeman M, Arne M, Theander K. Adherence to guidelines in patients with chronic heart failure in primary health care. Scand J Prim Health Care 2017;35(4):336–343.

Artikli valmimist toetas SIA Novartis Baltics Eesti filiaal.