Luumurdude esinemissagedus pärast intravenoosset raua manustamist: raudkarboksümaltoosi ja raud(III)derisomaltoosi võrdlev retrospektiivne analüüs

Heinz Zoller, MD^{1, 2}, Lorenz Michael Pammer, MD^{1, 2}, Benedikt Schaefer, MD, PhD^{1, 2}, Martina Saretto¹, Sonja Wagner, MSc^{1, 2}, Elke Pertler, MSc^{1, 2} ja Herbert Tilg, MD¹

¹ Innsbrucki meditsiiniülikooli sisehaiguste, gastroenteroloogia, hepatoloogia ja endokrinoloogia osakond; Innsbruck, Austria

² Christian Doppleri raua- ja fosfaadibioloogia labor; Innsbruck, Austria

Taust

Hüpofosfateemia on teatud intravenoossete rauapreparaatide sagedane kõrvaltoime. Hiljutine kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas, et 54%-l raudkarboksümaltoosi (FCM) ravi saanud patsientidest tekib hüpofosfateemia. Kuigi hüpofosfateemia esinemissagedus ja ajaline kulg on hästi teada, pole nende muutuste kliiniliste tagajärgede esinemissageduse kohta piisavat teavet. Raudkarboksümaltoosi (FCM) infusioonid põhjustavad kõrget intaktset fibroblastide kasvufaktori 23 (iFGF23) taset, mis on seotud hüpofosfateemia, hüperfosfatuuria, hüpokaltsitrioleemia, hüpokaltseemia ja sekundaarse hüpoparatüreoidismiga ehk kokkuvõtlikult 6H-sündroomiga, mis võib lõpuks kaasa tuua osteomalaatsia. Seos raudkarboksümaltoosravi, iFGF23 kõrge taseme, luumurdudega osteomalaatsia ja neerukivitõve vahel on selgelt dokumenteeritud mitmetes juhtumiaruannetes. Sama ei saa aga öelda raud(III)derisomaltoosi (FDI) kohta.

Eesmärk

Selle uuringu eesmärk oli hinnata luumurdude või osteomalaatsia ja neerukivide radioloogiliste nähtude esinemissagedust patsientidel, kes said FCM- või FDI-ravi.

Meetodid

Patsiendid, kellele manustati rauda intravenoosselt ajavahemikul 2010. aasta jaanuarist kuni 2019. aasta detsembrini, tuvastati elektrooniliste tervisekaartide (EHR) retrospektiivse hindamise teel Innsbrucki ülikooli haiglas, mis on suur kolmanda taseme ravikeskus Lääne-Austrias. Tervisekaartidelt saadi andmed iga patsiendi annuse, infusiooni aja ja kaasuvate haigusete kohta ning hematoloogilised näitajad, vereseerumi rauanäitajad ja mineraalide metabolismi markerid. Radioloogiliste ja kliiniliste tulemusnäitajate hulka kuulusid luumurrud ning osteomalaatsia ja neerukivitõve radioloogilised nähud pärast esimest FCM-i või FDI infusiooni. Kontrollperioodiks oli aasta enne esimest infusiooni.

Tulemused

Kokku kaasati uuringusse 289 patsienti, jälgimise mediaanaeg oli 5,8 aastat. Patsientide keskmine vanus oli 44,6 aastat ja 289 patsiendist 184 (64%) olid naised. Kokku sai FCM-ravi 179 patsienti ja FDI-ravi 110 patsienti. Patsientide rühmitamine saadud ravimi järgi ei näidanud, et kumulatiivne rauaannus või ravimi manustamise kordade arv oleks olnud rühmiti erinev. Vereseerumi kreatiniinisisalduse algnäitaja oli FDI-rühma patsientidel oluliselt väiksem, kuid mõlema rühma puhul jäi see normivahemikku. Keskmine hemoglobiini näitaja oli FCM-rühma patsientidel oluliselt väiksem kui FDI-rühma patsientidel (95 g/l vs. 109 g/l). Keskmise ferritiini algnäitajates ei olnud rühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi. Ravivastuse hindamine 1–3 kuud pärast intravenoosse raua manustamist näitas hemoglobiini ja vereseerumi ferritiinisisalduse tugevat tõusu mõlemas ravirühmas. Fosfaatide algnäitaja oli FDI-rühma patsientidel oluliselt väiksem kui FCM-rühmas (3,07 mg/dl vs. 3,34 mg/dl). FCM-i saanud patsientidel ilmnes fosfori ja kaltsiumi näitudes oluliselt suurem muutus võrreldes algnäitajatega 1–3 kuud pärast manustamist (vt tabel 1).

Tabel 1. Algnäitajad ja vastavad dokumenteeritud maksimum-/miinimumnäitajad, mis on esitatud keskmistena (esimene kvartiil, kolmas kvartiil või protsent, kui see on kohane). n = patsientide arv, kelle puhul need näitajad olid kättesaadavad

Hüpofosfateemiat dokumenteeriti sagedamini ja raskekujulisem oli see pigem FCM-ravi saanud patsientidel, kellel ilmnes ka aluselise fosfataasi taseme (ALP) oluline tõus. Analüüsides aega ravimi manustamisest esimese juhtumini (luumurrud, osteomalaatsia ja neerukivid) ilmnes, et FCM-rühma patsientidest jõudis juhtumite kombineeritud tulemusnäitajani märksa suurem rem osa kui FDI-ravi saanud rühmas (vt joonis 1).

tabel.png

Joonis 1. Esimese luuhaiguse (luumurd/luuhõredus/neerukivi) esinemissagedus pärast esimest intravenoosset raua manustamist

Infusioonijärgsete luumurdude analüüs ühe muutujaga Coxi regressioonimudeli abil näitas FCM-i puhul riskitaset 4,54, võrreldes FDI-rühmaga (p = 0,04). Seevastu ei erinenud ravirühmades esimesele rauainfusioonile eelnenud aastal luumurdude esinemissagedus. Järeldused Selles retrospektiivses analüüsis ilmnes, et luumurdude ning osteomalaatsia ja neerukivide radioloogiliste nähtude kombineeritud esinemissagedus oli FCM-iga ravitud patsientidel oluliselt suurem kui FDI-ravi saanutel. See avastus näitab, et täheldatud muutused mineraalide metabolismi markerites võivad viidata asjaolule, et FCM-ravi seostub märksa suurema hulga kliiniliselt oluliste luutüsistuste ja neerukivitõve riskiga.

Teadaanne. Zoller: Pharmacosmos A/S: honorarid, uuringu rahastus;

joonis.png

CSL Vifor: honorarid; Pierre Fabre Group: honorarid;

Medice Arzneimittel GmbH: honorarid.

Artikli ilmumist toetas Orivas.