100 aastat insuliinravi kasutuselevõtust
100 aasta eest maikuus alustati Kanadas Torontos katseseeriat, mille tulemusel töötati välja diabeedi insuliinravi põhimõtted. Otsingud selles vallas olid alanud juba aastakümneid varem, nüüd tõi edu ühelt poolt andekate noorte teaduslik taip, teisalt (natuke vanemate) otsustajate ettenägelikkus. Järgnevalt antaksegi peaasjalikult Toronto ülikooli poolt kogutud ajaloomaterjalide põhjal ülevaade selle suure avastuse sünnist.
Avaldatud
Viimati uuendatud
Suhkurtõbe tundsid juba antiikaja arstid. Muistses Indias osati vahet teha ka 1. ja 2. tüüpi diabeedil, esimest nimetati laste ja teist ülekaaluliste omaks. Kaasaja teadus hakkas kahte tüüpi eristama 1870. aastatel. Kaua arvati, et tegemist on neeruhaigusega, sest diabeedi olulisteks sümptomiteks on tugev janu ja rohke kuseeritus. Ka suhkruhaige magusast uriinist olid mineviku arstid teadlikud.
Muutused tõekspidamistes diabeedi tekkest
Uusajal hakati diabeedist rääkides tegema oletusi, et tegemist on „vere haigusega“. Alles 19. sajandi keskel hakkas diabeediteooria keskendama oma tähelepanu pankreasele (kõhunäärmele). 1869. aastal tegi saksa histoloog Paul Langerhans tähelepaneku, et pankreases on kahte tüüpi kude – lisaks domineerivatele aatsinuse rakkudele ka 1–2% pankrease mahust moodustavad nn Langerhansi saarekesed. (Saareke on ladina keeles insula, tulevikus andis see sõna nime insuliinile.) Nüüdseks teame, et aatsinuskoe moodustavad eksokriinsed rakud, mis osalevad seedenõre tootmises, Langerhansi saarekesed täidavad aga endokriinset rolli. Toona oli kahte tüüpi koe esinemine kõhunäärmes aga tõsine väljakutse, sest üldise arvamuse kohaselt pidanuks igal organil olema vaid üks funktsioon. Pankrease puhul eeldati, et selleks on seedimine – seedetrakti viiv pankreasejuha oli anatoomide poolt ammu kirjeldatud.
1889. aastal, uurides pankrease seedefunktsooni, eemaldasid sakslased Oskar Minkowsky ja Joseph von Mering koeralt pankrease. Peatselt leiti selle katselooma uriinis suhkrut, sest loomal oli tekkinud diabeet. Diabeedi seostamine pankreasega muutus veelgi detailsemaks, kui 1901. aastal näitas Eugen Lindsay Opie, et suhkurtõbe põhjustab Langerhansi saarekeste patoloogia.
Edasine lähtus juba eelmisel sajandivahetusel populaarseks saanud nn organoteraapiast, mis põhines selleks ajaks kogunenud teadmistel endokriinsüsteemist. Nt kilpnäärme alatalitlust raviti juba 1890. aastatel loomade kilpnäärmetest valmistatud preparaatidega, kusjuures veel kümnend varem olid mõned loodusteadlased pidanud kilpnääret inimesele kasutuks atavismiks. Pärast seda kui inglased William Bayliss ja Ernest Starling sõnastasid 1903. aastal hormooniteooria, intensiivistusid sekretoorse süsteemi uuringud veelgi.
Esimesed ravikatsetused
Ka diabeeti püüti minevikus ravida organoteraapia abil. Väidetavalt juba 1906. aastal püüdis Berliini arst Georg Zülzer ravida oma patsiente pankrease ekstraktiga. Tema ja teiste sarnaste katsetajate – keda on kokku loetud vähemalt 400 – töö katkes esimese maailmasõja puhkemisel, mil meditsiini ja tervishoiu vallas kerkisid esile teised prioriteedid.
Vahekokkuvõttena võib niisiis sedastada, et teadus oli jõudnud faasi, kus ühe teema kallal töötasid paralleelselt juba mitmed teadlasrühmad. Oldi jõutud ajastusse, kus uute tulemusteni jõudmine ei tähendanud enam mõne üksiku geeniuse vaimset tähelendu, vaid sõltus eeskätt hästi korraldatud meeskonnatööst ning erineva taseme otsustajate taibust leida neile teada olevate valikute virvarrist see õige. Selline kooslus ühe konkreetse probleemi lahendamiseks kujunes välja 100 aasta eest Kanadas.
1891. aastal Kanada talupoja peres sündinud Frederick Banting sai arstiõigused kiirendatud korras esimese maailmasõja ajal. Sõjast naasnuna jätkas ta kirurgia- ja ortopeediaõpinguid ning sai M.D. kraadi 1922. aastal. Ta alustas erapraksisega, kuid luges Lääne-Ontario ülikoolis ja Ontario ülikoolis Torontos ka mõnesid kursuseid. Üheks neist ette valmistudes tutvus ta seni pankrease funktsioonide kohta kirjutatuga. Bantingule jäi silma Moses Barroni 1920. aastal tehtud tähelepanek, et pankreasejuhade sulgumisel (kõnesoleval juhul – pankreasekividega) kärbus selle organi eksogeenne komponent, Langerhansi saarekesed samal ajal ei kannatanud.
See oli äratus Bantingule, kes uskus, et põhjus, miks katsed saada pankreasest valmistatud ekstraktist efektiivset ravivahendit on ebaõnnestunud, tuleneb sellest, et pankrease seedenõre lõhustab Langerhansi saarekeste toodangut. Niisiis oli küsimus selles, kuidas saada niisugune pankreas, milles seedefunktsiooni täitev kude oleks alaesindatud ega pärsiks ekstrakti ravitoimet. Pärast Bannoni töö lugemist arvas Banting teadvat, kuidas seda saavutada – vaja on ligeerida doonorlooma pankreasejuhad ning oodata, kuni pankrease põhikude kärbub. Alles jäänud organ sobiks juba raviekstraktiks.
Banting tutvustas oma kava John McLeodile, Toronto ülikooli füsioloogiaprofessorile. McLeod tegi oma elu kaalukaima otsuse, kui pärast mõningaid kõhklusi otsustas Bantingu plaani toetada. Bantingule anti töötamiseks labor ning abiliseks Charles Best, siis veel meditsiinitudeng. Teine oluline otsustaja, tänu kellele sai Bantingu meeskond oma töö lõpule viia, oli John FitzGerald, kes juhatas Toronto ülikooli juures 1914. aastal asutatud nn Pasteuri jaama. See tootis Kanadale vaktsiine, oli esimese maailmasõja ajal kasvanud ning saanud toonase Kanada kindralkuberneri auks nime Connaught Antitoxin Laboratories and University Farm. Praegu on see Sanofi Pasteur Canada.
Bantingu ja Besti laborikatsed
Banting ja Best alustasid oma laborikatseid 1921. aasta mais. Ülesanne oli järgmine: esiteks tekitada ligeeritud pankreasega doonorkoerad, kes püsiksid piisavalt kaua elus, et nende kõhunääre degenereeruks ja kõlbaks raviekstraktiks; teiseks: tekitada pankrease eemaldamisega diabeeti põdevad koerad, kellel saaks ekstrakti mõju kontrollida.
Projekti läbiviimist raskendasid paraku olud, laboriruumid olid antisanitaarsed, nagu ilmselt enamikus toonastes teadusasutustes, lisaks oli sel aastal Torontos erakordselt kuum suvi. See kõik tähendas, et keerulise operatsiooni läbi elanud katseloomad ei pruukinud ellu jääda. Neid surigi palju, mis tõmbas teadlastele loomakaitsjate tähelepanu, mõnikord ka katse otsustavas faasis. Suve lõpuks oli siiski selge, et minnakse õiget teed, oli õpitud langetama katseloomade veresuhkru näitajaid.
Sügisel valmistus uurimisgrupp oma tulemusi publitseerima. Senise töö põhjal tajuti ka probleeme, nt seda, et kasutatav pankreaseekstrakt vajab puhastamist. Nüüd liideti meeskonnaga biokeemik James Collip. Väga oluline oli Bantingu kõrvu jõudnud kuuldus, et veel sündimata loodetel, kellel pole seedeprotsess alanud, on pankrease aatsinuskude välja kujunemata, Langerhansi saarekesed aga olemas. Maalt pärit Banting teadis, et farmeritel oli kombeks viia tapamajja tiineid lehmi (neid oli nende hea isu tõttu kergem nuumata), ning nii lülituti töömahukalt koerte prepareerimiselt tapamajadest saadud materjali kasutamisele.
1922. aasta jaanuaris oldi valmis enda toodetud preparaati katsetama inimese peal. Esimeseks patsiendiks sai 1908. aastal sündinud Leonard Thompson. Esimene süst tekitas allergilise reaktsiooni ning Collip töötas kaks nädalat meeleheitlikult ekstrakti puhastamise kallal. Kuu lõpus patsienti süstides otseseid kõrvalmõjusid ei täheldatud, patsiendi seisund ja biokeemilised näitajad aga paranesid oluliselt.
Suur edu tõi meeskonnas paraku kaasa kriisi. James Collip avaldas soovi lahkuda ja patenteerida enda välja töötatud insuliini puhastamise meetod. Konflikte ja vastuolusid oli meeskonnas varemgi olnud, seekord suutis olukorra lahendada John FitzGerald. Insuliini tootmise patenteerimine oli siiski päevakorral – kardeti, et au, aga ka raha haarab endale keegi konkurentidest (meenutagem, et kanadalased olid oma tööd ja tulemusi tutvustanud nii konverentsidel kui ka artiklites). Teisalt valitses meeleolu, et teadus – eriti ülikoolides tehtav – peaks olema inimkonna hüvanguks ning selle saavutuste patenteerimine seega taunitav. Lõpuks leiti kompromiss ning Toronto ülikool ostis patendi sümboolse hinna eest. Kui 1923. aastal omistati Bantingule ja Macleodile Nobeli preemia, jagasid nad seda Collipi ja Bestiga.
Töö ei olnud aga lõppenud, sest ilmnes, et tööstuslikus koguses insuliini tootmiseks on vaja teiselaadseid meetodeid. Need oli vaja leida kiiresti, sest kuuldused uuest imeravimist levisid. Kõige traagilisemad hetked insuliini kasutuselevõtu ajaloos olidki need, kus esimeste dooside järel paranema hakanud inimesed surid, sest ühel hetkel preparaat lõppes.
1922. aastal suutis Best välja töötada meetodi pankreaseekstrakti tootmiseks suurtes kogustes (nüüd kasutati juba lehmade pankreast), kuid soovida jättis preparaadi puhtus. Selle probleemi lahendas keemik George B Walden, kes võttis kasutusele isoelektrilise sadestamise.
Murrang diabeediravis
Banting oma kolleegidega tõi diabeediravisse murrangu. 1920. aastatel arvatakse diabeedi mõlemat vormi olevat põdenud 0,5–2% arenenud riikide rahvastikust (praegu on see arv umbes 9%, neist üheksa kümnendikku 2. tüüpi diabeedi põdejad). Juba toona oli ka selge, et diabeet on enam levinud parema elujärjega riikides, kus rahval parem toitumus ja hügieen ning suurem vaktsineeritus, mis ei lasknud nakkustel surmastatistikat kujundada.
20. sajandi alul elasid 1. tüüpi diabeeti põdevad inimesed pärast diagnoosi saamist heal juhul aasta. Kui esimese maailmasõja ajal võeti toonastest biokeemia teadmistest lähtuvalt kasutusele nn näljaravi, mis hoidis süsivesikute osakaalu toidus madalal ja rasvade oma kõrgel, patsientide eluiga väheke pikenes, kanadalaste esimene patsient oli elanud sellist mitte kadestamisväärt elu viis aastat. Ta ei elanud siiski vanaks. Leonard Thompson suri 1935. aastal. Ilmnes nimelt, et insuliini kasutuselevõtt ei lahendanud kõiki diabeediga seotud probleeme. Raske krooniline haigus, millele lisandus toonase meditsiini võimetus hoida patsientide veresuhkrutaset stabiilsena, tõi kaasa selle, et insuliiniga elus hoitavatel inimestel kujunesid tüsistused. Arstidel tuli õppida insuliini kasutama.
Esialgne edu oli niisiis alles insuliinravi arendamise algus. Edusamme tehti ka insuliini enda tootmisel. Juba sõja eel õpiti pankreaseekstraktist ekstraheerima päris puhast insuliini, 1926. aastal nt kristallilisel kujul. Sünteetiliselt suudeti insuliini toota esmakordselt 1960. aastate keskel. Esialgu oli toote hind kõrge, lahendus saabus 1980. aastal, mil insuliini hakati tootma töönduslikult biotehnoloogiliste meetoditega.
Kasutatud kirjandus:
Diabetes before 1920 https://definingmomentscanada.ca/insulin100/timeline/context/
Artikli valmimist toetas Sanofi – Aventis Estonia OÜ