Kroonilised progresseeruvad fibroseerivad interstitsiaalsed kopsuhaigused ja kopsude haaratusega süsteemne skleroos on antifibrootilise ravi uued näidustused

Kõikide ILD-ide ühine olemuslik põhitunnus on kopsude distaalse parenhüümi deformatsioonid või destruktsioon, mille tulemusel tekivad gaasivahetuse häired: väheneb kopsumaht ehk tekib nn restriktiivne ventilatsioonivõime häire ja väheneb kopsude difusioonivõime hingamisgaaside suhtes, mille tulemusel sugeneb eeskätt organismi hapnikuga varustatuse puudulikkus (1).

ILD-e võib jaotada mitmeti: ägedad, alaägedad ja kroonilised, suitsetamisest tingitud ja mitte (2, 3), harvaesinevad ja tavalisemad jne (1), ent peamine on oskus teha vahet sellel, kas kõnealune kopsuhaigus, mida kahtlustame ja diagnoosime, on

1. mõne süsteemse haiguse (nt süsteemse sidekoehaiguse) väljendus või on tegemist isoleeritult ainult kopse haarava seisundiga ja
2. kas haigus on tekkinud mõne teadaoleva etioloogilise faktori toimel, eeskätt kokkupuute tagajärjel ioniseeriva kiirgusega, sissehingatud ainete või osakestega, ravimitega jne või mitte (4).

Eeltoodu rõhutab just eriti hoolikat, segasematel juhtudel ka korduvat anamneesi võtmist ILD-iga patsientide käsitlemisel. Kui heita pilk ILD-i tekkimise ja arenemise mehhanismidele, siis tänapäevaste seisukohtade kohaselt tekib kopsukahjustus esmalt alveolaartasandil, tavapärasel alveolaarepiteelil, mis algatab põletikureaktsiooni koos järgnevate reparatsioonimehhanismide käivitumisega. Tegelikkuses väljendubki kopsuhaigus kas põletikus või fibroosis või mõlemas üheskoos, kliiniliselt põhjustab see progresseeruvat köha ja õhupuudust ning lisab samas veel ühe võimaluse kõnealuseid haigusi klassifitseerida kas rohkem põletikulisteks või fibrootilisteks.

Fibrootilised kopsuhaigused võib kulu ja progresseerumiskäitumise alusel laias laastus jaotada omakorda kolmeks (1, 5, 6):

1. esialgselt mitteprogresseeruvad haigused (näiteks ravimitest põhjustatud kopsukahjustused või hüpersensitiivsuspneumoniidid (vana nimetusega eksogeen-allergilised alveoliidid), mis võivad taanduda põhjustava agensi mõju lõppemisel;
2. progresseeruvad kopsuhaigused, mis võivad stabiliseeruda immunomoduleeriva raviga (näiteks süsteemsetest sidekoehaigustest tingitud ILD (CTD-ILD) (7) ja krooniline hüpersensitiivsuspneumoniit (cHP) (8)) ja
3. fibrootilised haigused, mis progresseeruvad vaatamata ravile.

Kuigi idiopaatiline kopsufibroos (IPF) on kõige paremini tuntud krooniline progresseeruv fibrootiline ILD (CPF-ILD) ning on selle rühma prototüüp, siis kahjuks leidub teistegi interstitsiaalsete haigustega patsiente, kellel areneb progresseeruv, fibrootiline fenotüüp, mille korral on müofibroblastide aktiivsus ja püsiv sidekoe tootmine autoregulatoorselt tagatud (9). Selle kontseptsiooni kohaselt progresseeruvad mitmed erinevad mitte-IPF ILD-id vaatamata spetsiifilisele ravile väga sarnaselt IPF-i haiguskuluga. Teisisõnu, CPF-ILD-i rühma haigustel on eri etioloogiatele vaatamata ühesugused patofüsioloogilised mehhanismid, mis seisnevad IPFi-puhusega sarnase fibrootilise vastuse tekkimises kopsukoes (10–12).

Sel põhjusel ongi CPF-ILDi ühine iseloomujoon kõrglahutuslikul kompuutertomograafilisel (HRCT) uuringul nähtava progresseeruva fibroosi teke, kliiniliselt kopsufunktsiooni vähenemine, sümptomite progressioon, elukvaliteedi halvenemine ja kahjuks ka varane suremus (10–12).

Kliinilises käsitluses on ülaltoodud kontseptuaalsetel põhjustel selliselt käituvate haiguste liitmine ühisesse rühma põhjendatud (11–16). Sarnaselt IPF-iga on ka mitte-IPF-CPF-ILD-i korral peamine suremust ennustav näitaja praktikas kergesti spirograafiliselt määratava forsseeritud vitaalkapatsiteedi (FVC) vähenemine (17–20). Radioloogiliselt (HRCT-uuringu järgi) võivad CPF-ILD-i rühma haigused olla nn tavalise interstitsiaalse pneumoonia (UIP) haigusmudelile vastava leiuga (sarnaselt IPF-le) või ilma selleta; UIP-i leiu korral on patsiendi prognoos tavaliselt halvem (10, 14, 16).

Olulisemad konkreetsed haigused ja haiguste rühmad, mille korral võib areneda välja CPF-ILD-i kontseptsioonile vastav seisund, on järgmised:

1. krooniline fibrootiline hüpersensitiivsuspneumoniit (cHP) (2;
2. idiopaatiline mittespetsiifiline interstitsiaalne pneumoonia (iNSIP) (2;
3. süsteemsetest sidekoehaigustest tingitud ILD-i variandid (CTD-ILD), nende hulgas reumatoidartriidiga seotud ILD (RA-ILD) (2, süsteemse skleroosiga seotud ILD (SSc-ILD) (24), süsteemsete sidekoehaiguste segavormiga seotud ILD (MCDT-ILD) (12);
4. muud (kutsetööga või olmesituatsioonidega seotud) ekspositsioonidest tingitud ILD-id (asbestoos, silikoos, antrakoos jt pneumokonioosid) (25);
5. fibrootiline krooniline sarkoidoos (neljanda staadiumi kopsuhaaratusega) (26);
6. mitteklassifitseeritavad kopsufibroosid (27);
7. muud fibroseeruvad ILD (2.

Olukorrad, kus nimetatud haiguste spetsiifiline ravi kas ei pidurda üldse või ei suuda piisaval määral mõjutada põhihaigusega seotud kopsufibroosi progressiooni, kujutavad endast tõsist tervishoiualast probleemi. Kui palju on selliseid patsiente? Kui rakendada allpool tutvustatava INBUILD-uuringu kriteeriumeid ja Euroopa andmeid (PROGRESS-i andmebaas), siis on levimus 19,4 isikut 100 000 elaniku kohta ja haigestumus 4,6/100 000 aastas (28).

INBUILD-uuring

IPF-i raviks on pikalt kasutatud laia spektriga türosiini kinaaside inhibiitorit nintedaniibi, andmed selle ravimi efektiivsuse ja turvalisuse kohta pärinevad kliinilistest originaaluuringutest (29, 30) ja vähemalt kahest avatud jätku-uuringust (31–33), mille peamine tulemusnäitaja on olnud FVC (forsseeritud vitaalkapatsiteet) vähenemistempo ning põhiline leid vähenemistempo oluline pidurdumine. Käsitletud haigusega seotud, kuid vastava haiguse raviga mittekontrollitava progresseeruva kopsufibroosi kontseptsioonile vastavalt osutus mõistlikuks rakendada nintedaniibi CPF-ILD-i rühma haiguste raviks.

INBUILD-nimelisse aastapikkusesse topeltpimedasse platseebokontrollitud nintedaniibiuuringusse randomiseeriti 663 patsienti erinevate CPF-ILD-idega, mis ei olnud IPF (34, 35). Patsientidel pidi olema kopsufibroosist (võrkjas varjustus koos traktsioonibronhiektaasidega) haaratud > 10% kopsukoest, FVC ≥ 45% eeldatavast ja kopsude difusioonivõime (DLco) 30–80% eeldatavast. Kriteeriumid, millega tunnistati kopsuhaigus olevat progresseeruvalt fibrootiline, olid vähemalt ühe variandi esinemine järgnevast viimase 24 kuu jooksul vaatamata põhihaiguse ravile:

1. FVC suhteline vähenemine ≥ 10% eeldatavast,
2. FVC suhteline vähenemine ≥ 5 kuni < 10% eeldatavast ja hingamiselundite sümptomite halvenemine,
3. FVC suhteline vähenemine ≥ 5 kuni < 10% eeldatavast ja fibroosi progresseerumine HRCT-uuringu alusel,
4. hingamiselundite sümptomite halvenemine ja fibroosi progresseerumine HRCT-uuringu alusel.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli, nagu varem IPF-uuringuteski (29, 30), FVC vähenemine aasta jooksul absoluutarvudes (ml/aastas). Progresseeruva kopsufibroosini viinud põhjushaigusest olid juhtivad cHP (26,1%-l patsientidest), süsteemsetest sidekoehaigustest tingitud fibroseerivad kopsuhaigused (25,6%, seejuures süsteemsest skleroosist (SSc) tingitud CPF-ILD 5,9%), iNSIP (18,9%) ja mitteklassifitseeritav fibroos (17,2%). Tähtis on tähelepanek, et uuringuravimit mittesaanud patsientidel oli kopsufunktsiooni (FVC) vähenemistempo täpselt samas suurusjärgus (107 ml/aastas) (34, 35), nagu kohtab ravimata IPF-iga patsientidel (30).

Nintedaniibravi vähendas aga CPF-ILD-i rühma patsientidel aastast FVC taseme langustempot 57% ja see efekt oli statistiliselt oluline. Vähetähtis ei ole ka teadmine, et ravimi FVC taseme langustempot pidurdav efekt ei sõltunud põhjushaigusest, patsiendi vanusest, soost ega kopsufunktsiooni (FVC) väärtusest ravi alustamise hetkel. Samuti ei sõltunud raviefekt statistiliselt oluliselt ka sellest, kas kopsufibroosi korral oli tegemist UIP-haigusmudeliga või mitte (UIP-i ja mitte-UIP-i alagruppe eraldi analüüsides ilmnes, et UIP-variandi korral oli antifibrootikumi efekt pisut ja statistiliselt mitteoluliselt suurem kui mitte-UIP-alatüübi korral).

Kokkuvõttes võime järeldada, et CPF-ILD-i kontseptsioon leidis kinnitust: õigetel näidustustel – progresseeruva fibroosi korral – rakendatuna võib nintedaniib pidurdada kopsukahjustuse edasiarenemist ka mitte-IPF-haigetel põhjushaigusest sõltumatult. Antifibrootilise ravi soodne efekt oli statistiliselt oluline, kui koos vaadeldi ühise muutujana suremust ja haiguse progresseerumist.

INBUILD-uuringut ei tohi aga vääriti mõista. Nimelt ei saa ühemõtteliselt väita, et „kuna antifibrootiline ravi on efektiivne ning põhihaiguse fibrootilises faasis ei sõltu selle efekt enam haigusest, ei oleks oluline vahet teha ei haigustel omavahel ega ka sellel, kas tegemist on IPF-i või muu haigusega“ (36). Antifibrootiline ravi ei ole kõikide CPF-ILD-i spektri haiguste esmane ravi, vaid on sekundaarne, vahel ka tertsiaarne või kvaternaarne põhihaiguse ravile hetkel, kui viimane ei osutu efektiivseks ja kopsufibroos progresseerub vastavale ravile vaatamata. Vältimaks patsientide „äralõikamist“ võimalikust kasutoovast haigust modifitseerivast ravist, peab antifibrootikumiga ravimiseks olema kopsuhaigus tõendatult progresseeruv-fibrootiline (vt INBUILD-uuringu patsiendikriteeriumid). Lisaks peame teiselt poolt pidama meeles, et isegi õigustatud hetkel antifibrootikumi lisamine ei asenda muude haigusspetsiifiliste ravimite kasutamise jätkamist – selles osas on oluline põhihaiguse nimi ja kulg ning süsteemse haiguse kopsuvälisedki manifestatsioonid vajavad kontrollimist.

SENSCIS-uuring

SSc on heterogeensete organhaaratustega süsteemne sidekoehaigus (37), mis võib areneda mistahes vanuses, kuid on sagedasem naistel (naiste-meeste suhe 3 : 1 kuni 14 : 1) vanuses 30–50 aastat (38). Eesti Reumatoloogide Seltsi andmetel on meil ligikaudu 200 SSc-iga patsienti ning aastas lisandub 4–5 uut juhtu. Arvukate organhaaratuste seast on kahetsusväärselt sage ka SSc-puhune ILD (SSc-ILD, 31%-l ehk peaaegu kolmandikul) (39). Eestis on seega ligikaudu 62 SSc-ILD-iga patsienti (4,8 patsienti 100 000 elaniku kohta ja lisandub 1,4 uut juhtu (0,11/100 000) aastas).

ILD on juhtivaid surmapõhjustajaid SSc korral (40) ning analoogselt teiste interstitsiaalsete kopsuhaigustega on just FVC taseme langus ka SSc-ILD-i korral surma ennustaja (18). Vastavalt sellele disainitud SENSCIS-nimelises topeltpimedas platseebokontrollitud aastase kestusega uuringus selgitati antifibrootikumi nintedaniibi efektiivsust ja turvalisust SSc-ILD-i korral (41).

Esmane tulemusnäitaja oli traditsiooniliselt FVC taseme langus aasta jooksul absoluutarvudes ning uuritavad olid SSc-ga patsiendid, kellel esimene haigussümptom (Raynaud’ sündroom välja arvatud) oli tekkinud viimase seitsme aasta jooksul, kellel värske HRCT-uuringu alusel oli kopsufibroosi ≥ 10% ulatuses kopsukoest ning kellel FVC oli ≥ 40% ja DLco 30–89% eeldatavast (41). Kaasnevast ravist oli lubatud prednisoon ≤ 10 mg päevas või ekvivalent ning mükofenolaat (-mofetiil või -naatrium) või metotreksaat, kui sellega oli alustatud ≥ 6 kuud enne uuringut. Võrreldes eelnevalt kirjeldatud INBUILD-uuringuga (35) ei olnud siin fibroseeriva kopsuhaiguse progresseerumise nõuet. Uuring näitas FVC taseme languse 44%-list vähenemist nintedaniibraviga. Efekt oli suurem mükofenolaadi paralleelse kasutamise korral (46%-line progressiooni pidurdumine), kuid statistiline erinevus mükofenolaadi kasutajate ja mittekasutajate vahel nintedaniibi raviefekti suhtes puudus.

Kokkuvõtteks

Kokkuvõttes saame järeldada, et nii SSc-ILD-i korral kui CPF-ILD-i rühma haiguste juures pakub antifibrootiline ravi nintedaniibiga fibrootilise kopsuhaiguse pidurdamise näol olulist lisaväärtust, kui seda rakendada kindlatel näidustustel.

Nintedaniibi kasutuse mõlemal näidustusel on 2020. aastal heaks kiitnud ka Euroopa Ravimiamet.

Kasutatud kirjandus

1. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188 (6): 733–748. doi: 10.1164/rccm.201308-1483ST
2. Flaherty KR, Fell C, Aubry MC, et al. Smoking-related idiopathic interstitial pneumonia. Eur Respir J 2014; 44 (3): 594–60 doi: 10.1183/09031936.00166813
3. Margaritopoulos GA, Harari S, Caminati A, Antoniou KM. Smoking-related idiopathic interstitial pneumonia: A review. Respirology 2016; 21 (1): 57–64. doi: 10.1111/resp.12576
4. Lynch DA, Sverzellati N, Travis WD, et al. Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner Society White Paper. Lancet Respir Med 2018; 6 (2): 138–153. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30433-2
5. Monaghan H, Wells AU, Colby TV, et al. Prognostic implications of histologic patterns in multiple surgical lung biopsies from patients with idiopathic interstitial pneumonias. Chest 2004; 125 (2): 522–526. doi: 10.1378/chest.122.522
6. Wells AU. Histopathologic diagnosis in diffuse lung disease: an ailing gold standard. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170 (8): 828–829. doi: 10.1164/rccm.2408004
7. Fischer A, Brown KK, Du Bois RM, et al. Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue disease-associated interstitial lung disease. J Rheumatol 2013; 40 (5): 640–646. doi: 10.3899/jrheum.121043
8. Morisset J, Johannson KA, Vittinghoff E, et al. Use of Mycophenolate Mofetil or Azathioprine for the Management of Chronic Hypersensitivity Pneumonitis. Chest 2017; 151 (3): 619–625. doi: 10.1016/j.chest.2016.10.029
9. Bagnato G, Harari S. Cellular interactions in the pathogenesis of interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2015; 24 (135): 102–114. doi: 10.1183/09059180.00003214
10. Cottin V, Wollin L, Fischer A, et al. Fibrosing interstitial lung diseases: knowns and unknowns. Eur Respir Rev 2019; 28 (151). doi: 1183/16000617.0100-2018
11. Kolb M, Vasakova M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respir Res 2019; 20 (1): 57. doi: 10.1186/s12931-019-1022-1
12. Wells AU, Brown KK, Flaherty KR, et al. What's in a name? That which we call IPF, by any other name would act the same. Eur Respir J 2018; 51 (5). doi: 10.1183/13993003.00692-2018
13. Wijsenbeek M, Kreuter M, Olson A, et al. Progressive fibrosing interstitial lung diseases: current practice in diagnosis and management. Curr Med Res Opin 2019; 35 (11): 2015–2024. doi: 10.1080/03007995.2019.1647040
14. Cottin V. Treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases: a milestone in the management of interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2019; 28 (153). doi: 10.1183/16000617.0109-2019
15. Hoffmann-Vold AM, Weigt SS, Saggar R, et al. Endotype-phenotyping may predict a treatment response in progressive fibrosing interstitial lung disease. EBioMedicine 2019; 50: 379–386. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.10.050
16. Cottin V, Hirani NA, Hotchkin DL, et al. Presentation, diagnosis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2018; 27 (150). doi: 10.1183/16000617.0076-2018
17. Gimenez A, Storrer K, Kuranishi L, et al. Change in FVC and survival in chronic fibrotic hypersensitivity pneumonitis. Thorax 2018; 73 (4): 391–392. doi: 10.1136/thoraxjnl-2017-210035
18. Goh NS, Hoyles RK, Denton CP, et al. Short-Term Pulmonary Function Trends Are Predictive of Mortality in Interstitial Lung Disease Associated With Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol 2017; 69 (8): 1670–1678. doi: 10.1002/art.40130
19. Hyldgaard C, Ellingsen T, Hilberg O, Bendstrup E. Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease: Clinical Characteristics and Predictors of Mortality. Respiration 2019; 98 (5): 455–460. doi: 10.1159/000502551
20. Solomon JJ, Chung JH, Cosgrove GP, et al. Predictors of mortality in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J 2016; 47 (2): 588–596. doi: 10.1183/13993003.00357-2015
21. De Sadeleer LJ, Hermans F, De Dycker E, et al. Effects of Corticosteroid Treatment and Antigen Avoidance in a Large Hypersensitivity Pneumonitis Cohort: A Single-Centre Cohort Study. J Clin Med 2018; 8 (1). doi: 10.3390/jcm8010014
22. Kim MY, Song JW, Do KH, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: changes in high-resolution computed tomography on long-term follow-up. J Comput Assist Tomogr 2012;36 (2): 170–174. doi: 10.1097/RCT.0b013e31823ed437
23. Doyle TJ, Dellaripa PF. Lung Manifestations in the Rheumatic Diseases. Chest 2017; 152 (6): 1283–1295. doi: 10.1016/j.chest.2017.05.015
24. Guler SA, Winstone TA, Murphy D, et al. Does Systemic Sclerosis-associated Interstitial Lung Disease Burn Out? Specific Phenotypes of Disease Progression. Ann Am Thorac Soc 2018; 15 (12): 1427–1433. doi: 10.1513/AnnalsATS.201806-362OC
25. Khalil N, Churg A, Muller N, O'Connor R. Environmental, inhaled and ingested causes of pulmonary fibrosis. Toxicol Pathol 2007; 35 (1): 86–96. doi: 10.1080/01926230601064787
26. Walsh SL, Wells AU, Sverzellati N, et al. An integrated clinicoradiological staging system for pulmonary sarcoidosis: a case-cohort study. Lancet Respir Med 2014; 2 (2): 123–130. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70276-5
27. Guler SA, Ellison K, Algamdi M, et al. Heterogeneity in Unclassifiable Interstitial Lung Disease. A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Am Thorac Soc 2018; 15 (7): 854–863. doi: 10.1513/AnnalsATS.201801-067OC
28. Cottin V, Larrieu S, Fabre C, et al. A Cohort of Patients with a Progressive Fibrosing Phenotype of Interstitial Lung Disease (PF-ILD) Other Than Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The Progress Study. Am J Resp Crit Care 2020; 201: A7778.
29. Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS((R)) trials. Respir Med 2016; 113: 74–79. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001
30. Richeldi L, Crestani B, Azuma A, et al. Outcomes following decline in forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Results from the INPULSIS and INPULSIS-ON trials of nintedanib. Respir Med 2019; 156: 20–25. doi: 10.1016/j.rmed.2019.08.002
31. Crestani B, Huggins JT, Kaye M, et al. Long-term safety and tolerability of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: results from the open-label extension study, INPULSIS-ON. Lancet Respir Med 2019; 7 (1): 60–68. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30339-4
32. Richeldi L, Kreuter M, Selman M, et al. Long-term treatment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis with nintedanib: results from the TOMORROW trial and its open-label extension. Thorax 2018; 73 (6): 581–583. doi: 10.1136/thoraxjnl-2016-209701
33. Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, et al. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med 2020; 8 (5): 453–460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9
34. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med 2019; 381 (18): 1718–1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681
35. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370 (22): 2071–2082. doi: 10.1056/NEJMoa1402584
36. Kolb M, Raghu G, Wells A. Prognostic impact of typical and probable usual interstitial pneumonia pattern in idiopathic pulmonary fibrosis: is the debate about biopsy a Star Wars saga? Eur Respir J 2020; 55 (4). doi: 10.1183/13993003.00590-2020
37. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013; 72 (11): 1747–1755. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204424
38. Wells AU, Margaritopoulos GA, Antoniou KM, Denton C. Interstitial lung disease in systemic sclerosis. Semin Respir Crit Care Med 2014; 35 (2): 213–221. doi: 10.1055/s-0034-1371541
39. Bergamasco A, Hartmann N, Wallace L, Verpillat P. Epidemiology of systemic sclerosis and systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Clin Epidemiol 2019; 11: 257–273. doi: 10.2147/CLEP.S191418
40. Elhai M, Meune C, Boubaya M, et al. Mapping and predicting mortality from systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2017; 76 (11): 1897–1905. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211448
41. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med 2019; 380 (26): 2518–2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076

Artikli valmimist toetas Boehringer Ingelheim.

MPR-EE-100086