Ravimiohutus – ravimi teekond müügiloa taotlemisest turustamiseni

Autorid: Aet Viispert, Ravimiameti müügilubade osakonna juhataja; Maia Uusküla, Ravimiameti ravimiohutuse osakonna juhataja; Liis Prii, Ravimiameti järelevalveosakonna juhataja.

Artikkel ilmus novembri Lege Artises. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Kõikidele Lege Artise artiklitele, sh arhiivile saad ligipääsu tellides ajakirja siit!

Müügiloa saamiseks on nii ravimiettevõtjad kui ka ravimiametite eksperdid pühendanud aega ja energiat ning olenevalt ravimist võib see protsess olla mõnevõrra erinev. Tutvustame lähemalt, mis toimub enne seda, kui ravim apteeki ja sealt patsiendini jõuab ning millised on müügiloa hoidja kohustused pärast müügiloa saamist.

Enne ravimi müügiloa taotluse esitamist tegeleb ravimiettevõtja teadus- ja arendustööga, mis on kõige ajamahukam uue innovaatilise ravimi puhul.

Uuele ravimile müügiloa saamiseks on vaja esitada taotlus koos lisadokumentatsiooniga ainult Euroopa Ravimiametisse, kus koordineeritakse tsentraliseeritud müügiloa menetlust. Eduka taotluse korral annab Euroopa Komisjon ravimile kõigis Euroopa Majanduspiirkonna (EMP) riikides kehtiva müügiloa.

Uue müügiloa taotluse menetlusprotsess kestab nii tsentraalse kui ka riikliku menetluse puhul 210 päeva. Lisaaeg antakse ravimitootjale ekspertiisi käigus tekkinud küsimuste lahendamiseks. Vastastikuse tunnustamise protseduuri puhul valmib lõplik hinnang 90 päeva jooksul. Riikliku menetluse (sh detsentraliseeritud protseduuri ja vastastikuse tunnustamise protseduuri) lõppemisel positiivse riski-kasu hinnanguga väljastab müügiloa vastava riigi pädev asutus, kuhu taotlus esitati.

Ravimpreparaadi tegelik müügile jõudmine peale müügiloa saamist on suuresti ravimitootja otsus. Ravimiametil on siin vaid nõuandev roll.

Müügiloa taotluste hindamine

Müügiloa taotlusi hindab Euroopa Ravimiameti inimravimite komitee koos liikmesriikide kvaliteedi-, ohutus- ja tõhususandmete ekspertidega. Koostööd tehakse ka teiste Euroopa Ravimiameti komiteedega: uudsete ravimite komiteega (seoses geeniteraapia, koetehnoloogia ja rakuteraapia ravimitega), ravimite ohutuse ja riskijuhtimisega tegeleva ravimiohutuse riskihindamise komiteega, lastel kasutatavate ravimitega seoses pediaatriakomiteega ning harvikravimitega tegeleva harvikravimite komiteega.

Müügiloa tsentraliseeritud menetlus

Tsentraliseeritud menetlus on kohustuslik nendel inimtervishoius kasutatavatel ravimitel, mis sisaldavad uut toimeainet järgmiste haiguste raviks: inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV) või omandatud immuunpuudulikkuse sündroom (AIDS), vähk, diabeet, neurodegeneratiivsed haigused, autoimmuunhaigused ja muud immuunsushäired või viirushaigused. Samuti on tsentraliseeritud menetlus ainuvõimalik tee biotehnoloogiliste protsessidega (nt geenitehnoloogiaga) toodetavate ravimite, uudsete (nt geeniteraapia, somaatilise rakuteraapia või koetehnoloogiliste) ravimite ja harva esinevate haiguste ravimite müügiloa saamiseks EMP-s.

Tsentraliseeritud menetlus on vabatahtlik ravimite korral, mis sisaldavad uut toimeainet teistsuguste näidustuste raviks kui eespool nimetatud, või mis on terapeutilises, teaduslikus või tehnilises mõttes oluliselt uuenduslikud ja millele müügiloa andmine on EL-i tasandil inim- või loomatervise kaitse huvides.

Müügiloa muud menetlusviisid

Enamiku uuenduslike ravimite turustamiseks kasutatakse Euroopa Liidus müügiloa tsentraliseeritud menetlust. Siiski saab ravimiettevõtja paljudel juhtudel valida ka riikliku menetlusviisi, mis omakorda võib varieeruda olenevalt sellest, kas ravimil on juba mõnes riigis müügiluba olemas ja kui paljudes riikides ravimit turustada plaanitakse. Riiklik menetlus läheb käiku olukorras, kus ravimit turustatakse ainult ühes riigis, detsentraliseeritud protseduur aga müügilubade taotlemiseks mitmes EMP riigis korraga. Vastastikuse tunnustamise menetlust kasutatakse siis, kui EMP-s on ravim juba hinnatud, müügiluba väljastatud ja soovitakse müügiluba(sid) veel mõnes sama piirkonna riigis.

Müügiloa taotluse dokumenteerimise põhimõtted

Ravimi müügiloa taotlus, sellega kaasas oleva mahuka dokumentatsiooni esitamise vorm ja sisulised nõuded on põhimõtteliselt ühesugused ega olene sellest, kas taotlus esitatakse Euroopa Ravimiametisse või mõne liikmesriigi pädevasse asutusse. See lihtsustab ravimitootjate jaoks dokumentatsiooni koostamist ning annab suurepärase võimaluse teha tihedat koostööd eri riikide ekspertide ja ametiasutuste vahel, et valmiks sõltumatu teaduslik hinnang. Mõistliku ajakasutuse ja sisulise hindamise dubleerimise vältimiseks kasutatakse tööjaotust ning iga taotluse menetlusel pannakse paika kindel ajakava ja tegevuste järjekord.

Ravimi müügiloa taotlusega kaasas olevate kvaliteediandmete alusel tehakse kindlaks, kas ravimi iga seeria tootmine on kavandatud ning teostatud selliselt, et tulemuseks on nõuetekohane ravimpreparaat. Seda ei ole võimalik tagada ainuüksi ravimi testimisega. Kvaliteetse ravimi tootmise põhialus on kogu protsessi vastavus headele tootmistavadele (GMP-le). Dokumenteeritud ja hinnatud saavad andmed alates toimeaine sünteesist kuni valmisravimi tootmise, abiainete, pakendi ning kõlblikkusaja uuringuteni nii pakendatud kui manustamiskõlblikuks muudetud preparaadi osas. Sellel hinnangul põhineb ka patsientidele ja tervishoiutöötajatele suunatud ravimiteave.

Ohutusprofiili määramine ja riskijuhtimise kava

Eelkliiniliste ja kliiniliste uuringute andmete, aga ka ravimiklassi teadaolevate riskide põhjal selgub ravimi esialgne ohutusprofiil. Müügiloa taotleja peab riske kirjeldama riskijuhtimise kavas (Risk Management Plan, RMP). RMP-s tuleb anda ülevaade olulistest teadaolevatest ja võimalikest riskidest. Samuti tuleb kirjeldada seda, mis ei ole hetkel teada (Missing Information) selliste patsiendirühmade kohta, keda uuringusse ei kaasatud, kuid kes võivad ravimit kasutama hakata või ravimiga kokku puutuda (olenevalt näidustusest) ning kellele ei pruugi olla ravimi kasutamine ohutu, nt rasedad ja rinnaga toitvad naised, lapsed. Lisaks tuleb kirjeldada ohutust pikaajalise ravi korral ja sageli ei ole see müügiloa saamise hetkel veel teada.

Iga riski kohta tuleb esitada ravimiohutuse järelevalve plaan – kas riski edasiseks selgitamiseks piisab rutiinsest järelevalvest (spontaanne kõrvaltoimete kogumine ja hindamine, ohutusandmete hindamine perioodilistes ohutusaruannetes, rutiinne ohusignaalide ehk võimalike uute kõrvaltoimete tuvastamine), kas mõne kõrvaltoime täpsustamiseks on vajalik spetsiifilisem vorm andmete kogumiseks või on vajalikud täiendavad ravimiohutuse järelevalvealased toimingud või uuringud. Uuringud võivad olla kliinilised jätku-uuringud (pikaajalise ohutuse selgitamiseks), registripõhised, jälgimisuuringud (müügiloa saamise järgsed ohutusuuringud ehk Post-Authorisation Safety Study, PASS), ravimikasutuse uuringud (Drug Utilisation Study, DUS) vm väiksema kaaluga uurimused.

Samuti tuleb RMP-s kirjeldada, kas ravimi efektiivsuse edasiseks selgitamiseks on vajalik müügiloa saamise järgne efektiivsuse jälgimisuuring (Post-Authorisation Efficacy Study – PAES, sageli hinnatakse PAES-i raames ka ohutust). Olenevalt riski raskusest ja andmete vähesusest klassifitseeritakse uuringud kohustulikeks (st nende läbiviimine on müügiloa tingimuseks) või mitte. RMP lisana tuleb esitada ka uuringu(te) protokoll(id).

Järgnevalt peab müügiloa taotleja RMP-s kirjeldama, kas loetletud riskide ohjamiseks piisab rutiinsetest riskide vähendamise meetmetest (ravimiteave, retseptistaatus, pakendi suuruse piiramine). Kui neist ei piisa, pakub müügiloa taotleja välja täiendavaid meetmeid riskide vähendamiseks. Nendeks võivad olla materjalid arstile ja/või patsiendile, et juhtida täiendavalt tähelepanu teatud riski(de)le, teratogeensete ravimite puhul raseduse vältimise programmid, kontrollitud ravimi väljakirjutamise ja väljastamise programmid.

Ravimiamet(id) hindavad müügiloa taotleja koostatud RMP-d ja teevad vajadusel muudatusi, kohustavad läbi viima uuringuid või sisse viima riski vähendamise meetmeid.

RMP on müügiloa osa ning ravimi kasu ja riski suhe on positiivne vaid juhul, kui järgitakse rutiinseid ja (olemasolul) täiendavaid riskivähendamise meetmeid. Siin on oluline märkida, et riskivähendamise meetmeid peavad järgima ka ravimit määravad arstid (arvestama vastunäidustustega, ettevaatusabinõudega, analüüside tegemise vajadusega jne).

Riskijuhtimise kava on ajas muutuv dokument, mida andmete lisandudes täiendatakse. Müügiloa hoidjad peavad turustamise ajal koguma ja hindama teatatud kõrvaltoimeid, uuringute andmeid, kirjanduses avaldatud andmeid ning esitama ravimiametitele ülevaateid koos ettepanekutega.

Ravimiametid omakorda hindavad aruandeid ja otsustavad, kas ravimiteavet tuleb täiendada mõne uue hoiatuse või kõrvaltoime lisamisega; kas uus teave mõjutab ravimi kasu/riski suhet sellisel määral, et vajalik on uute täiendavate riski vähendamise meetmete nõue või on RMP-s kirjeldatud riski kohta piisavalt infot ja selle võib sealt eemaldada või on kasu/riski suhe vaatamata meetmetele negatiivne ning müügiluba tuleks lõpetada.

Käitlemisnõuete järgimise olulisus

Selleks, et patsient saaks kasutada müügiloale vastavaid kvaliteetseid, ohutuid ja efektiivseid ravimeid, mis toimivad nii, nagu kirjas müügiloaga kinnitatud ravimiinfos, tuleb nii ravimi tootmisel, turustamisel kui ka apteegist patsiendile väljastamisel järgida käitlemisnõudeid. Ravimi tootmisprotsess alates toimeaine tootmisest kuni ravimi lõpliku pakendamise ja turule laskmiseni ning sellele järgnev tarneahel kuni apteekideni on enamasti jaotunud ettevõtete ja riikide vahel. Ühtlaselt kõrge ravimi kvaliteedi tagamiseks on kõigis Euroopa Liidu liikmesriikides rakendatud ühesugused ravimi tootmise ja hulgimüügi head tavad (Good Manufacturing Practice, GMP; Good Distribution Practice, GDP). Kõik käitlemisahela lülid peavad olema oma asukoha riigi ravimiameti kontrollitud ning omama ravimi käitlemiseks tegevusluba. Sellele lisandub ka ravimi tootjatel iga kolme aasta tagant uuendamist vajav GMP nõuete täitmist kinnitav sertifikaat ning hulgimüüjatel iga viie aasta tagant uuendatav GDP nõuete täitmist kinnitav sertifikaat. Igal ravimikäitlejal on pädev isik, kes on oma valdkonna kogenud spetsialist ja tagab ettevõttes ravimite nõuetekohase käitlemise.

Ravimi tootmise heade tavade olulisus

GMP eesmärk on tagada iga ravimitootja juures süsteem, mis võimaldab alati toota müügiloa nõuetele vastav kvaliteetne, ohutu ja efektiivne ravim, või kui see ei õnnestu, siis avastada kõrvalekalle enne ravimi turule jõudmist. Selleks tuleb ravimitootjal iga tegevus põhjalikult ette valmistada – planeerida, testida, valideerida, kvalifitseerida, mitmekordselt kontrollida. Kui tootja on veendunud, et protsess toimib, tuleb see kvaliteedisüsteemis kirjeldada, seda alati ühetaoliselt läbi viia ning igasse kõrvalekaldesse tõsiselt suhtuda. Topeltkontroll on riskide maandamiseks tootmisprotsessi loomulik osa, sh kontrollib tootja iga valminud partiid laboris. Kogu tootmisprotsess dokumenteeritakse partiipõhiselt ning ükski ravim ei tohiks jõuda müüki nii, et ravimitootja pädev isik ei oleks seda omakorda algusest lõpuni üle hinnanud ja ravimit turule lasknud.

Ravimi hulgimüügi heade tavade olulisus

GDP eesmärk on tagada ravimi tootja poolt turule lastud ravimi kvaliteedi, ehtsuse ning jälgitavuse säilimine kuni ravimi jõudmiseni apteeki või tervishoiuteenuse osutajani. Selleks tuleb pöörata erilist tähelepanu ravimite liikumise dokumenteerimisele, säilitamise tingimustele ja tingimuste monitoorimisele, et kõrvalekalletele saaks operatiivselt reageerida – bürokraatiana näiv dokumentatsioon võib osutuda elupäästjaks. Ravimi liikumine mööda tarneahelat peab olema partiipõhiselt jälgitav alates tootjast kuni apteegini, et defektseks osutuvad ravimid ja defekti põhjused oleks võimalik tuvastada ja enne patsiendile manustamist käibelt kõrvaldada. Operatiivse reageerimise tagab Euroopa liikmesriikides toimiv kvaliteedidefektidest teavitamise süsteem – ravimi kvaliteeti, ohutust või efektiivsust oluliselt mõjutav kõrvalekalle saab mistahes liikmesriigi pädeva asutuse kaudu kiirelt jagatud kõigi liikmesriikidega, kus on võimalik defektse või ohtliku ravimi väljastamine peatada või vajadusel ravim turult tagasi kutsuda.

Apteekrite roll ravimiohutuse tagamisel

Apteegil on lisaks ravimi kvaliteedi säilitamisele ja ravimi kättesaadavaks tegemisele kandev roll ravimiohutuse ja -efektiivsuse tagamisel. Apteekri nõuanded aitavad patsiendil teha teadlikke valikuid erinevate käsimüügiravimite vahel või sama toimeainet sisaldavate retseptiravimite vahel ning ravimit kasutada nii nagu see on infolehes või arsti poolt ette nähtud. Apteeker on oluline lüli ravimeeskonnas ning ta saab koostöös arstide-õdedega panustada ravimiohutuse, ratsionaalse ravimikasutuse ja parema ravijärgimuse tagamisse.

Kui ravimi müügiloa, kliiniliste uuringute ja ravimiohutusega seotud nõuded tagavad teaduslikult tõestatud toime ja positiivse kasu-riski suhtega ravimite turule tuleku, siis ravimite tootmise, hulgimüügi ja apteegi regulatsioonid kannavad hoolt selle eest, et ravim oleks päriselt selline nagu müügiloaga kinnitatud. Tervikuna on just nii võimalik saavutada usaldus ravimi ja sellega lahutamatult koos käiva teaduspõhise teabe suhtes. Internetiavarustes pakutavad või kontrollimata tingimustes kokku segatud teadmata koostise ja toimega tooted seda ei paku. Vaid apteegist saab kindla kvaliteediga, ohutud ja efektiivsed ravimid.