Immuunteraapia toob vähiravisse uusi võimalusi

Eksperdid prof James Spicer UKst, prof Giuseppe Curigliano Milanost ja Roche’i globaalse ravimiarenduse üksuse juht Dominik Rüttinger avasid diskussiooni aruteluga COVIDi mõjust kliinilistele uuringutele. COVIDi tõttu oli tavapärane ravi häiritud mitmetes valdkondades, kuid selle mõju onkoloogiale on eriti muret tekitav: patsiendi edasisuunamine, diagnoosi saamine ning raviprotseduurid on paljudes riikides eelmisel aastal tõsiselt kannatanud. Samuti on löögi all kliinilised uuringud.

Prof James Spicer nentis, et see, kui ühiskond kõikjal lukku pandi ning keskenduti vaid COVIDile, mõjutas onkoloogiat väga tugevalt. Nüüd kui oleme COVIDist teadlikumad, on oluline, et patsientidele võimaldatakse standardravi ja onkoloogiline kirurgia. Tema sõnul oleks eetiline varaste faaside uuringuid mitte seisma jätta. Ta rõhutas just varaste faaside uuringuid, sest hilistes faasides on sageli võimalik pakkuda standardravi.

Prof Curigliano sõnul mõjutas pandeemia esimene laine oluliselt kliinilisi uuringuid – näiteks Itaalias ei saanud uuringutes osalenud inimesed haiglasse minna. Uuringus osalejate hulka pidi suurendama ning pelgalt seetõttu oli tavalisest enam ka protokolli rikkumisi ja kõrvalekalded. Ta kinnitas samas, et patsientide ohutus oli siiski tagatud.

„Nii Euroopa ravimiamet (EMA) kui ka USA toidu- ja ravimiamet (FDA) andsid pandeemia alguses välja soovitused, et tagada patsientidele parim ravi. I, II ja III faasi uuringute põhimõte oli tagada ennekõike ohutus. Tegime kõik endast oleneva, et juba ravil olevate patsientide ravi jätkuks. Kasutasime ka telemeditsiini võimalusi ja mõnikord isegi toimetasime ravimi patsiendile koju, seda muidugi ravimifirma loal. Paljudel juhtudel olid uuringutes suukaudselt manustatavad ravimid ning leppisime kokku ravimi kojutoimetamise,“ rääkis ta. Oli ka neid ettevõtteid, kes otsustasid teadus- ja arendustöö peatada ning lõpetasid uuringud.

Prof Rüttinger tõi näiteks, et 2019. aastal oli clinicaltrials.gov andmetel jaanuarist maini aktiivseid uuringuid, kuhu patsiente värvati, onkoloogias 1400. Kui võtta sama periood pandeemia ajal, vähenes uuringute arv 800ni (vähi immuunteraapia uuringud). „Proovikivid uuringute korraldamisel olid suuresti tingitud liikumispiirangutest, patsientidel oli lihtsalt palju keerulisem raviasutusse pääseda. Teine komistuskoht oli seotud raviasutuste võimekusega – paljude uuringute puhul onkoloogias (vähi immuunteraapias) soovitakse tagada intensiivravi valmisolek patsientide monitoorimiseks. Nüüd vajati intensiivravikohtasid tõsiste COVID-juhtudega tegelemiseks. Vaatasime iga patsiendi juhtu eraldi, kaalusime kasu ja riski suhet ning tagantjärele oli see õige otsus,“ rääkis ta.

Prof Curigliano tõdes, et pandeemiast tingitud muutuste mõju kestab veel pikka aega. „Peaksime kliinilised uuringud vähikeskuste kontekstis uuesti üle vaatama. Esimese asjana pakun välja, et mõni vähikeskus oleks täielikult pühendunud vähiravile ning uuringutele, et ka pandeemia korral oleks ravi ning ligipääs kõikide patsientide jaoks tagatud,“ rääkis ta. Curigliano kirjeldas, et näiteks Lombardias korraldati tervisesüsteem ümber, valiti välja keskused, mis keskendusid vähiravile. Üks neist oli riiklik vähiinstituut, kus oli võimalik teha operatsioone, mida mujal haiglates ei saanud COVIDi tõttu garanteerida. „Peame ressursse ümber organiseerima, et käigus oleksid ka nn COVIDi-vabad haiglad,“ lisas ta.

Paindliku korraldamise kogemus oli ka Ühendkuningriigis. „Võtsime pandeemiast kaasa kogemuse, kuidas tulevikus paremini korraldada COVIDist puutumata tervisesüsteemi. Patsiendid peavad mõnikord tulema uuringukeskustesse rutiinseteks protseduurideks, olgu need siis vereanalüüsid või korduvad kuvauuringud. Koostöös leidsime võimalused, kuidas pragmaatiliselt toimetada, ning patsientidel oli lubatud uuringuprotokollis nõutud vereproov anda või CT teha ka kohalikus haiglas, kust andmed edastati keskusele,“ kirjeldas prof Spicer.

Pandeemia pidurdab uute vähiravimite turule tulekut

„Mõningatel juhtudel on olulised viivitused olnud uuringu igas etapis, ka prekliinilistes. Näiteks kui põhitöö toimub laborites ning ülikoolihaiglates olid võimalused uuringute läbiviimiseks piiratud, võime rääkida tagasilöögist, mis tähendab aastaid, mitte kuid. Uuringute varased faasid nõuavad statsionaarset ravi, sageli kriitilise ravi võimekuse olemasolu. Praegu polnud just kõige parem aeg intensiivraviarstilt paluda voodikoha broneerimist uuringus osalevale patsiendile. Uuringu hilisemates faasides peame olema väga ettevaatlikud, et pandeemia tipphetkel ei seaks patsiente uuringus osalemisega löögi alla – mõnikord soovime, et osalejad käiksid võrreldes standardravi saamisega siis rohkem haiglas. Leian, et patsiendi parimates huvides on mõnikord parem hilises faasis uuringud pausile panna,“ rääkis Spicer.

Prof Curiglianol oli pooleli patsientide värbamine kolmanda faasi randomiseeritud uuringusse, kui levis pandeemia esimene laine. Pandeemia tõttu langes uute registreerujate hulk nulli. „Kui ravimile loodeti heakskiitu tänavuse aasta alguseks, siis nüüd oleme 10–12 kuud maas, enne kui vastavad asutused saavad uut toimeainet hinnata. Oletame nüüd, et antud ravim mõjutab üldist elumust. Asi pole ainult selles, et ravimi heakskiit viibib, vaid see mõjub ka patsientide elumusele, kui uus ravim on näiteks standardraviga võrreldes tõhusam,“ rääkis ta ning lisas, et peaksime koos statistikutega koostama ka mudelid, mis hindavad pandeemia mõju innovatsiooni kättesaadavusele.

Prof Rüttinger tõi välja, et tervete vabatahtlikega uuring oleks COVIDi ajal tõenäoliselt lõpetatud, sest ei soovita suurendada osaliste viirusega nakatumise võimalusi. Kuid vähipatsiendi riski ja kasu suhe on hoopis teistsugune – tema jaoks on suurim risk ravita jäämine. Kolmandas faasis on juba üsna kindel arusaamine, mida ravimilt oodatakse. Esimese faasi uuringute puhul on olukord erinev, sest prekliinilised andmed annavad küll ülevaate, ent ootused pole detailideni paigas. Prekliinilised uuringud on ravimi väljatöötamisel sama olulised kui hilisemad, nii saame kahjuks ravimite turule tuleku viivituse tegelikku mõju hinnata viibega. Paari aasta pärast on mõju ilmselt rohkem tunda, tõdes prof Rüttinger.

Vähikeskustes on teatud patsiendid, kes on eriti haavatavad, näiteks hematoloogiliste kasvajatega, kopsuvähiga patsiendid on COVIDile vastuvõtlikumad. Peame silmas pidama kasu ja riski suhet, et ravi võimaldamine ei seaks patsienti omakorda ohtu COVIDi tõttu, rõhutas prof Spicer. Ta lisas, et ka enamikus kõige arenenuma tervishoiuga riikides on suur osa standardravist pandeemia ajal küsimärgi all. Vähk on väga levinud haigus ning isegi kui vähiravi koondub pandeemia ajal teatud keskustesse, pole see piisav. Lisaks diagnoosi ja ravi hilinemisele peame nüüd arvestama ka uute ravivõimaluste hilinemisega.

Diskussioon ei lõppenud siiski pessimistlike nootidega, sest ühiselt leiti, et COVID on vähiuuringutele ka mingis mõttes kasuks tulnud. COVID on õpetanud, kuidas piire nihutada, ning sellest saab nii mõndagi õppida, kuigi häid näiteid ei saa üks ühele onkoloogiasse üle võtta. Näiteks toodi esile, et COVIDi vaktsiin arendati kiirelt välja ning on imetlusväärne, kui palju patsiente uuringusse värvati. Samuti rõhutati riiklike tervisesüsteemide toetust farmaatsiatööstusele.

Mida toob vähi immuunteraapia tulevik?

Eksperdid professor Olivier Michielin (onkoloogiaprofessor Lausanne’i ülikoolis), Pablo Umaña (vähi immuunteraapia väljatöötamise juht Roche’i ravimiuuringute ning varase arenduse alal ja professor Dominik Rüttinger arutasid, mis hakkab juhtuma vähi immuunteraapia valdkonnas järgmise 5 või 10 aasta pärast, milliseid uudiseid on seetõttu oodata vähiravis ning mida see tähendab patsientide jaoks.

Diskussiooni alustati küsimusega, kas 2030. aastate poole vaadates on silmapiiril suur läbimurre, samaväärne esimeste immuunteraapia võimalustega möödunud kümnendil. Prof Michielin kinnitas, et PD-1ga on toimunud väga suur muutus ning see on osutunud edukaks mitme vähipaikme puhul. Professor tunnistas, et lähitulevikus uut PD-1 loota pole, küll aga näeme veelgi komplekssemaid käsitlusi, kus peame minema igasse detaili, vaatama eraldi iga vähipaikme PD-1 inhibeerimist: „Loodetavasti leiame resistentsusmehhanismide ühised jooned, et kombinatsioonraviga järgmisele tasandile liikuda. Tulevik on ilmselt kompleksne, kuni leiame ühised reeglid, mis lihtsustavad otsuste tegemist immuun-onkoloogias.“

Dr Umaña oli lootusrikas võimaluste suhtes immunteraapia kombineerimisel järgmise põlvkonna immuunraviga, mis on sihitud täiendavaks immuunsüsteemi aktiveerimiseks ja kasvaja paremaks tuvastamiseks. Enamikul patsientidel ei tunne immuunsüsteem kasvajarakke ära – esmalt peab patsiendi enda immuunsüsteem jõudma sinnamaani, et T-rakud suudaks vähirakud tuvastada, ning alles siis saame lisada täiendava immuunravi T-rakkude toetuseks. Järgmine etapp olekski uute molekulide mängu toomine.

Millal võiks vähi immuunteraapiast saada standardravi?

„Järgmise viie aasta jooksul näeme paralleelselt juba olemasolevate ravimite paremat kasutamist: kas leiame PD-L1 tundlikud markerid, millised patsiendid vajavad kindlasti midagi lisaks ja kas see saab olema siis CTLA-4, T-rakkude teraapia – kindlasti õpime, kuidas neid patsiente paremini üles leida – ning teine pool on innovatsioon, suured lootused pannakse immuuntehnoloogiale. Loodan, et seal näeme läbimurret juba viie aasta perspektiivis,“ rääkis prof Michielin. „Isegi PD-1 ja PD-L1 kohta saame uusi teadmisi, mis toimemehhanisme puudutab,“ lisas dr Umaña.

„Kui esimesed kontrollpunkti inhibiitorid heaks kiideti, kombineerisime neid saadaolevate ravimitega. Keegi ütles selle peale, et proovitakse lotovõitu saada ja ostetakse selleks kõik piletid ära. Tänapäeval on meil rohkem teadmisi, kuidas saada paremat immuunvastust,“ märkis Rüttinger.

Rüttinger viitas ACS (American Cancer Society) avaldatud statistikale, mis toob välja, et viimase üheksa aasta jooksul on vähisuremus olnud püsivalt languses. Selle taga on kolm põhjust: ennetustöö (arvatavasti piirangud suitsetamisele), varane diagnoosimine ning läbimurded ravis (peamiselt räägime siin kopsuvähist). Kui vähk avastatakse väga varakult, ei ole tõsiste kõrvaltoimetega ravi õigustatud, nii muutub vähi immuunteraapia veelgi olulisemaks.

„Tõhusad ravimid viivad immuunsüsteemi nii kaugele, et tekib autoimmuunsus, see on ka peamine põhjus prioriteetide ümberhindamiseks mõningate ravikombinatsioonide ja teatud haiguste puhul. Loodame, et tulevikus oskame paremini ka immuunteraapia toksilisusega toime tulla ning immuunsüsteemi rafineeritumalt toetada,“ lisas prof Michielin kliinilise praktika vaatenurga.

Andmete kogumine muutub üha olulisemaks

Kui palju on võimalik kindlaks teha, millised patsiendid, millise kasvajatüübiga, millise raviga saavad ravivastuse ning saavad täpsemalt sihitud ravi? „Tulevikus on digiteerimine kindlasti üks nõuetest. Kliinilised andmed tuleb digiteerida ning selleks on juba loodud mitmeid riiklikke algatusi,“ rääkis prof Michielin.

„Võtmesõnad on standardiseerimine ja ühildamine: kuidas saame võrrelda ühe raku andmeid, erinevaid ja kompleksseid biomarkereid. Kui tahame kasutada AI masinõpet, peame olema võimelised andmekogusid võrdlema, ka erinevatest uuringutest, olema võimelised kokku panema andmekogud, mis erinevates kontekstides tekivad,“ lisas ta. „Isegi kui räägime ühe konkreetse patsiendi ravist, on toetuseks vaja suurt andmekogu ning ligipääs andmebaasidele on oluline,“ kinnitas ta.

Veebiseminar „Cancer Immunotherapy: a Vision of the Future“ toimus 21. jaanuaril 2021.

Kommentaar

Professor Olivier Michielin: vähi immuunteraapia loob võimaluse patsientidele, kelle ravi veel üsna hiljuti võimalikuks ei peetudki

Lausanne’i ülikooli haigla professor Olivier Michielin ütleb, et kuigi täppisonkoloogia suudab aidata väikest osa patsientidest ning mitte kõigi vähivormide puhul, tähendab see siiski revolutsiooni vähiravis.

Personaliseeritud vähiravi kasutab patsiendile sobivaima ravi leidmiseks vähi biomarkereid, kuid nende valik on juba väga kirju. Kuidas arstid nende vahel valima peaksid?

Biomarkereid on kahte tüüpi: prognostilised ning ennustavad. Prognostilised biomarkerid näitavad, mis juhtub pikas perspektiivis, ennustavad näitavad, kas ravi töötab konkreetse patsiendi puhul või mitte. Prognostilistel markeritel on oluline roll, sest kui paranemisvõimalus on 98%, ei pea sekkuma, kuid kui võimalus on vaid 10%, proovite kõiki variante.

Ennustavat biomarkerit vajame iga ravi jaoks eraldi. Näiteks kui kopsuvähi korral peaks patsiendil statistiliselt olema 50% võimalus PD-1 inhibiitorist kasu saada, siis teatud biomarkeri olemasolu puhul võib olla see 80%. Kemoteraapia puhul on võimalus 40%, aga teatud biomarkeri esinemise korral võib see olla ainult 10%.

Nii tekib võimalus olemasolevaid ravivalikuid prioriseerida vastavalt kasvaja eripäradele. Selles täppisonkoloogia seisnebki: arstil peaks olema võimalus määrata igale patsiendile just talle sobiv ravi ning seda biomarkerite abil peenemalt sobitada.

Kuidas peaks ravikindlustuse pakkujad otsustama, milliseid markereid kasutada?

Rahastust puudutav on kompleksne küsimus. Täppisonkoloogia võib kulusid kasvatada, aga teisalt ka vähendada. Näiteks kui mõni kindel biomarker on negatiivne, siis pole mõtet teatud ravi määrata, kuna antud mutatsiooni tõttu see ei toimi. Ravikuurid on kallid ning kui on selge, et ravi ei toimi, pole seda mõtet teha ning juba hoitaksegi kokku.

Kiire arvutus ütleb, et rahalise efektiivsuse saavutamiseks polegi väga palju negatiivseid biomarkereid vaja.

Ravivõimalused saavad olla ratsionaliseeritumad, kuid see ei tähenda tingimata ravi plahvatuslikku kasvu, võib-olla hoopis teatud ravi vähenemist, kuna on kindel teadmine, et see ei toimi.

Üks “kuum teema” vähiuuringute valdkonnas on olnud soolestiku mikrobioom. Kas selles vallas on juba kliinilises praktikas rakendatavaid tulemusi?

Teema on endiselt väga kuum. Paljud uuringud on näidanud selles vallas innovatsiooni, kuid see pole veel valmis kliinilises praktikas rakendamiseks. Usun, et liigume selles suunas.

Teie enda valdkond on melanoom. Millised on viimastel aastatel olnud olulisemad arengusuunad melanoomi diagnoosimisel ja ravis?

Kuus aastat tagasi, isegi varem, toimus oluline läbimurre PD-1 inhibiitoritega. Senini näeme, et on patsiente, kellel läheb väga hästi, PD-1/PD-L1 ja CTLA-4ga on viie aasta üldine elumus üle 50%.

Nüüd on meie ees katsumus, kuidas sellise läbimurde juurest liikuda järgmisele tasandile. Mõningaid vihjeid juba on, välja töötamisel on uus faktor, millega saaksime edasi töötada. Vaatame ka adaptiivse rakuteraapia, immuuntehnoloogia ning teiste kontrollpunkti inhibiitorite poole.

Me ei saa praegu veel rääkida PD-1ga võrreldavast läbimurdest, kuid elumus järk-järgult kindlasti kasvab.

Kliinilises praktikas on kasutusel PD-1, PD-L1 and CTLA-4 inhibiitorid, uuringutes vaadeldakse veel paljusid teisi kontrollpunkti inhibiitoreid. Milline nende tulevik saab olema?

Saame PDL-1 ja CTLA-4 kohta uusi teadmisi kindlasti juurde. Teada on ka teisi sihtmärke, kõik need on enamasti seotud erineva bioloogiaga ja neil on väga spetsiifilises kontekstis oluline roll.

Näiteks LAG-3 molekuli oluline roll T-rakkude ammendumisel: kui T-rakud on vähiga võitlemisest täiesti kurnatud, algab CTLA-4 ekspresseerimine. Tõenäoliselt on T-rakke LAG-3 abil võimalik taaselustada. Nii aga jõuame jälle selleni, et vajame biomarkereid – kui PD-1 tõttu on haigus progresseerunud, siis on vaja teada, kuidas, millised on resistentsuse toimemehhanismid või mis toimub kasvajaga. Tegu on väga kompleksse teemaga, aga selles suunas me liigume.

Uuritakse mitmeid inhibiitoreid, et paremini aru saada, millist inhibiitorit millise resistentsuse puhul kasutada, et võimalikku kasu kasvatada.

Kas näete inhibiitorite kasutamist ka teistes valdkondades, näiteks autoimmuunhaigused või kroonilised infektsioonhaigused?

Täiesti kindlalt. Inhibiitorid on selleks, et immuunüsteemi takistada. Kui inhibiitorid blokeerime, saame immuunsüsteemi ergutada. Autoimmuunhaiguste puhul saame kasutada samu sihtmärke, kuid siis tahame neid blokeerimise asemel stimuleerida. Näiteks on kliinilises praktikas juba kasutusel antikehad, mis toimivad CTLA-4 stimuleerijatena.

Immuunsüsteemil on kiirendid ja pidurid, sõltuvalt vajadusest saame mõlemaid kasutada: vähi puhul tahame pidurid maha võtta, autoimmuunhaiguse puhul vastupidi, piduri peale panna.

Vähi immuunteraapiat käsitleval seminaril oli juttu ka COVIDist ning vaktsiini kiirest väljatöötamisest. Kui raha ja bürokraatia kõrvale jätta, siis kas oleks saamoodi võimalik vähiravimite arendamist kiirendada? Millised oleks need arengusuunad, mida toetada, mis võiks onkoloogias revolutsiooni tekitada?

Kahjuks ei saa COVIDiga juhtunut onkoloogia valdkonda üle kanda. Onkoloogia on fragmenteeritud ning tegu pole ühe haigusega: kopsuvähi ja EGFR mutatsiooni korral või melanoomi ning BRAF või NRAS mutatsioonide korral pole käsitlus sama.

Võib öelda, et COVIDiga tegelemine on lihtne selles mõttes, et patsientidele lähenetakse ühtmoodi. Vähi puhul see nii pole ning peab vaatama iga konkreetset patsienti eraldi. Patsientide grupp on liiga heterogeenne ning uuringute tegemine kogu vähipopulatsiooniga pole eetiline, kuna ravi kõikidel patsientidel ei toimi ning tulemused oleks täiesti ennustamatud.

COVIDi puhul pole tegu heterogeense grupiga, kõikide patsientide jaoks on tegu sama haigusega. Küll aga ei saa öelda, et vähk on kõigi jaoks sama. Nii et saagi arendusi üks-ühele üle võtta, kuid seda võib vast küll öelda, et COVID on ka vähiuuringuid kiirendanud.

Kuidas saavad piiratud ressurssidega väikesed riigid, nagu Eesti, osaleda vähiuuringutes ning arendustes? Millised oleksid teie soovitused arstidele?

Täppisonkoloogia põhineb andmetel ning suur roll on andmeteadusel. Homogeense tervisesüsteemi puhul võiks algatada andmete kogumise mingis regioonis või kogu riigis ning selle põhjalt saaks luua dünaamilise andmebaasi, kust saaks näiteks ülevaate, millist ravi on kasutatud, mis on toiminud ja mis mitte. Täppisonkoloogia annab võimaluse panustada andmetega ning selleks ei pea kohe miljoneid välja käima.

Alustasin Šveitsis registri loomisega ning loodame koguda sadade tuhandete patsientide andmeid. See loob teadusuuringuteks väga hea võimaluse.

Artikli avaldamist toetas Roche.